ISSN 1734 5251
Rola radio- i chemioterapii
u chorych na złośliwe
glejaki mózgu
Michał Spych1, Małgorzata Klonowicz2, Jolanta A
uniewska-Bury2, Jacek Fijuth1,2
1
Zakład Radioterapii Katedry Onkologii, Uniwersytet Medyczny w A
odzi
2
Zakład Teleradioterapii, Regionalny Ośrodek Onkologiczny w A
odzi
STRESZCZENI E nich 2 dekad powszechnie uważano, że związki nitrozomocznika,
Radioterapia jest zasadniczą metodą leczenia chorych na złośliwe zwłaszcza karmustyna (BCNU), są najbardziej aktywnymi lekami
glejaki mózgu poddanych diagnostycznemu lub cytoredukcyjnemu w schematach chemioterapii u chorych na złośliwe glejaki mózgu.
zabiegowi neurochirurgicznemu. Wpływ leczenia operacyjnego na Autorzy opublikowanej w 1993 roku metaanalizy, opartej na wyni-
przeżycie pacjentów ze złośliwymi glejakami mózgu pozostaje dys- kach 16 randomizowanych badań obejmujących ponad 3000 cho-
kusyjny. Część badaczy sugeruje, że chorych po zabiegu resekcji, rych, dowodzili, że uzupełniająca chemioterapia po leczeniu chirur-
opisanym jako całkowite usunięcie guza, cechują dłuższy czas prze- gicznym i radioterapii zwiększa odsetek przeżyć jednorocznych
życia i lepsza jakość życia w porównaniu z grupą chorych po czę- i 2-letnich o odpowiednio 10% i 8,6%. W większości przypadków
ściowej resekcji lub biopsji guza mózgu. Opublikowane wyniki wielu cytowane badania były obciążone błędami metodologicznymi. Obie-
badań dowodzą, że radioterapia jako leczenie uzupełniające wpływa cujące perspektywy w leczeniu chorych na złośliwe glejaki mózgu
na jakość życia pacjentów oraz wydłuża przeżycie, jak również okres stwarza wieloośrodkowe badanie III fazy z jednoczesnym zastoso-
stabilizacji objawów. We wczesnych badaniach Brain Tumor Study waniem pooperacyjnej radiochemioterapii z użyciem temozolomidu.
Group (BTSG) wykazano korzyści terapeutyczne w grupie chorych Stupp i wsp. w badaniu III fazy wykazali, że średni czas przeżycia
napromienianych na obszar całego mózgowia, otrzymujących daw- chorych w grupie poddanych terapii skojarzonej wyniósł 14,6 mie-
kę całkowitą promieniowania jonizującego w przedziale 50,0 60,0 Gy, siąca, a w grupie kontrolnej  12,1 miesiąca. Odsetek przeżyć
z uzupełniającą chemioterapią lub bez niej, w porównaniu z grupą 2-letnich w obu grupach wyniósł odpowiednio 26,5% i 10,4%.
osób poddanych wyłącznie zabiegowi operacyjnemu lub leczonych Słowa kluczowe: złośliwe glejaki mózgu, glejak wielopostaciowy,
tylko objawowo (p = 0,001). Próby zwiększenia dawki całkowitej radioterapia, chemioterapia, radiochemioterapia
przez zastosowanie niekonwencjonalnych schematów frakcjonowa-
nia dawki promieniowania jonizującego, a także za pomocą brachy-
terapii nie przyniosły oczekiwanego skutku. Według niektórych auto- Wprowadzenie
rów dodatkowe zwiększenie dawki za pomocą radiochirurgii stereo- Podstawowy sposób leczenia chorych na złośli-
taktycznej może poprawić wskaz
nik terapeutyczny. W ciągu ostat- we glejaki mózgu to zabieg operacyjny z uzupeł-
niajÄ…cÄ… radioterapiÄ…. Interwencja neurochirurgicz-
na, która najczęściej jest zabiegiem cytoredukcyj-
nym, zmniejsza ciśnienie wewnątrzczaszkowe,
Adres dla korespondencji: dr med. Michał Spych
Zakład Radioterapii Katedry Onkologii
poprawia funkcje neurologiczne przez zmniejsze-
Uniwersytet Medyczny w A
odzi
nie efektu masy oraz pozwala na stosowanie mniej-
ul. Paderewskiego 4, 93 509 A
ódz

tel.: [phone]; faks: 0 42 689 55 52
szych dawek kortykosteroidów w porównaniu
e-mail: [e-mail]
z grupÄ… chorych leczonych objawowo. Z punktu
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2007, tom 3, 3, 194 198
widzenia wyboru dalszego postępowania terapeu-
Wydawca:  Via Medica sp. z o.o. sp. k.
