Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
Farmakologia układu płciowego
opracował prof. dr hab. Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (ćw.13/2010)
Podwzgórze
P. pł. przysadki
Jajnik ciałko \
ółte
pęcherzyki Graafa
tkanki
Regulacja hormonalna układu rozrodczego samicy
Zmiany stÄ™\
enia hormonów w przebiegu cyklu płciowego u krowy
Hormon uwalniajÄ…cy gonadotropiny (GnRH) -
GnRH endogenny hormon uwalniajÄ…cy gonadotropiny
- jest dekapeptydem
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gli-Leu-Arg-Pro-Gli-NH2
uwalnianym pulsacyjnie przez neurony peptydergiczne
w podwzgórzu,
w podwzgórzu,
- po połączeniu z specjalnym receptorem na komórkach
produkujących gonadotropiny w przednim płacie przysadki
powoduje uwolnienie zarówno LH jak i FSH
- rozkładany jest przez specyficzną peptydazę
Uwalnianie GnRH hamują hormony płciowe :
progesteron, estrogeny i androgeny.
Do hamowania uwalniania GnRH w medycynie
u\
ywany jest DANAZOL - środek gestagenny o
du\
ym powinowactwie do receptora
progesteronowego w podwzgórzu i przysadce.
progesteronowego w podwzgórzu i przysadce.
Do uwolnienia GnRH u\
ywa siÄ™ antagonisty receptora
estrogenowego w podwzgórzu - KLOMIFEN
Syntetyczne GnRH: gonadorelina, fertilina
syntetyczne analogi GnRH: buserelina, lecirelina
- działają podobnie do GnRH, wykazują większe powino-
wactwo do receptora a tak\
e mniejszą podatność na
działanie enzymów rozkładajacych hormon - peptydaz
działanie enzymów rozkładajacych hormon - peptydaz
Zsyntetyzowano tak\
e antagonistów receptora dla GnRH z
nadzieją ich zastosowania do antykoncepcji u człowieka.
Działanie analogów GnRH związane jest z uwolnieniem
przysadkowych gonadotropin FSH i/lub LH
Działanie to zale\
y od:
- wysokości dawki
np.
podanie100 /ug gonadoreliny u klaczy wywołuje wydzielanie
gonadotropin przez 6 godz.,
podanie dawki 1-3 /ug wywołuje wydzielanie gonadotropin
podanie dawki 1-3 ug wywołuje wydzielanie gonadotropin
przez 2 godz.
- statusu endokrynologicznego - działają efektywniej w fazie
estrogennej
- częstości podawania
Podawane sÄ… do\
ylnie, domięśniowo lub podskórnie.
Zastosowanie w weterynarii
- indukcja owulacji u koni, bydła, królic - w du\
ych dawkach
indukcja owulacji
Po podaniu w fazie pęcherzykowej owulacja występuje po 24-
48 godz.,
Podanie podczas rui zwiększa szansę pokrycia lub skutecznej
inseminacji oraz uzyskuje się skrócenie okresu rui.
inseminacji oraz uzyskuje się skrócenie okresu rui.
Efekt ten wykorzystuje siÄ™ do synchronizacji rui stosujÄ…c
Å‚Ä…cznie z gestagenami lub prostaglandynami.
- u krów - przy zahamowaniu cyklu płciowego (u sztuk, które nie
wykazujÄ… owulacji przez 60 dni po porodzie)
- u klaczy i owiec w stadium anoestrus
- dla podniesienia płodności u krów, klaczy i królic przez
szybkie podanie po porodzie małych dawek (przez 2-10 dni)
szybkie podanie po porodzie małych dawek (przez 2-10 dni)
- do leczenia cyst pęcherzykowych u bydła i u klaczy -
podanie prowadzi do luteinizacji cyst, wzrostu produkcji
progesteronu, regresji ciałka po 14-18 dniach i pojawienia się
owulacji po ok. 3 tygodniach
- podanie GnRH w fazie progesteronowej du\
ych dawek
(w 14-16 dniach cyklu prowadzi do wzrostu wydzielania
progesteronu, przedłu\
a cykl co jest korzystne dla zapłodnienia
- u samców podaje się w celu zwiększenia ilości nasienia,
- u samców podaje się w celu zwiększenia ilości nasienia,
u psów zwiększa istotnie libido
- buserelina jest u\
ywana do poprawy płodności ryb hodowlanych
Gonadotropiny przysadkowe
FSH - hormon dojrzewania pęcherzyków
LH - hormon luteinizujÄ…cy
- obie są zło\
onymi glikoproteinami zbudowanymi z dwóch
podjednostek - alfa i beta
- działają na specjalne receptory, których pobudzenie pociąga
wzrost cAMP
wzrost cAMP
- stymulujÄ… sterydogenezÄ™, ale pobudzajÄ… tak\
e procesy
związane z syntezą białek
Gonadotropiny przysadkowe posiadają następujące okresy półtrwania
FSH - 1-3 godz.
LH - 20-30 min z wyjÄ…tkiem klaczy,
u której wynosi on 1-3 godz.
