LEKI PRZECIWGRZYBICZE

1. Antybiotyki przeciwgrzybicze

A. Grizeofulwina

• antybiotyk stosowany w zakażeniach Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton; nie działa na Candida;

• mechanizm działania: hamowanie biosyntezy chityny w ścianach grzybni, hamowanie biosyntezy RNA;

• działa grzybostatycznie, w większych stężeniach grzybobójczo oraz przeciwzapalnie;

• dobrze wchłania się z p. pok.; lepiej wchłania się po posiłkach, zwłaszcza bogatych w tłuszcze;

• odkłada się w keratynie włosów, paznokci i skóry;

• działania niepożądane są liczne: bóle głowy, zaburzenia z przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby, fotosensytyzacja, działanie teratogenne;

• wskazania: grzybica skóry gładkiej, owłosionej i paznokci wywołana przez dermatofity; w reumatologii lek stosuje się w zespole bark–ręka;

• przeciwwskazania: porfiria, niewydolność wątroby, nadwrażliwość na lek, ciąża;

• interakcje: zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (np. warfaryny), estrogenów i doustnych środków antykoncepcyjnych; potęguje działanie alkoholu.

B. Nystatyna

• antybiotyk polienowy;

• mechanizm działania: wiąże się ze steroidami błon komórkowych grzyba, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany dla jonów potasu i aminocukrów, a w efekcie do zaburzeń metabolicznych komórki i jej obumarcia;

• działa grzybostatycznie i grzybobójczo (w zależności od stężenia) na Candida, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus;

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego, powierzchni skóry i błon śluzowych; stosowana tylko miejscowo;

• wskazania: infekcje grzybicze, zwłaszcza kandydoza; profilaktyka zakażeń grzybiczych u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum, zwłaszcza noworodków i niemowląt, chorych na cukrzycę, chorych na nowotwory złośliwe (białaczki), przygotowywanych do zabiegów operacyjnych;

• działania niepożądane: rzadko występują biegunki, nudności, wymioty, a podczas stosowania miejscowego objawy nadwrażliwości kontaktowej.

1

C. Amfoterycyna B

• antybiotyk polienowy;

• w zależności od stężenia wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne

• mechanizm działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności;

• spektrum działania: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces, Histoplasma;

• nierozpuszczalna, nie wchłania się z przewodu pokarmowego; i.v. jako dezoksycholan;

• wskazania: ciężkie układowe i(lub) wieloogniskowe oraz uogólnione zakażenia grzybami, grzybice powierzchniowe;

• działania niepożądane – lek bardzo toksyczny: gorączka – uwalnianie TNF

i IL-1 z monocytów i makrofagów, agregacja neutrofilów – osadzane w płucach – duszność i tachykardia, niewydolność nerek (azotemia), spadek ciśnienia krwi, anemia – hamowanie uwalniania erytropoetyny (nasilone przy połączeniu z AZT), bóle głowy, nudności i wymioty, phlebitis;

• należy regularnie (przynajmniej raz w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, czynność nerek i wątroby, stężenia potasu i magnezu;

• przeciwwskazania: uszkodzenie wątroby lub nerek, uczulenie na lek;

• amfoterycyna B liposomalna:

o inkorporowana do fosfolipidów;

o większe stężenia leku w surowicy i większe AUC niż po zastosowaniu preparatów konwencjonalnych;

o mniejsza toksyczność niż konwencjonalne preparaty amfoterycyny B.

D. Natamycyna

• antybiotyk przeciwgrzybiczy o działaniu miejscowym;

• mechanizm działania: wiąże się ze sterolami błony komórkowej grzyba, zmieniając jej przepuszczalność, przez co powoduje obumieranie komórki grzyba;

• działa na: Candida, niektóre pleśnie i grzyby dimorficzne, a także na pierwotniaki Trichomonas vaginalis, T. intestinalis, Giardia lamblia;

• po podaniu p.o. prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego; zastosowana miejscowo na skórę lub błony śluzowe również nie ulega wchłonięciu;

• wskazania: grzybice skóry i błon śluzowych zwłaszcza wywołane przez różne gatunki z rodzaju Candida;

• działania niepożądane: podczas stosowania miejscowego mogą pojawić się objawy podrażnienia: zaczerwienienie, pieczenie, świąd; po podaniu p.o.

wymioty, nudności, biegunka.

