CANCIDAS�
(Kaspofungina, MSD)
w infekcjach grzybiczych
Najnowsze dane klinicze
� Zastrzeżona nazwa handlowa Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
Slide 1
Inwazyjne Infekcje Grzybicze
Inwazyjne Infekcje Grzybicze
Slide 2
Badania kliniczne w zakażeniach
Aspergillus i Candida
Wprowadzenie
Slide 3
Grzybice inwazyjne stanowią coraz większy problem:
Aspergilloza
" Częstość infekcji grzybiczych dramatycznie rośnie
 Wzrost ilości chorych z zaburzoną odpornością
 Wzrost liczby inwazyjnych procedur medycznych
" Aspergillus jest drugim najczęstszym grzybiczym
" Aspergillus jest drugim najczęstszym grzybiczym
patogenem po Candida
" U pacjentów z zaburzeniami odporności dochodzi do
90% śmiertelności
Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151 162; Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343 500; Denning DW Clin
Infect Dis 1998;26:781 805; Andriole VT Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19 36; Lin S-J i wsp. Clin Infect Dis 2001;32:358 366; Paterson DL,
Singh N Medicine (Baltimore) 1999;78:123 138.
Slide 4
Grzybice inwazyjne stanowią coraz większy problem:
Kandydoza
" Wzrastająca liczba ciężkich infekcji
" Inwazyjne zakażenia Candida
 Są czwartą najczęstszą przyczyną posocznic w Stanach
Zjednoczonych*
Patogen l. przypadków Częstość (%)
Koagulazoujemne staphylokoki 3908 31.9
Staphylococcus aureus 1928 15.7
Enterokoki 1354 11.1
Candida species 934 7.6
*W 3 letnim badaniu(1995 1998) w 49 szpitalach w Stanach Zjednoczonych.
Na podstawie Edmond MB i wsp. Clin Infect Dis 1999;29:239 244; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151 162;
Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517 1521.
Slide 5
Inwazyjne grzybice:
Pacjenci wysokiego ryzyka
Potencjalne czynniki ryzyka to:
Bez neutropenii:
Z neutropenią
" Ostra niewydolność nerek
" Nowotwory złośliwe
" Żywienie pozajelitowe
" Przeszczepy
" Leki przeciw beztlenowcom
" Leki przeciw beztlenowcom
" Antybiotykoterapia o szerokim
" Antybiotykoterapia o szerokim
" Wcześniejsze użycie wankomycyny
spektrum
" Stosowanie lipidów
" Wcześniejsze użycie
" Niedawny zabieg operacyjny
wankomycyny
" Utrzymywanie trójdrożnych
" Zaburzenia odporności
cewników dożylnych
" Zabiegi operacyjne
" Stosowanie cewników dożylnych
National Epidemiology of Mycosis Survey (NEMIS) było prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w 6
ośrodkach w Stanach Zjednoczonych w latach 1993 1995 w celu oceny czynników ryzyka wystąpienia innfekcji krwi grzybami
Candida (CBSIs) w grupie pacjentów przebywających w chirurgicznych i neonatologicznych oddziałach intensywnej terapii >48 h.
Wsród 4276 pacjentów, stwierdzono 42 tego typu infekcje..
Na podstawie Blumberg HM i wsp., and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177 186; Garber G Drugs 2001;
61(suppl 1):1 12.
Slide 6
Inwazyjne grzybice:
Obecne możliwości leczenia
" Amphoterycyna B
  Złoty standard skuteczności
 Szeroki wachlarz ostrych i przewlekłych objawów ubocznych
w tym nefrotoksyczność, także przy postaciach lipidowych
" Azole
 Starsze: Niewystarczająca skuteczność w infekcjach Aspergillus
 Starsze: Niewystarczająca skuteczność w infekcjach Aspergillus
 Nowsze triazole: Kliniczna skuteczność w infekcjach Aspergillus
 Wzrastająca oporność w kandydozach spowodowanych
gatunkami non-albicans
 Liczne interakcje lekowe związane z cytochromem P450
Na podstawie Deray G J Antimicrob Chemother 2002;49(suppl S1):37 41; Cannon JP, Garey KW, Danziger LH Pharmacotherapy
2001;21(9):1107 1114; White MH i wsp. Clin Infect Dis 1998;27(2):296 302; Walsh TJ i wsp. Antimicrob Agents Chemother
2001;45(12):3487 3496; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151 162; Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343
500; Denning DW i wsp. Clin Infect Dis 2002;34:563 571; Bates DW i wsp. Clin Infect Dis 2001;32:686 693; Graybill JR Int J Clin
Pract 2001;55:633 638; Groll AH, Walsh TJ Swiss Med Wkly 2002;132:303 311.