Copyright © 2007 Via Medica
tycznego, najważniejszym zadaniem jest pozyska-
www.ppn.viamedica.pl
194
Michał Spych i wsp., Rola radio- i chemioterapii u chorych na złośliwe glejaki mózgu
nie materiału tkankowego, który pozwali na pre- dla poszukiwań skutecznej dawki promieniowania
cyzyjne rozpoznanie histopatologiczne guza [1]. jonizujÄ…cego, sposobu jej frakcjonowania oraz wiel-
Wpływ leczenia operacyjnego na przeżycie chorych kości obszaru napromieniania. Analiza na podsta-
na złośliwe glejaki mózgu pozostaje dyskusyjny. wie wyników badań obrazowych (tomografii kom-
Część badaczy sugeruje, że chorych po zabiegu re- puterowej, rezonansu magnetycznego) wykazała,
sekcji, opisanym jako całkowite usunięcie guza, że 80 90% nawrotów u pacjentów ze złośliwymi
cechują dłuższe przeżycie i lepsza jakość życia glejakami mózgu dotyczy obszaru położonego około
w porównaniu z grupą pacjentów po częściowej re- 2 cm od granicy kontrastującego się  resztkowego
sekcji lub biopsji guza mózgu. W badaniu Radia- guza lub loży pooperacyjnej [8]. Niecelowe wydaje
tion Oncology Study Group (RTOG) opartym na się więc napromienianie całego mózgowia. Rozwój
danych 645 chorych wykazano, że w grupie osób nowoczesnych technik obrazowania oraz wprowa-
poddanych całkowitej resekcji guza średni czas dzenie ich do procedur planowania radioterapii
przeżycia wynosił 11,3 miesiąca, w porównaniu chorych na złośliwe glejaki mózgu pozwoliły na
z 10,4 miesiąca w grupie chorych po częściowym ograniczenie napromienianych objętości mózgu
usunięciu guza oraz 6,6 miesiąca u pacjentów, oraz zwiększanie dawki za pomocą technik kon-
u których przeprowadzono biopsję chirurgiczną. formalnych. Opublikowane wyniki badania The
W omawianym badaniu rozmiary guza nie okaza- Medical Research Council, w którym porównano
Å‚y siÄ™ czynnikiem predykcyjnym [2]. Wyniki bada- dwa schematy dawkowania promieniowania joni-
nia Brain Tumor Study Group (BTSG) nie potwier- zującego do dawki całkowitej 45,0 Gy i 60,0 Gy,
dziły tych doniesień. Wykazano brak korelacji mię- wykazały istotną statystycznie poprawę czasu ogól-
dzy czasem przeżycia w grupie chorych, u których nego przeżycia (9 mies. vs. 12 mies.) oraz czasu
usunięto więcej niż 75% wyjściowej objętości guza, wolnego od progresji w grupie chorych otrzymują-
a grupą, w której resekcja miała mniejszy zakres cych dawkę całkowitą 60,0 Gy. W badaniu tym nie
(p = 0,16) [3]. stosowano chemioterapii jako leczenia uzupełnia-
jÄ…cego [9]. Podobnie Walker i wsp. [10] stwierdzili
Radioterapia zależność czasu przeżycia ogólnego chorych na zło-
Zgodnie z obowiązującymi standardami radio- śliwe glejaki mózgu od podanej dawki całkowitej.