2

2. Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

• liczna grupa leków o różnej budowie:

o pochodne imidazolu: klotrimazol, ketokonazol, mikonazol; o pochodne triazolu: flukonazol, itrakonazol; o alliloaminy: terbinafina;

o inne: flucytozyna.

Pochodne azolowe

• mechanizm działania: hamowanie syntezy ergosterolu poprzez hamowanie cytochromu P-450 grzybów, co prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony komórkowej i następnie do jej uszkodzenia; zdecydowanie większe powinowactwo do enzymów grzybiczych niż ludzkich (triazole – większa wybiórczość – mniej działań niepożądanych; imidazole – mniejsza wybiórczość –

więcej działań niepożądanych);

• są to leki względnie bezpieczne;

• oporność – wiele mechanizmów powstawania; obserwowany wzrost oporności w ostatnich latach;

• zastosowanie kliniczne:

o zakażenia Candida, Cryptococcus;

o zakażenia endemiczne: Blastomyces, Coccidioides,

Histoplasma;

o zakażenia dermatofitami;

o zakażenia Aspergillus – itrakonazol;

• działania niepożądane:

o stosunkowo mało toksyczne;

o najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe;

o rzadko hepatotoksyczność.

• interakcje – związane z hamowaniem cytochromu P-450.

3

A. Klotrimazol

• stosowany miejscowo w leczeniu drożdżycy i rzęsistkowicy pochwy oraz w wyprzeniach drożdżakowatych i zapaleniach błon śluzowych.

B. Ketokonazol

• fungostatyczny lub fungobójczy w zależności od stężenia;

• stosowany w grzybicach układowych i powierzchniowych;

• szeroki zakres działania (najsilniej na Histoplasma);

• łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego;

• metabolizm w wątrobie (indukuje swój własny metabolizm);

• może powodować ginekomastię, niepłodność, zaburzenia miesiączkowania (blok syntezy androgenów i steroidów nadnerczowych);

• dość silnie hamuje metabolizm wielu leków (cyklosporyna, astemizol, terfenadyna).

C. Mikonazol

• zastosowanie: grzybice układowe, miejscowe zakażenia skóry i błon śluzowych;

• rzadko stosowany ogólnie z powodu poważnych działań niepożądanych: nudności, wymioty, hyperlipidemia, hypernatremia, thrombophlebitis, zaburzenia hematologiczne.

D. Flukonazol

• szerokie zastosowanie;

• dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i dobrze przenika do tkanek (w tym do OUN);

• jest lekiem z wyboru z zakażeniach grzybiczych u pacjentów z AIDS;

• nieliczne działania niepożądane;

• hamuje metabolizm leków w układzie cytochromu P-450;

• alternatywa dla amfoterycyny B.

E. Itrakonazol

• stosowany doustnie;

• bardzo szeroki zakres działania, bardzo wysoka skuteczność;

• silnie gromadzi się w keratynie paznokci;

• nie wpływa na syntezę hormonów steroidowych;

• źle penetruje do OUN.

4

Pozostałe leki przeciwgrzybicze

F. Terbinafina

• stosowana doustnie;

• działa grzybobójczo;

• mechanizm działania: hamowanie epoksydazy skwalenowej (niedobór ergosterolu w błonach komórkowych);

• skuteczność porównywalna z itrakonazolem;

• główne zastosowania – grzybica skóry i paznokci;

• działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rzadko powoduje pancytopenię;

• nie wpływa na układ cytochromu P-450.

G. Flucytozyna

• syntetyczny antymetabolit pyrimidyny; hamuje syntetazę tymidylanu, przez co zaburza syntezę białka;

• działa fungostatycznie;

• najczęściej w połączeniu z amfoterycyną B;

• dobrze wchłania się po podaniu doustnym;

• jeśli stosowana pojedynczo – szybko rozwija się oporność;

• działania niepożądane: neutropenia, trombocytopenia (depresyjne działanie na szpik), zaburzenia funkcji wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

5