„CO WARTO DODAĆ DO STATYN W TERAPII
HIPOLIPEMIZUJĄCEJ ? ”
Statyny – obniżają syntezę cholesterolu de novo co powoduje eksternalizację Receptora LDL na komórkach i obniża stężenie LDL w surowicy
Prewencja wtórna u pacjentów po zawale mięśnia sercowego :
A – kwas acetylosalicylowy
B – β blokada
S – statyna
LDL
HDL
TG
Kwas nikotynowy
↓25%
↑15 – 30%
↓20 – 50%
fibraty
↓5 – 15%
↑20%
↓20 – 50%
statyny
↓25 – 50%
↑4 – 12%
↓14 – 29%
Synteza cholesterolu :
HMG – CoA
statyny
Mewalonian
Pirofosforan farnezylu
Skwalen Dolichol Pirofosforan all-trans geranylogeranylu
Cholesterol Małe białka Ubichinon GTP-azowe
1
Lapaquistat – inhibitor synatzy skwalenu
Działanie plejotropowe statyn :
↓ zapalenie
↓ lepkość osocza
↓ LDL
↓ PAI –I
↓ metaloproteinazy
↑ HDL
↓ PLT
↑ funkcji śródbłonka
↓ TG
↓ makrofagi
Statyna
Metabolizm wątrobowy
Lipofilność
rozuwastatyna
minimalny
hydrofilna
atorwastatyna
CYP3A4
lipofilna
simwastatyna
CYP3A4
lipofilna
prawostatyna
nie
hydrofilna
fluwastatyna
CYP2C9
pośrednia
Statyny lipofilne mogą wywoływać miopatię , przed włączeniem do leczenia
statyny powinno się oznaczać CPK.
Korzyści kliniczne stosowania statyn :
↓ śmiertelnośći całkowitej
↓ śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych
↓ ryzyko nowych zdarzeń sercowych
↓ konieczność wykonywania zabiegów rewaskularyzacji
↓ ryzyko udaru mózgu
Ezetymib – selektywny inhibitor białka transportowego NPC1L1 w rąbku
szczoteczkowym jelit ; u cukrzyków większa akt. enzymów
biorących udział we wchłanianiu cholesterolu niż u nie-cukrzyków
Mipomersen – oligonukleotyd antysensowny , którego celem jest mRNA dla
apolipoproteiny B
hamuje syntezę wszystkich lipoprotein miażdżycowych ,
obniża LDL o 47%
2
Dz. niepożądane : uporczywe obj. grypopodobne , ↑ aminotransferaz , stłuszczenie wątroby
Wskazania : ryzyko sercowo – naczyniowe przy nietolerancji statyn
Charaktrystyka aterogennej dyslipidemii :
↑ TG , ↓ HDL , ↑ LDL albo prawidłowe , małe gęste LDL ,
Nasilona lipemia popokarmowa
Fibraty – działają na receptory PPAR :
derepresja genów apoA-I i apoA-II ( ↑ HDL )
represja genów β-oksydacji ( ↓ kwasów tłuszczowych )
represja genu apoC-III ( ↓LDL i ich prawidłowa budowa )
represja genu lipazy lipoproteinowej ( ↓ TG )
Dz. niepożądane : ↑ litogenności żółci , ↑ kreatyniny ( nie włącza się przy
GFR < 50 )
Trapidy – inhibitory CEPT ( białko przenoszące estry cholesterolu )
Torcetrapid – aktywuje fibroblasty zrębu łącznotkankowego w sercy
powodując ↑ ryzyka zgonu ( wycofany z użycia )
Anacetrapid - ↓ LDL 40% , ↑ 138 %
Kwas nikotynowy
↓ LDL 15-30 % ↓ TG 20-50 %
↑ HDL 15-40 % ↓ Lp(a)
Lp(a) – blokuje receptor dla tPA
3
rumień skóry , uczucie gorąca , zaostrzenie ch. wrzodowej ,
hiperpigmentacja skóry , świąd ,
↑ kwas moczowy , ↑ tPA , ↑ transaminazy , zab. metabolizmu glukozy
Laropiprant – selektywny antagonista receptora prostaglandyny D2 podtyp 1
Darapladib i Varespadib - inhibitory fosfolipazy A2
działają na enzym krążący i zaabsorbowany na lipoproteinach
↓ hydrolizę i utlenianie fosfolipidów w lipoproteinach
↓ powinowactwo lipoprotein do ściany naczyniowej
↓ niereceptorowe pochłanianie lipoprotein przez monocyty/makrofagi
stabilizują blaszkę miażdżycową
Leki inkretynowe
GLP-1 ( glukagon-like peptide 1 ) :
↓ opróżnianie żołądka uczucie sytości
↓ wydz. soku żołądkowego ↓ spożycia kalorii
DPP-4 ( dipeptydylo-peptydaza 4 ) :
enzym rozkładający GLP-1
Liraglutyd
Exenatyd
Tasoglutyd agoniści receptora dla GLP-1
Albiglutyd
Liraglutyd :
długo działający analog GLP-1 , odporny na DPP-4 , t ½ = 13h
Sitagliptyna
Vildagliptyna inhibitory DPP-4
Saxagliptyna
4
↓ opróżnianie żołądka
↑ poboru glukozy w tk. mięśniowej
↑ wydzielania insuliny
↓ syntezy glukozy w wątrobie
↓ wydzielania glukagonu
↓ uczucie głodu
↑ proliferacji komórek β
kardioprotekcja
Gliflozyny
inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2)
Działanie :
hamują reabsorpcję zwrotną glukozy z cewek nerkowych
↑ wydzielania glukozy z moczem
↓ masy ciała
↑ tolerancji glukozy
↓ produkcji glukozy w wątrobie
Działania niepożądane :
bakteryjne i grzybicze zakażania dróg moczowych
Iwabradyna
hamuje prąd potasowy w komórkach węzła zatokowego (If)
Wskazania :
- przeciwwskazania dla β blokady
- skojarzenie z β-blokerem u chorego z objawową chorobą
wieńcową jeśli pomimo β-blokera HR > 60/min
- ↓ śmiertelności sercowo-naczyniowej i hospitalizacji z powodu
niewydolności serca u chorych z rytmem zatokowym
Działanie p/miażdżycowe :
- regulacja cytokin oddziałujących na limfocyty CD 4
- hamowanie fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny
- hamowanie translokacji ICAM 3
piter
5