Slide 7
Mechanizmy działania współczesnych
leków przeciwgrzybiczych
leków przeciwgrzybiczych
Slide 8
Mechanizm działania:
Amphoterycyna B
" A
ączy się z ergosterolem błony komórkowej grzybów
powodując zmiany jej przepuszczalnośći i wypływ
elementów komórkowych na zewnątrz komórki
" Komórki ssaków również zawierają sterole w błonach
" Komórki ssaków równieżzawierająsterole w błonach
komórkowych
" Sugeruje się, że ten niszczący mechanizm działania nie
omija komórek ludzkich
Na podstawie Fungizone� Intravenous Package Insert. Apothecon� (A Bristol-Myers Squibb Company), April 1998; Stevens DA,
Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill
Livingstone, 2000:448 459; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151 162.
Slide 9
Mechanizm działania:
Azole
" Hamują CYP450 3A zależną C14-alfa-demetylazę
powodując
 Zmniejszenie zawartości ergosterolu
 Nagromadzenie toksycznych steroli
 Zniszczenie błony cytoplazmatycznej
 Zniszczenie błony cytoplazmatycznej
CYP450=cytochrome P-450
Na podstawie Harari S Drugs 1999;58:621 631; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and
Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448 459; Andriole VT J Antimicrob Chemother
1999;44:151 162; Andriole VT Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19 36.
Slide 10
Mechanizm działania:
Kaspofungina
" Kaspofungina jest pierwszym lekiem nowej klasy,
inhibitorów syntezy glikanu, zwanych również
echinokandynami
" Inhibitory syntezy glikanu mają unikatowy mechanizm
" Inhibitory syntezy glikanu mająunikatowy mechanizm
działania, który zapewnia skuteczność i bezpieczeństwo
Na podstawie Marco F i wsp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33 37; Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343 500; Graybill JR i wsp.
Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775 1777; Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449 458.
Slide 11
Mechanizm działania:
Kaspofungina (c.d.)
" Beta (1,3)-D-glikan jest podstawą spójności ściany komórkowej
wielu grzybów,w tym Aspergillus i Candida spp.
" Kaspofungina wybiórczo hamuje syntezę beta (1-3)-D-glikanu,
uszkadzając w ten sposób integralność ściany komórkowej
" W rezultacie ściana komórkowa staje się przepuszczalna i pod
nieobecność czynników osmotycznych, dochodzi do lizy komórki
" Synteza Beta (1-3)-D-glikanu nie zachodzi w komórkach ludzkich
Na podstawie Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449 458; Tkacz JS. In: Emerging Targets in Antibacterial and
Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495 523.
Slide 12
Miejsce uchwytu niektórych leków
przeciwgrzybiczych
Błona
komórkowa
Polieny
Azole
Ściana komórkowa
Inhibitory syntezy
glikanu
(echinokandyny)
Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151 162; Graybill JR i wsp. Antimicrob Agents Chemother
1997;41:1775 1777; Groll AH, Walsh TJ Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545 1558.
Slide 13
Mechanizm działania współczesnych leków
i ich wpływ na skuteczność
Punkt
lek uchwytu działanie Implikacje kliniczne
Amphoterycyna B Błona A
ączenie z ergosterolem  Silna aktywność o szerokim
śmierć komórki spektrum
Azole Błona Hamowanie enzymów Aktywność w spektrum o
CYP450 różnej sile
CYP450 różnej sile
odpowiedzialnych za syntezę
ergosterolu; zniszczenie
błony cytoplazmatycznej
Kaspofungina Ściana Hamuje syntezę glikanu, Szerokie spektrum,
niszczy ścianę komórkową potencjalne możliwości w
leczeniu skojarzonym
Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151 162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett s
Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448 459; Graybill JR i wsp.
Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775 1777; Franzot SP, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331 336.
Slide 14
Mechanizmy działania współczesnych leków
i ich wpływ na tolerancję
" Aktywność amfoterycyny B w stosunku do komórkek
grzybów i ludzi może być przyczyną poważnej
toksyczności w tym nefrotoksyczności
" Słabszy efekt działania w komórkach ludzi niż grzybów
" Słabszy efekt działania w komórkach ludzi niżgrzybów
powoduje dobrą tolerancję azoli i triazoli
" Wyjątkowy, wybiórczy mechanizm działania kaspofunginy
odpowiada za niewielką toksyczność leku
Na podstawie Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343 500; Sawaya BP i wsp. J Am Soc Nephrol 1995;6:154 164; Tkacz JS
In: Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495 523;
Marco F i wsp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33 37.
Slide 15
Aktywność Kaspofunginy In Vitro
Aktywność Kaspofunginy In Vitro
Slide 16
Kaspofungina: zakres działania in vitro
obejmuje Aspergillus spp.
" Potencjalne działanie in vitro obejmuje wiele grzybów
strzępkowych i drożdżaków, w tym Aspergillus spp.
 Aspergillus fumigatus
 Aspergillus flavus
 Aspergillus niger
 Aspergillus niger
 Aspergillus nidulans
 Aspergillus terreus
 Aspergillus candidus
Na podstawie Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449 458.
Slide 17
Kaspofungina : zakres działania in vitro
obejmuje Candida spp.
Candida albicans Candida lipolytica
Candida dubliniensis Candida lusitaniae
Candida glabrata Candida parapsilosis
Candida guilliermondii Candida rugosa
Candida kefyr Candida tropicalis
Candida krusei
Candida krusei
" Kaspofungina jest aktywna w stosunku do szczepów Candida z
pierwotną lub wtórną opornością na fluconazol, amfoterycynę B lub
flucytozynę z uwagi inny mechanizm działania
Slide 18
Kaspofungina - Badania kliniczne
Kaspofungina - Badania kliniczne
Slide 19
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Cel
" Porównać odsetek pacjentów z gorączką i neutropenią,
którzy pozytywnie odpowiedzieli na leczenie
kaspofunginą lub liposomalną amfoterycycną B
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 20
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Rodzaj badania
" Wieloośrodkowe, randomizowane, z podwójnie ślepą próbą.
" Kaspofungina 50 mg/dobę (po 70 mg 1dnia) lub
L-AMB 3 mg/kg/dobę
" Komisja Bezpieczeństwa Danych i Monitoringu kontrolowała
zbieranie danych
zbieranie danych
" Dodatkowy Komitet do oceny infekcji grzybiczej podstawowej i
wtórnej
L-AMB=liposomalna amfoterycyna B
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 21
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Populacja chorych
" Kryteria włączenia:
 Wiek >16 lat
 Chemioterapia ostrej białaczki, chłoniaka lub innych nowotworów
złośliwych lub przeszczep szpiku albo komórek pnia
 Neutropenia (ANC <500 �l) przez e"4 dni
 >4 poprzedzające dni antybiotykoterapii
 Gorączka (>38.0�C)
" Kryteria wykluczenia:
" Kryteria wykluczenia:
 Niewłaściwie leczona infekcja bakteryjna
 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
 Pozajelitowo stosowana amfoterycyna B w ciągu 10 dni
poprzedzających badanie
 Spodziewane przeżycie <5 dni lub w skali Karnofsky ego <30
 Wspólne podawanie rifampicyny, cyklosporyny A lub ogólnego
leczenia p-grzybiczego
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 22
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Pierwszoplanowy punkt końcowy
" Spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:
 Skuteczne leczenie podstawowej infekcji
 Brak infekcji wtórnej w trakcie lub
w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia
 Przeżycie 7 dni po leczeniu
 Przeżycie 7 dni po leczeniu
 Brak konieczności przerwania leczenia z powodu
działań niepożądanych
 Ustąpienie gorączki na 48 godzin w trakcie okresu