terapia jest podstawową metodą leczenia chorych Czas przeżycia wydłużał się wraz ze zwiększaniem
na złośliwe glejaki mózgu, którzy przeszli diagno- dawki od 50,0 Gy, przez 55,0 Gy, aż do 60,0 Gy.
styczny lub cytoredukcyjny zabieg operacyjny. Do Podejmowano również próby zwiększania dawki
leczenia metodą radioterapii nie kwalifikują się całkowitej, stosując niekonwencjonalne schema-
chorzy w zaawansowanym wieku, w złym stanie ty jej frakcjonowania (hiper- i hipofrakcjonowa-
ogólnym lub neurologicznym. Chorzy ci kwalifi- nie, frakcjonowanie przyspieszone). Radiobiolo-
kowani są wyłącznie do terapii objawowej [4, 5]. gicznym uzasadnieniem stosowania takich sche-
W opublikowanych wynikach wielu badań dowie- matów frakcjonowania jest spodziewane ograni-
dziono, że radioterapia jako leczenie uzupełniają- czenie póz
nej toksyczności ze strony zdrowej tkan-
ce wpływa na jakość życia pacjentów oraz przed- ki mózgu. W opublikowanych wynikach wielu
łuża czas przeżycia, jak również okres stabilizacji badań nie wykazano spodziewanej poprawy wskaz
-
objawów. We wczesnych badaniach BTSG wyka- nika terapeutycznego. Wyniki badania RTOG 90-06
zano korzyści terapeutyczne w grupie chorych na- dowiodły braku znamiennych statystycznie róż-
promienianych na obszar całego mózgowia, otrzy- nic w zakresie średniego czasu przeżycia w gru-
mujących dawkę całkowitą promieniowania joni- pie chorych, w której stosowano frakcjonowanie
zującego w przedziale 50,0 60,0 Gy, frakcjonowaną konwencjonalne do dawki całkowitej 60,0 Gy,
konwencjonalnie (2,0 Gy dziennie przez 5 dni w porównaniu z grupą chorych, którzy otrzymali
w tygodniu) z chemioterapią uzupełniającą lub bez dawkę całkowitą 72,0 Gy w 60 frakcjach po 1,2 Gy
niej, w porównaniu z grupą chorych poddanych podawanych 2 razy dziennie. Średni czas przeży-
wyłącznie zabiegowi operacyjnemu lub leczonych cia w obu grupach wynosił odpowiednio 13,2 mie-
tylko objawowo (p = 0,001). Średni czas przeżycia siąca i 11,2 miesiąca (p = 0,15) [11]. Inni badacze
w grupie osób, które otrzymały dawkę 60,0 Gy, był w opublikowanych wynikach badań potwierdzają
2,3 raza dłuższy niż w grupie bez radioterapii [6]. brak skuteczności terapeutycznej zwiększania
Do takich samych wniosków doszli badacze ze dawki całkowitej za pomocą niekonwencjonalnych
Scandinavian Glioblastoma Study Group (SGSG) schematów frakcjonowania u pacjentów ze złośli-
[7]. Wyniki cytowanych badań stanowiły impuls wymi glejakami mózgu. W innym badaniu RTOG
www.ppn.viamedica.pl
195
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 3
(83-02) zwrócono uwagę na wzrost odsetka powi- mniejszym odsetkiem powikłań i konieczności re-
kłań w grupie chorych przyjmujących większą frak- operacji z tego powodu. Wyników tych nie potwier-
cjonowaną dawkę całkowitą w sposób niekonwen- dzono w badaniu RTOG 93-05. Średni czas prze-
cjonalny. W grupie osób otrzymujących dawkę życia w grupie, w której zwiększano dawkę przy
całkowitą 81,6 Gy odsetek poważnych powikłań użyciu radiochirurgii stereotaktycznej, wyniósł
neurologicznych był prawie 2 razy większy niż 13,6 miesiąca w porównaniu z 13,5 miesiąca w gru-
w grupie chorych leczonych mniejszymi dawkami pie leczonej standardowo. Przyczyną niepowodzeń
całkowitymi [12]. w obu grupach najczęściej była wznowa miejsco-
Innym sposobem zwiększania dawki całkowitej wa [19]. Konieczne są dalsze wieloośrodkowe ba-
w obszarze guza nowotworowego jest brachytera- dania w celu oceny skuteczności i stopnia ryzyka
pia. Jest to metoda radioterapii polegająca na wpro- wystąpienia powikłań w wyniku zwiększania daw-
wadzeniu w aplikatorze izotopu promieniotwórcze- ki techniką radiochirurgii bądz
radioterapii stereo-
go bezpośrednio do tkanek guza. Autorzy licznych taktycznej.
