wykład 3.X.2007, dr Fryc
Angiogeneza
Pierwotne naczynia włosowate dzielimy na: 1) tętnice
2) żyły
3) naczynia włosowate – tętnicze i żylne Waskulogeneza – zachodzi w tkankach zarodkowych, różnicowanie się komórek mezenchymalnych w hemangioblasty (prekursory komórek śródbłonka i komórek krwi). Wyścielają naczynia oraz jamy serca.
Angiogeneza – tworzenie nowych naczyń włosowatych na bazie wcześniej istniejących naczyń po uzyskaniu przez tkankę angiogennnego fenotypu (produkcja substancji proangiogennych).
– gojenie ran (tworzenie ziarniny)
– zapalenie
– guzy nowotworowe (naczynia są niedojrzałe i o złej strukturze)
– cyklicznie zmiany w endometrium
– neowaskularyzacja cukrzycy
– choroby naczyń wieńcowych
guz nowotworowy – wylewy krwawe, komórki nowotworowe mogą przedostawać się do światła naczyń → ogniska przerzutowe w odległych tkankach Stymulacja angiogenezy:
•
rodzina VEGF
•
TGFα, TGFβ (tylko in vivo)
•
PlGF
•
angiogenina
•
IL-8
•
PD-ECGF
•
HGF
•
TNF
•
angiopoetyna 1
•
EGF
→ proliferacja komórek śródbłonka
→ stabilizacja
•
IGF-1
•
hipoglikemia
•
spadek stężenia NO
•
hormony płciowe w tkankach hormonozależnych przez stymulację VEGF
Rodzina VEGFA-E + PLGF
– czynniki białkowe
– tkanki prawidłowe od wczesnych etapów życia zarodkowego oraz w guzach nowotworowych (ekspresja)
– I-rzędowy regulator waskulo- i angiogenezy
– mitogen endotelium, kapilar, tętnic, żył i naczyń limfatycznych
– inicjuje i utrzymuje wzrost przepuszczalności naczyń
– indukuje aktywność białek antyapoptotycznych
– wytwarza i utrzymuje okienkową strukturę endotelium
– zwiększa stężenie wapnia
– wpływ na rozbudowę podścieliska guzów
– stymuluję chemotaksję monocytów
– hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych prezentujących antygeny
– indukuje podziały mitotyczne komórek śródbłonka limfatycznego w obrębie guzów nowotworowych (kanały limfatyczne) → przerzuty drogą limfatyczną do węzłów chłonnych
– stymuluję ekspresję VEGF(E)
VEGF(C):
– stymuluje proliferację i migrację endotelium
– wzrost przepuszczalności endotelium
– stymuluję limfangiogenezę → rozsiew nowotworów
– działanie prochemotaktyczne makrofagów w niektórych nowotworach Receptory proangiogennych czynników wzrostu:
– błonowe zależne od kinazy tyrozynowej
– silna ekspresja w tkankach zarodkowych
– flk-1 → PLGF-1,2, VEGF(A,B), [naczynia krwionośne]
– flt-1 → VEGF A-D, [naczynia krwionośne]
– flt-4 → VEGF C, D [naczynia limfatyczne]
FLT-1 (VEGFR-1): rola strategiczna:
– organizacja naczyń zarodkowych
– migracja endotelium
– regulacja interakcji między komórkami endotelium oraz komórkami endotelium a podścieliskiem
– utrzymanie prawidłowej struktury naczyń FLK-1 (VEGFR-2/KDR)
– I-rzędowy mediator VEGF
– wpływa na podziały komórkowe endotelium
– wpływa na różnicowanie komórek śródbłonka i chemotaksję
– stymuluje aktywatory proteaz degradujących błon podstawne naczyń i powoduje wzrost ich przepuszczalności
FLT-4 (VEGFR-3)
– znaczna ekspresja w życiu zarodkowym
– później ograniczony do śródbłonka naczyń limfatycznych
– ekspresja w guzach nowotworowych i nie gojących się ranach
– 3 domeny
Angiopoetyna 1
– przewodzi sygnał między endotelium a podścieliskiem oraz endotelium a perycytami
– różnicowanie komórek endotelium i dojrzewanie naczyń
– rozgałęzianie naczyń
– stymulacja sekrecji plazminy
– stymulacja sekrecji MPP-2-3-9
– działa supresyjnie na TIMP-2
– utrzymuje i stabilizuje strukturę naczyń krwionośnych i limfatycznych
– zapobiega apoptozie endotelium
– hamuje przepuszczalność naczyń
Inhibitory angiogenezy:
– angiostatyna
– trombospondyna 1
– czynnik płytkowy 4
– TIMP 1-4
– interferon α
– IL-1, 6, 10, 12
– angiopoetyna 2
Proces zachodzi gdy dochodzi do zaburzenia równowagi między czynnikami stymulującymi i hamującymi.
Mechanizmy angiogenezy:
1) autokrynowy – endotelium
2) parakrynowy – interakcja komórek endotelium z komórkami podścieliska 3) endokrynowy – hormony
Etapy:
1) tworzenie nowych naczyń włosowatych 2) stabilizacja nowego naczynia
przerwanie ciągłości błony podstawnej istniejącego naczynia (metaloproteinazy i heparynazy)
przesięk białek osocza do podścieliska
degradacja substancji zewnątrzkomórkowej
migracja i proliferacja endotelium → struktury kanałowe
dojrzewanie
tworzenie błon podstawnych
połączenie w sieć
otoczenie naczynia przez podtrzymujące elementy komórkowe → stabilizacja naczyń
Limfangiogeneza: życie zarodkowe!
Teoria 1 („żylna”) - pęcherzyki limfatyczne pączkują z komórek śródbłonkowych wyścielających żylne naczynia zarodkowe, potem rozrost
Teoria 2 – niezróżnicowane komóki mezenchymalne niezależne od żył → połączenie z układem żylnym następuje w późniejszym etapie życia zarodkowego Immunohistochemiczne metody detekcji naczyń:
– przydatne w celu stwierdzenia czy to nowotwór czy zapalenie?
CD-31, CD-34, czynnik VIII
znaczenie:
1) guz pochodzenia naczyniowego?
2) czy guz nacieka tkankę albo czy komórki nowotworowe są w świetle naczyń?
by Vogue :)