neutropenii
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 23
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Skuteczność i bezpieczeństwo
" Założenie pierwszoplanowe: Kaspofungina nie będzie gorsza od
L-AMB w ocenie pierwszoplanowego punktu końcowego
" Bezpieczeństwo: Kaspofungina nie będzie gorsza od L-AMB w
częstości występowania
 Nefrotoksyczności (podwojenie wartości kreatyniny w
 Nefrotoksyczności (podwojenie wartości kreatyniny w
surowicy lub wzrost o e"1.0 mg/dl jeśli była podwyższona na
początku  pierwszoplanowa ocena bezpieczeństwa)
 Reakcji związanych z infuzją
 Działań niepożądanych związanych z lekiem
 Przerwania terapii z powodu działań niepożądanych
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 24
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Charakterystyka pacjentów
%
Kaspofungina L-AMB
(n=564) (n=547)
Mężczyz
ni, % 57.6 54.3
Średni wiek w latach 51 (17 83) 49 (16 83)
Choroba podstawowa
Ostra białaczka szpikowa (%) 65.2 62.7
Ostra białaczka szpikowa (%) 65.2 62.7
Ostra białaczka limfoblastyczna(%) 10.5 9.3
Non-Hodgkin s chłoniaki (%) 10.5 11.3
Wysokie ryzyko(%) 26.6 22.9
Allogeniczny HSCT (%) 6.6 7.5
Wznowa ostrej białaczki(%) 20.0 15.4
Profilaktyka p-grzybicza(%) 56.2 56.3
ANC <100/�l (%) 72.0 75.0
Czas leczenia
Średni/mediana (skrajności) 13/11 (1 90) 12.5/10 (1 90)
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 25
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Odsetek pozytywnych odpowiedzi
(MITT*) Modified Intention To Treat
Całkowicie pozytywna odpowiedz

Wyleczenie podstawowej infekcji
Brak wtórnej infekcji grzybiczej
Przeżycie 7 dni follow - up
Brak przerwań terapii
Ustąpienie gorączki
 10  5 0 5 10 15 25 60
Różnica w %
�! lepszy AmBisome lepsza Kaspofungina
�!
�!
�!
*MITT  Modified Intention to Treat Analysis - ocenie poddano wszystkich pacjentów którzy otrzymali przynajmniej 1 dawkę leku.
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
MITT  Modified Intention to Treeat
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 26
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Skuteczne wyleczenie podstawowej infekcji
(MITT)
Kaspofungina (n=27)
52
26
L-AMB (n=27)
0 10 20 30 40 50 60
% pacjentów
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 27
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Skuteczne wyleczenie podstawowej infekcji
 Aspergillus lub Candida (MITT)
Infekcje Aspergillus
Kaspofungina (n=12)
42
L-AMB (n=12)
8
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Infekcje Candida
Kaspofungina (n=12)
67
L-AMB (n=12)
42
0 10 20 30 40 50 60 70 80
% pacjentów
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 28
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Infekcje wtórne (nadkażenia) (MITT)
Kaspofungina L-AMB
(n=556) (n=539)
Wszyscy pacjenci z wtórną inf. grzybiczą 29 23
Aspergillus spp. 10 9
Candida spp. 16 14
Inne* 4 0
*Basidomycetes, Fusarium, Zygomycetes
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 29
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Przeżycie (MITT)
100
90
80
p=0.044
70
60
50
40
30
20
Kaspofungina (n=556)
10
L-AMB (n=539)
0
7 14 21 28 35 42 49 56 63
Dzień badania
Kaspofungina n= 556 547 412 192 82 37 18 13 8 6
L-AMB n= 539 523 362 185 80 38 20 10 8 6
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 30
Prze
ż
ycia %
Prze
ż
ycia %
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Przerwanie leczenia z powodu braku skuteczności lub
z powodu działań niepożądanych (MITT)
Kaspofungina (n=556)
10.3
14.5
L-AMB (n=539)
0 2 4 6 8 10 12 14 16
% pacjentów
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 31
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Śmiertelność
Liczba (%) zgonów Kaspofungina L-AMB
u pacjentów z (n=556) (n=539)
Podstawową infekcją 3/27 12/27
(11.1%) (44.4%)