badań są zgodni, że korzyści z terapii taką metodą Standardowym postępowaniem po zabiegu opera-
odnoszą chorzy młodzi, w dobrym stanie ogólnym, cyjnym pozostaje napromienianie do dawki 60,0 Gy
u których przeprowadzono radykalny zabieg ope- we frakcjach po 2,0 Gy (6 tyg. leczenia) u chorych
racyjny. Zastosowanie tej inwazyjnej metody młodych oraz w dobrym stanie ogólnym i neurolo-
zwiększania dawki promieniowania jonizującego gicznym. Osoby w gorszym stanie ogólnym, z kli-
wiąże się ze znaczną toksycznością. W jednym nicznymi objawami utrwalonych deficytów neu-
z badań 40% chorych wymagało powtórnego za- rologicznych, powinny być kwalifikowane do le-
biegu neurochirurgicznego z powodu popromien- czenia zgodnie z przyspieszonymi schematami
nej martwicy tkanki mózgu [13]. frakcjonowania (50,0 Gy w dawkach frakcyjnych
Do miejscowego zwiększania dawki całkowitej równych 2,5 Gy) lub radioterapii paliatywnej (30,0 Gy
stosuje się również radiochirurgię stereotaktyczną. lub 20,0 Gy w dawkach frakcyjnych odpowiednio
Jest to metoda polegajÄ…ca na podaniu pojedynczej 3,0 Gy i 4,0 Gy).
dużej dawki promieniowania jonizującego w ob-
szarze wewnÄ…trzczaszkowej zmiany chorobowej, Leczenie chemiczne
zlokalizowanej za pomocą techniki stereotaktycz- Chemioterapia uzupełniająca
nej, przy jednoczesnej maksymalnej ochronie tka- W ciągu ostatnich 2 dekad powszechnie uważa-
no, że związki nitrozomocznika, zwłaszcza karmu-
nek zdrowych. PodstawÄ… techniki stereotaksji jest
precyzyjna lokalizacja wewnÄ…trzczaszkowego ogni- styna (BCNU), sÄ… najbardziej aktywnymi lekami
ska chorobowego przy użyciu rozłożonych prze- w schematach chemioterapii u chorych ze złośli-
strzennie znaczników, tworzących system trójwy- wymi glejakami mózgu. Autorzy opublikowanej
w 1993 roku metaanalizy, opartej na wynikach
miarowych współrzędnych.
W opinii niektórych autorów dodatkowe zwięk- 16 randomizowanych badań dotyczących ponad
szenie dawki za pomocą radiochirurgii stereotak- 3000 chorych, dowodzili, że chemioterapia uzu-
tycznej mogłoby poprawić wskaz
nik terapeutycz- pełniająca po leczeniu chirurgicznym i radiote-
ny [14 17]. Shrieve [18] wykazał, że w wyselekcjo- rapii zwiększa odsetek przeżyć jednorocznych
nowanej grupie chorych zwiększenie dawki w ob- i 2-letnich o 10% i 8,6%. Wartość cytowanych wy-
ników może obniżać fakt, że w ocenianych seriach
szarze resztkowej zmiany może spowodować
ponad 60% stanowili chorzy z rozpoznaniem histo-
wzrost odsetka przeżyć. W opisanym badaniu,
w grupie 78 pacjentów leczonych chirurgicznie, na- patologicznym gwiaz
dziaka anaplastycznego [20].