Wtórną infekcją 10/29 9/23
Wtórną infekcją 10/29 9/23
(34.5%) (39.1%)
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 32
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Działania niepożądane
lepsza lepsza
Kaspofungina L-AMB
Nefrotoksyczność
Związane z infuzją
Związane z infuzją
Związane z lekiem
działania niepożądane
Przerwanie leczenia
wskutek działań
niepożądanych
związanych z lekiem  30  20  10 0 10
Różnica w %
*Możliwe, prawdopodobne lub na pewno związane z lekiem, wg badających
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 33
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Działania niepożądane związane z lekiem
" Kaspofungina powodowała znacząco mniej p value
 Działań niepożądanych związanych z lekiem <0.001
 Przerwań leczenia z powodu dz.niepożądanych 0.015
 Dz. niepożądanych laboratoratoryjnych <0.001
 Przerwań leczenia z powodu laboratoryjnych
działań niepożądanych 0.010
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 34
Terapia empiryczna (Protokół 026)
Podsumowanie i wnioski
" Kaspofungina była równie skuteczna co L-AMB w empirycznej terapii podejrzenia infekcji
grzybiczej u gorączkujących pacjentów z neutropenią
" Kaspofungina wykazała przewagę nad L-AMB w
 Leczeniu infekcji podstawowej
 Ilości przedwczesnych przerwań terapii
" Kaspofungina wpływała korzystnie na przeżycie
 7-dniowe oraz w przebiegu podstawowej infekcji grzybiczej (p<0.01)
" Kaspofungina i L-AMB były porównywalne w
" Kaspofungina i L-AMB były porównywalne w
 Ilości wtórnych infekcji
 ustępowaniu gorączki
" Kaspofungina była lepiej tolerowana niż L-AMB w odniesieniu do
 Nefrotoksyczności
 Działań niepożądanych związanych z infuzją
 Działań niepożądanych związanych z lekiem
 Przerwania terapii wskutek działań niepożądanych związanych z lekiem
Na podstawie Walsh T.J. i wsp.  Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients
with Persistent Fever and Neutropenia NEJM 2004; 351; 14:1391-1402
Slide 35
CANCIDAS�
Inne informacje
Inne informacje
Slide 36
Profil bezpieczeństwa we wszystkich
badaniach klinicznych
" Oceniony u 1440 pacjentów
" 394 pacjentów w badaniach I fazy
" Większość pacjentów z infekcją Candida miało poważne schorzenia
podstawowe w tym hematologiczne lub inne złośliwe nowotwory, była po
dużych zabiegach operacyjnych lub z HIV
" W badanich klinicznych wśród pacjentów z kandydozą przełyku lub/i jamy
" W badanich klinicznych wśród pacjentów z kandydozą przełyku lub/i jamy
ustnej i gardła, kaspofungina (n=83) wykazała profil bezpieczeństwa
porównywalny z flukonazolem (n=94)
" W badanich klinicznych wśród pacjentów z inwazyjną kandydozą,
kaspofungina (n=114) wykazała lepszy profil tolerancji niż amfoterycyna B
(n=125)
" W otwartym, nieporównawczym badaniu u chorych z aspergilozą (n=69),
kaspofungina podtrzymała korzystny profil
Slide 37
Kaspofungina / Amfoterycyna B
Porównanie dawkowania
Kaspofungina Amfoterycyna B
Dawki Dawki
Dzień 1 Po 1 dniu
0.25 mg/kg do 1.5
mg/kg***
70 mg/dobę* 50 mg/dobę
1-godzinna infuzja 2- 6 godzinna infuzja
Nie potrzebna premedykacja
Nie konieczna modyfikacja dawki Konieczna modyfikacja dawki
W niewydolności nerek
W oparciu o stan kliniczny i
W średniego stopnia niewydolności wątroby chorobę podstawową
(5- 6 stopnia w skali Child-Pugh)**
W wieku podeszłym
*U pacjentów z inwazyjną aspergillozą, gorączkujących i z neutropenią; dla pacjentów z kandydozą jamy ustnej, gardła i przełyku
50 mg/day
** U pacjentów z inwazyjną aspergillozą, zaostrzoną niewydolnością wątroby (Child-Pugh 7 -9), zaleca się zmniejszenie dawki
dobowej do 35 mg. po dawce nasycającej 70 mg. Dla pacjentów z kandydozą przełyku, jamy ustnej i gardła i zaostrzonej
niewydolności wątroby zalecana jest dawka 35 mg bez dawki nasycającej. Brak doświadczeń klinicznych u chorych z ciężką
niewydolnością wątroby (Child-Pugh >9).