promienionych w sposób konwencjonalny do daw- W większości opublikowanych, prospektywych,
randomizowanych badań, w których porównywa-
ki około 60 Gy i następnie poddanych zabiegowi
radiochirurgii stereotaktycznej, odsetek jednorocz- no dwa schematy leczenia  samodzielnÄ… radiote-
rapię oraz radioterapię skojarzoną z uzupełniającą
nych i 2-letnich przeżyć wyniósł odpowiednio
chemioterapiÄ… opartÄ… na pochodnych nitrozomocz-
88,5% i 35,9%. Wyraz
ną korzyść odnieśli chorzy
nika, nie wykazano znamiennych statystycznie
w wieku do 40 lat oraz w korzystniejszych grupach
różnic w zakresie średnich czasów przeżycia w obu
prognostycznych RTOG. Spośród pacjentów 50%
wymagało reoperacji z powodu ogniskowej popro- grupach. Pewne różnice stwierdzono w przypadku
odległych czasów przeżycia  wynosiły 18 i 24 mie-
miennej martwicy mózgu lub wznowy miejscowej
[18]. Zwiększanie dawki za pomocą frakcjonowa- siące. Średni czas przeżycia w obu grupach cho-
rych mieścił się w przedziale od 9,3 miesiąca do
nej radioterapii stereotaktycznej jest obciążone
www.ppn.viamedica.pl
196
Michał Spych i wsp., Rola radio- i chemioterapii u chorych na złośliwe glejaki mózgu
11,5 miesiąca [21 23]. W większości z nich cyto- feraza O6-metyloguaniny (MGMT, methyl guanine
wane badania obciążone były błędami metodolo- methyl transferase). Stwierdzono, że chorzy na gle-
gicznymi i także w większości z nich nie uczestni- jaka wielopostaciowego, leczeni temozolomidem,
czyli pacjenci w podeszłym wieku i złym stanie żyli dłużej, jeśli stwierdzano u nich hipermetyla-
ogólnym. Ponadto w poszczególnych grupach te- cję regionu promotorowego MGMT, co można tłuma-
rapeutycznych omawianych badań brała udział czyć brakiem naprawy uszkodzeń spowodowanych
względnie mała liczba chorych. Innym, często przy- terapią i jego większą cytotoksycznością [26, 27].
taczanym, argumentem jest fakt, że osoby z gleja- Wysoka aktywność enzymu MGMT w komórkach
kiem wielopostaciowym, glejakami anaplastyczny- nowotworowych tworzy fenotyp oporny na tera-
mi i skąpodrzewiakami anaplastycznymi często pię środkami alkilującymi i determinuje niepowo-
kwalifikowano do tego samego badania. W 2002 ro- dzenie leczenia.  Wyciszenie aktywności genu
ku Steward i wsp. [24] opublikowali wyniki meta- MGMT przez metylację jego promotora wiąże się
analizy opartej na materiale 12 badań klinicznych z utratą ekspresji MGMT i zmniejszeniem aktyw-
obejmujących 3004 pacjentów, w tym 63% stano- ności procesów naprawczych DNA.
wiły przypadki wielopostaciowego glejaka mózgu. Stupp i wsp. [28] porównali skuteczność jedno-
We wszystkich badaniach podawano pochodne ni- cześnie stosowanych radiochemioterapii opartej na
trozomocznika w monoterapii lub w schematach temozolomidzie oraz uzupełniającego leczenia tym
wielolekowych. Autorzy metaanalizy wykazali, że cytostatykiem. Głównym celem badania była oce-
chemioterapia uzupełniająca po zakończonej po- na czasu przeżycia. Chorych podzielono losowo
operacyjnej radioterapii skutkuje zwiększeniem na dwie grupy. Osoby z grupy badanej leczono
liczby przeżyć jednorocznych o 6% (z 40% do 46%). jednoczasowo napromienianiem i temozolomi-
Pozytywny efekt terapeutyczny dotyczył zarówno dem, a pacjentów z grupy kontrolnej  tylko na-
chorych z rozpoznaniem gwiaz
dziaka anaplastycz- promienianiem. Dawka całkowita wynosiła 60 Gy
nego, jak i glejaka wielopostaciowego. Największą we frakcjach po 2,0 Gy. Temozolomid podawano
korzyść uzyskiwali młodzi pacjenci w bardzo do- w dawce 75 mg/m2 codziennie, od pierwszego do
brym stanie ogólnym [24]. ostatniego dnia radioterapii. Po 4 tygodniach prze-
Szczególną grupę chorych w aspekcie leczenia rwy chorzy otrzymywali 6 kursów leczenia uzu-
chemicznego stanowią osoby z rozpoznaniem ską- pełniającego, 150 200 mg/m2 temozolomidu przez
podrzewiaka anaplastycznego i dodatkowo pot- 5 dni co 4 tygodnie. Mediana wydłużenia czasu
wierdzonym ubytkiem w długim ramieniu chro- przeżycia wyniosła 2,5 miesiąca; średni czas prze-
mosomu 1 i krótkim ramieniu chromosomu 19 życia pacjentów w grupie leczonej w sposób sko-
(LOH1p, 19q). Opisana grupa chorych charaktery- jarzony wyniósł 14,6 miesiąca, a w grupie kontrol-
zuje się szczególną wrażliwością na chemioterapię nej  12,1 miesiąca. Odsetek przeżyć 2-letnich
z zastosowaniem winkrystyny (PCV, procarbazine, w obu grupach wynosił odpowiednio 26,5% i 10,4%.
CCNU, and vincristine) [5]. Wydłużenie średniego czasu przeżycia o 2,5 mie-
siąca odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzy-
Jednoczesna radiochemioterapia ka zgonu o 37% [28]. Hegi i wsp. [29] opisali kore-
W wieloośrodkowych badaniach II i III fazy udo- lację między  wyciszeniem aktywności genu
wodniono, że połączenie radioterapii z leczeniem MGMT przez metylację jego promotora a dłuższym
układowym temozolomidem znamiennie wydłuża przeżyciem chorych na nowo rozpoznanego gleja-
czas przeżycia pacjentów z nowo rozpoznanymi ka wielopostaciowego, poddanych skojarzonej ra-
glejakami wielopostaciowymi [25]. Temozolomid diochemioterapii. Analizowana grupa to pacjenci
należy do grupy leków alkilujących; w warunkach uczestniczący w badaniu klinicznym III fazy, za-
fizjologicznych ulega szybkiej przemianie do ak- planowanym przez European Organization for
tywnego metabolitu  monometylo-triazenoimida- Research and Treatment of Cancer (EORTC) i Na-
zolo-karboksamidu (MTIC). Cytotoksyczność MTIC tional Cancer Institute of Canada (NCIC), przydzie-
wynika przede wszystkim z alkilacji O6 guaniny. leni do grup i leczeni w wyżej opisany sposób.
Leki alkilujące powodują między innymi hiperme- Z 573 preparatów w 307 przypadkach (53,6%) uda-
tylację genów skutkującą wyłączeniem wielu funk- ło się przeprowadzić reakcję polimerazy łańcucho-
cji komórki, co prowadzi do jej śmierci. Jednak ist- wej (PCR, polymerase chain reaction), z czego
nieją mechanizmy naprawy zmetylowanego DNA, w 206 przypadkach można było określić status me-
polegajÄ…ce na  wycinaniu grup metylowych przez tylacji promotora genu MGMT (mpgMGMT). Opi-
specjalne enzymy. Jednym z nich jest metylotrans- sana grupa 206 chorych była reprezentatywna dla
www.ppn.viamedica.pl
197
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 3
całej populacji osób uczestniczących w badaniu siąca (p = 0,007). W przypadku braku detekcji
i stanowiła 36%. W analizowanej grupie w 45% mpgMGMT różnice przeżyć w obu grupach były
przypadków odnotowano mpgMGMT, której obec- mniejsze i nieznamienne statystycznie. Mediana
ność okazała się niezależnym czynnikiem progno- przeżycia w grupie chorych leczonych w sposób
stycznym (p < 0,001). W grupie chorych, u któ- skojarzony i przy użyciu tylko napromieniania
rych wykazano mpgMGMT, poddanych skojarzo- wynosiła odpowiednio 11,8 i 12,7 miesiąca [29].