***Optymalna dawka nie jest znana
Na podstawie informacji o leku Fungizone�.
Slide 38
Dawkowanie i podawanie leku
" Kaspofungina była tolerowana do 162 dni terapii w
badaniu klinicznym*
" Czas trwania leczenia zależy od:
 Ciężkości choroby podstawowej
 Ciężkości choroby podstawowej
 Stanu immunosuppresji
 Odpowiedzi klinicznej
*69 pacjentów otrzymywało od 1 do 162 dni leczenia
Slide 39
Wskazania
" Empiryczne leczenie podejrzenia infekcji grzybiczej u
pacjentów z neutropenią i gorączką
" Inwazyjna kandydoza, w tym kandydemia u pacjentów z
neutropenią i bez
" Inwazyjna aspergilloza u pacjentów opornych lub
nietolerujących standardowych terapii
Slide 40
Przeciwwskazania
" Kaspofungina jest przeciwwskazana u pacjentów
nadwrażliwych na jakikolwiek składnik produktu
Slide 41
Uwagi
" Kaspofungina powinna być używana ostrożnie w następujących grupach
pacjentów:
 Kobiety ciężarne
kaspofungina nie powinna być stosowana bez bezwględnej potrzeby
 Matki karmiące
Kobiety otrzymujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią
 Pacjenci z niewydolnością wątroby
 Pacjenci z niewydolnościąwątroby
Średniego stopnia (Child-Pugh 5 - 6), bez modyfikacji dawki
Z zaostrzoną niewydolnością wątroby (Child-Pugh 7 -9), po 70 mg
dawki nasycającej, zaleca się 35 mg/dobę
Brak klinicznych doświadczeń u pacjentów z ciężką niewydolnością
wątroby (Child-Pugh >9)
 Dzieci
Nie ustalano skuteczności i tolerancji u dzieci
Nie zaleca się stosowania poniżej 18 roku życia
Slide 42
Interakcje lekowe
" Kaspofungina nie jest inhibitorem jakiegokolwiek enzymu
układu CYP450
" Kaspofungina nie wykazuje interakcji z
 lekami zapobiegającymi odzrzucaniu przeszczepu:
mykofenolat
mykofenolat
 lekami p-grzybiczymi: amfoterycyna B, itrakonazol
" Wspólne użycie z cyklosporynąnie jest zalecane
dopóki nie zostanie dokładnie zbadane w długotrwałej terapii
Slide 43
Podsumowanie
" Specyficzny mechanizm działania
 Pierwszy nowej klasy inhibitor syntezy beta (1-3)-D-
glikanu
glikanu
" Wysoka skuteczność i tolerancja
" Obecnie zalecany w leczeniu inwazyjnej aspergillozy*
*U pacjentów opornych lub nie tolerujących innych terapii
Na podstawie Graybill JR i wsp. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775 1777; Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;
10:449 458; Onishi J i wsp. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:368 377.
Slide 44
Cancidas� - wyznacza nowe standardy
w terapii przecigrzybiczej
" Silne działanie przeciwgrzybicze w leczeniu:
 empirycznym gorączki neutropenicznej
 inwazyjnej kandydozy*
 inwazyjnej aspergilozy**
" Profil bezpieczeństwa porównywalny z flukonazolem
" Przełomowy mechanizm działania na ścianę komórki grzyba
" Dawkowanie 1 raz na dobę
* u pacjentów dorosłych
* U pacjentów
** u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych
nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem.
Slide 45
.
Slide 46
Piśmiennictwo
Anaissie EJ, Rex JH, Uzun O i wsp.. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia. Am J
Med 1998;104:238 245.
Andriole VT. Current and future therapy of invasive fungal infections. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19 36.
Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother
1999;44:151 162.
Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM i wsp.. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin
versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents
Chemother 2002;46:451 457.
Chemother 2002;46:451 457.
Barber FD. Management of fever in neutropenic patients with cancer. Nurs Clin North Am 2001;36(4):631 644.
Bates DW, Su L, Yu DT i wsp.. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin therapy.