nej radiochemioterapii odsetek przeżyć 2-letnich W 2005 roku międzynarodowe gremium eksper-
wynosił 46% w porównaniu z 14% w grupie leczo- tów uznało pooperacyjną, jednoczesną radioche-
nej tylko napromienianiem. Mediana przeżycia mioterapię z zastosowaniem temozolomidu za za-
w obu grupach wynosiła odpowiednio 21,7 i 15,3 mie- lecane postępowanie terapeutyczne.
16. van Kampen M., Engenhart-Cabillic R., Debus J., Fuss M., Rhein B., Wan-
PI ÅšMI ENNI CTWO
nenmacher M. The radiosurgery of glioblastoma multiforme in cases
1. Berger M.S. Malignant astrocytomas: surgical aspetect. Semin. Oncol. of recurrence. The Heidelberg experiences compared to the literature. Strah-
1994; 21: 172 185. lenther Onkol. 1998; 174: 19 24.
2. Simpson J.R., Horton J., Scott C. i wsp. Influence of location and extend 17. Hudes R.S., Corn B.W., Werner-Wasik M. i wsp. A phase I dose escalation
of surgical resection on survival of patients with clioblastoma multiforme: study of hypofractionated stereotactic radiotherapy as salvage therapy for
results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) persistent or recurrent malignant glioma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
clinical trials. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993; 26: 236 241. 1999; 15, 43: 293 298.
3. Wood J.R., Green S.B., Shapiro W.R. The prognostic importance of tumor 18. Shrieve D.C., Alexander E., Black P.M. i wsp. Treatment of patients with
size in malignant gliomas: a computer tomographic scan study by the primary glioblastoma multiforme with standard postoperative radiothera-
Brain Tumor Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 1988; 6: 338 343. py and radiosurgical boost: prognostic factors and long-term outcome.
4. Scally L.T., Lin C., Beriwal S., Brady L.W. Brain. Brain stem and cerebel- J. Neurosurg. 1999; 90: 72 77.
lum. W: Perez C.A., Brady L.W., Halperin E.C., Schmidt-Ullrich R.K. (red.). 19. Souhami L., Seiferheld W., Brachman D. i wsp. Randomized compari-
Principles and practice of radiation oncology. Lippincott Williams & Wil- son of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy
kins, Philadelphia 2004. with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for pa-
5. Rampling R., James A., Papanastassiou V. The present and future mana- tients with glioblastoma multiforme: report of Radiation Therapy Oncolo-
gement of malignant brain tumours: surgery, radiotherapy, chemothera- gy Group 93-05 protocol. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 60:
py. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004; 75 (supl. ii): ii24 ii30. 853 860.
6. Walker M.D., Alexander E., Hunt W.E. i wsp. Evaluation of BCNU and/or 20. Fine H.A., Dear K.G.B., Loeffler J.S. i wsp. Meta-analysis of radiation the-
radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. J. Neurosurg. 1978; rapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in
49: 333 343. adults. Cancer 1993; 71: 2585 2597.
7. Kristiansen K., Hagen S., Kollevold T. i wsp. Combined modality therapy 21. Nelsen D.F., Diener-West M., Horton J. i wsp. Combined modality appro-
of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of ach to treatment of malignant gliomas: reevaluation of RTOG 7401/ECOG
postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycine on survival 1374 with long-term follow up: a joint Radiation Therapy Oncolgy Group
time: a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Stu- and Eastern Cooperative Oncology Group study. J. Natl. Cancer Inst. 1998;
dy Group. Cancer 1981; 47: 649 652. 6: 279 284.