Clin Infect Dis 2001;32:686 693.
Berrouane YF, Herwaldt LA, Pfaller MA. Trends in antifungal use and epidemiology of nosocomial yeast
infections in a university hospital. J Clin Microbiol 1999;37(3):531 537.
Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM i wsp.. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical
intensive care unit patients: The NEMIS prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001;33:177 186.
Cannon JP, Garey KW, Danziger LH. A prospective and retrospective analysis of the nephrotoxicity and
efficacy of lipid-based amphotericin B formulations. Pharmacotherapy 2001;21(9):1107 1114.
Carroll K, Jeppson K, Reading J i wsp.. Factors influencing outcome in hospitalized patients with candidemia.
Infect Dis Clin Pract 1993;2:268 271.
Slide 47
Piśmiennictwo
Data on file, MSD_________.
Debono M, Gordee RS. Antibiotics that inhibit fungal cell wall development. Annu Rev Microbiol 1994;48:
471 497.
Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26(4):781 805.
Denning DW, Ribaud P, Milpied N i wsp.. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive
aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563 571.
Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity. J Antimicrob Chemother 2002;49(suppl. S1):37 41.
DiflucanI� (fluconazole injection for intravenous infusion only) [prescribing information]. New York, NY:
DiflucanI� (fluconazole injection for intravenous infusion only) [prescribing information]. New York, NY:
Pfizer Inc., 1998.
Donowitz GR, Maki DG, Crnich i wsp.. Infections in the neutropenic patient new views of an old problem.
Hematology 2001:113 139.
Edmond MB, Wallace SE, McClish DK i wsp.. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: A
three-year analysis. Clin Infect Dis 1999;29:239 244.
Franzot SP, Casadevall A. Pneumocandin L-743,872 enhances the activities of amphotericin B and fluconazole
against Cryptococcus neoformans in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331 336.
Fraser VJ, Jones M, Dunkel J i wsp.. Candidemia in a tertiary care hospital: Epidemiology, risk factors, and
predictors of mortality. Clin Infect Dis 1992;15(3):414 421.
Fungizone� Intravenous [package insert]. Princeton, NJ, USA: Apothecon� (A Bristol-Myers Squibb
Company), April 1998.
Garber G. An overview of fungal infections. Drugs 2001;61(suppl 1):1 12.
Slide 48
Piśmiennictwo
Georgopapadakou NH, Walsh TJ. Human mycoses: Drugs and targets for emerging pathogens. Science
1994;264:371 373.
Graybill JR, Najvar LK, Luther MF, Fothergill AW. Treatment of murine disseminated candidiasis with
L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;1775 1777.
Graybill JR. The echinocandins, first novel class of antifungals in two decades: Will they live up to their
promise? Int J Clin Pract 2001;55:633 638.
Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449 458.
Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: A comprehensive
Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: A comprehensive
review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug
development. Adv Pharmacol 1998;44:343 500.
Groll AH, Walsh TJ. Caspofungin: Pharmacology, safety and therapeutic potential in superficial and invasive
fungal infections. Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545 1558.
Groll AH, Walsh TJ. Antifungal chemotherapy: Advances and perspectives. Swiss Med Wkly 2002;132:
303 311.
Harari S. Current strategies in the treatment of invasive Aspergillus infections in immunocompromised patients.
Drugs 1999;58(4):621 631.
Harvey RL, Myers JP. Nosocomial fungemia in a large community teaching hospital. Arch Intern Med
1987;147:2117 2120.
Jarvis WR, White JW, Munn VP i wsp.. Nosocomial infection surveillance, 1983. MMWR CDC Surveill Summ
1984;33(2SS):9SS 21SS.
Slide 49
Piśmiennictwo
Kartsonis NA. Caspofungin Development Program. Presented at the 12th European Congress of Clinical
Microbiology and Infectious Disease. Milan, Italy, April 24 27, 2002.
Kern WV. Risk assessment and risk-based therapeutic strategies in febrile neutropenia. Curr Opin Infect Dis
2001;14(4):415 422.
Komshian SV, Uwaydah AK, Sobel JD i wsp.. Fungemia caused by Candida species and Torulopsis glabrata in
the hospitalized patient: Frequency, characteristics and evaluation factors influencing outcome. Rev Infect Dis
1989;11(3):379 390.
Lin S, Schranz J, Teutsch S. Aspergillosis case-fatality rate: Systematic review of the literature. Clin Infect Dis
Lin S, Schranz J, Teutsch S. Aspergillosis case-fatality rate: Systematic review of the literature. Clin Infect Dis
2001;32:358 366.
Maertens J, Raad I, Petrikkos G i wsp.. Update of the multicenter, noncomparative study of caspofungin (CAS)
in adults with invasive aspergillosis (IA) refractory (R) or intolerant (I) to other antifungal agents: An analysis
of 90 patients. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; San Diego, Calif,
September 2002. Poster M-868.
Marco F, Pfaller MA, Messer SA i wsp.. Activity of MK-0991 (L-743,872), a new echinocandin, compared with
those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn
Microbiol Infect Dis 1998;31:33 37.
Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C i wsp.. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive
candidiasis. N Engl J Med 2000;347:2020 2029.
Nguyen MH, Peacock JE, Tanner DC i wsp.. Therapeutic approaches in patients with candidemia. Ann Oncol
2000;11:1517 1521.
Slide 50
Piśmiennictwo
Onishi J, Meinz M, Thompson J i wsp.. Discovery of novel antifungal (1,3)-beta-D-glucan synthase inhibitors.
Antimicrob Agents Chemother 2000;44(2):368 377.
Paterson DL, Singh N. Invasive aspergillosis in transplant recipients. Medicine (Baltimore) 1999;78(2):
123 138.
Perfect J. Paper presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease.
Milan, Italy, April 24 27, 2002.
Pfaller MA, Jones RN, Doern GV i wsp.. Bloodstream infections due to Candida species: SENTRY
antimicrobial surveillance program in North American and Latin America, 1997 1998. Antimicrob Agents
antimicrobial surveillance program in North American and Latin America, 1997 1998. Antimicrob Agents
Chemother 2000;44(3):747 751.
Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD i wsp.. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis
2000;30:662 678.
Sawaya BP, Briggs JP, Schenermann J. Amphotericin B nephrotoxicity: The adverse consequences of altered
membrane properties. J Am Soc Nephrol 1995;6:154 164.
Sporanox� Injection [package insert]. Raritan, NJ, USA: Ortho Biotech Inc., January 2000.
Stedman TL. Stedman s Medical Dictionary. 26th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
Stevens DA, Bennett JE. Antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice
of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448 459.
Stone EA, Fung HB, Kirschenbaum HL. Caspofungin: An echinocandin antifungal agent. Clin Ther
2002;24(3):351 377.
Slide 51
Piśmiennictwo
Tkacz JS. Glucan biosynthesis in fungi and its inhibition. In: Sutcliff JA, Georgopapadaku NH, eds. Emerging
Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992;495 523.
Uzun O, Anaissie EJ. Predictors of outcome in cancer patients with candidemia. Ann Oncol 2000;11:
1517 1521.
Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E i wsp.. A randomized double-blind study of caspofungin versus
amphotericin B for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis 2001;33:1529 1535.
Villanueva A, Gotuzzo E, Arathoon EG i wsp.. A randomized double-blind study of caspofungin versus
fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002;113:294 299.
fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002;113:294 299.
Walsh TJ, Goodman JL, Pappas P i wsp.. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of high-dose liposomal
amphotericin B (AmBisome) in patients infected with Aspergillus species and other filamentous fungi:
Maximum tolerated dose study. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(12):3487 3496.
White MH, Bowden RA, Sandler ES i wsp.. Randomized, double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal
dispersion vs. amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis
1998;27(2):296 302.
Slide 52
CANCIDAS�  najnowsze dane kliniczne
Przed zastosowaniem należy zapoznać się z pełną informacją o leku
Merck nie zaleca użycia jakiegokolwiek produktu
w inny sposób, niż opisano to w informacjach o lekach
MSD Polska Sp. z o.o.
ul. Chłodna 51, 00-867 Warszawa,
tel. [phone], fax [phone]
� Zastrzeżona nazwa handlowa Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
� Zastrzeżone prawa autorskie MSD Polska Sp. z o.o. 09-2006-CAN-2004-154-SS
Slide 53