8. Walner K.E., Galicich J.H., Krol G. i wsp. Patterns of failure following treat- 22. Green S.B., Byar D.P., Walker M.D. i wsp. Comparison of carmustine,
ment for glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma. Int. J. Ra- procarbazine, and high-dose methyloprednisolone as additions to surgery
diat. Oncol. Biol. Phys. 1989; 16: 1405 1409. and radiotherapy for the treatment of malignant glioma. Cancer Treat. Rep.
9. Bleehan N.M., Stenning S.P. The Medical Research Council trial of two 1983; 67: 121 132.
radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma. Br. 23. Deutsch M., Green S.B., Strike T.A. i wsp. Results of a randomized trial
J. Cancer 1991; 64: 769 774. comparing BCNU plus radiotherapy, streptozotocin plus radiotherapy, BCNU
10. Walker M.D., Strike T.A., Sheline G.E. An analysis of dose-effect relation- plus hyperfractionated radiotherapy, and BCNU following misonidazole plus
ship in the radiotherapy of malignant gliomas. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. radiotherapy in the postoperative treatment of malignant glioma. Int.
Phys. 1979; 5: 1725 1731. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998; 16: 1389 1396.
11. Scott C., Curran W., Yung W. i wsp. Long-term results of RTOG 9006: 24. Stewart L. and the Glioma Meta-analysis Trialists (GMT) Group. Chemo-
a randomized trial of hypofractionated radiotherapy (RT) to 72,0Gy and car- therapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analy-
mustine vs standard RT and carmustine for malignant glioma patients with em- sis of individual patient data from 12 randomized trials. Lancet 2002; 359:
phasis on anaplastic astrocytoma (AA) patients. Proceedings of the American 1011 1018.
Society of Clinical Oncology [Abstract 31480]. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 384. 25. Gliński B., Ząbek M., Urbański J. Glejak wielopostaciowy: impas czy po-
12. Nelson D.F., Curan W.J., Scott C. i wsp. Hyperfractionated radiation thera- stęp w pooperacyjnym leczeniu adiuwantowym. Onkol. Prakt. Klin. 2006;
py and bis chlorethyl nitrosourea in the treatment of malignant glioma: 2: 59 63.
possible advantage observed at 72,0Gy in 1,2Gy BID fractionation: re- 26. Newlands E.S., Stevens M.F.G., Wedge S.R., Wheelhouse R.T., Brock C.
ports of the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 8302. Int. J. Ra- Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, preclinical
diat. Oncol. Biol. Phys. 1993; 25: 193 207. development and clinical trials. Cancer Treat. Rev. 1997; 23: 35 61.
13. Loeffler J.S., Alexander E., Wen P.Y. i wsp. Results of stereotactic brachy- 27. Stupp R., Gander M., Leyvraz S. i wsp. Current and future developments
therapy used in the initial management of patients with glioblastoma. in the use of temozolomide in the treatment of brain tumors. Lancet Oncol.
J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82: 1918 1921. 2001; 2: 552 560.
14. Nwokedi E.C., DiBiase S.J., Jabbour S., Herman J., Amin P., Chin L.S. 28. Stupp R., Manson W.P., van den Bent M.J. i wsp. Radiotherapy plus con-
Gamma knife stereotactic radiosurgery for patients with glioblastoma mul- comitant and adjuwant temozolamid for glioblastoma. N. Engl. J. Med.
tiforme. Neurosurgery 2002; 50: 41 46. 2005; 352: 987 996.
15. Kondziolka D., Flickinger J.C., Bissonette D.J., Bozik M., Lunsford L.D. 29. Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T. i wsp. MGMT gen silencing and be-
Survival benefit of stereotactic radiosurgery for patients with malignant nefit from temozolamid in glioblastoma. N. Engl. J. Med. 2005; 352:
glial neoplasms. Neurosurgery 1997; 41: 776 783. 997 1003.
www.ppn.viamedica.pl
198