Podawane sÄ… parenteralnie.
Obie gonadotropiny posiadają charakterystyczną aktywność:
FSH
u samic odpowiada za wzrost pęcherzyków jajnikowych i
produkcjÄ™ przez nie estradiolu,
u samców zaś wzmaga spermatogezę.
LH
u samic odpowiada za dojrzewanie pęcherzyka w końcowej
fazie, owulację, uformowanie się ciałka \
ółtego i podjęcie przez
nie produkcji progesteronu,
u samców stymuluje produkcję androgenów przez komórki
Leydiga .
Gonadotropiny Å‚o\
yskowe
- ludzka - hCG - choriogonadotropina uzyskiwana z moczu
ciÄ™\
arnych kobiet
- końska - eCG - gonadotropina surowicy z
rebnych klaczy
dawniej PMSG
- obie są zło\
onymi glikoproteinami zbudowanymi z dwóch
podjednostek
podjednostek
- obie posiadają aktywność charakterystyczną dla FSH
i LH, lecz ró\
niÄ… siÄ™ istotnie gdy\
:
hCG posiada głównie aktywność LH
eCG posiada głównie aktywność FSH z wyjątkiem klaczy,
u której dominuje działanie LH-podobne.
Gonadotropiny Å‚o\
yskowe wykazują w porównaniu z
gonadotropinami przysadkowymi znacznie dłu\
szy okres
półtrwania
hCG - 12-24 godz.
eCG - 2-5 dni
Podawane sÄ… parenteralnie.
Podanie podskórne lub domięśniowe hCG wystarcza na 2-3 dni,
podanie eCG na 2-5 dni.
Wskazania do zastosowania hCG są podobne do wskazań do
zastosowania LH, zaÅ› eCG stosuje siÄ™ w podobnych
okolicznościach jak FSH z wyjątkiem klaczy.
Wskazania do zastosowania LH lub hCG
u samic hormony te stosuje siÄ™ do
- indukcji owulacji - podczas przedłu\
ajÄ…cej siÄ™ rui, braku
owulacji, w nimfomanii (klacze, kozy suki), w stanach acykli,
braku stanowienia (kozy, świnie, psy)
- luteinizacji cyst pęcherzykowych - u krów
- indukowania wzrostu pęcherzyków i owulacji przez
zastosowanie małych dawek przez kilka dni u samic
zastosowanie małych dawek przez kilka dni u samic
posiadajÄ…cych pecherzyki gotowe do dojrzewania
- pobudzenia laktacji po porodzie - przy bezmleczności
poporodowej (klacze, lochy, suki)
u samców (ogiery, buhaje, kozły, psy):
- do pobudzenia libido,
- do leczenia niedorozwoju gonad
- do diagnozy obecności tkanki jądrowej przy wnętrostwie
Wskazania do zastosowania FSH lub eCG
u samic hormony te stosuje siÄ™:
- do pobudzenia superowulacji u krów, owiec, kóz wykorzystywanych
jako dawczynie w programach transferu zarodków
- przy anoestrus u świń występującym po okresie ssania
- do zwiększania liczby zwierząt w miocie u świń i owiec
- u owiec i bydła, eGC jest stosowana jest do pobudzania wzrostu
- u owiec i bydła, eGC jest stosowana jest do pobudzania wzrostu
pęcherzyków i owulacji po uprzednim zastosowaniu progesteronu.
u samców stosuje się do :
- do zwiększenia spermatogenezy i nasilenia libido
Gonadotropiny mogą stać się bezefektywne po podaniu w kolejnych dawkach
z powodu wytworzenia się przeciwciał.
Hormony płciowe
miejsce syntezy: gonady, nadnercza, Å‚o\
ysko
schemat syntezy:
cholesterol (związek wyjściowy)
20-alfa hydroksycholesterol
etap
20, 22 - dwuhydroksycholesterol
LH zale\
ny
pregnenolon
progesteron 17-hydroksyprogesteron
kierunek
syntezy
androstendion
zale\
ny od
miejsca
powstawania estron testosteron
hormonu
estradiol
Hormony płciowe
we krwi : wiÄ…\
ą się z białkami (testosteron ze specjalną globuliną,
estradiol z albuminami w ok. 95%, progesteron z białkami wią\
Ä…cymi
kortyzol)
w wÄ…trobie sÄ… metabolizowane :
w reakcjach I fazy przez oksydacjÄ™, redukcjÄ™ lub hydroksylacjÄ™
w reakcjach II fazy sÄ… koniugowane z kwasem glukuronowym lub
kw. siarkowym
Są wydalanie głównie przez nerki lub z kałem
Przemiany hormonów płciowych i drogi uwalniania mogą ró\
nić się u
poszczególnych gatunków.
Estrogeny u konia i świni wydalane są przez nerki, u prze\
uwaczy 17-beta-
estradiol po przemianie w nieaktywny 17-alfa estradiol wydalany jest z kałem
Progesteron: po przemianie w pregnanediol i koniugacji z kwasem
glukuronowym wydalany jest z moczem
Testosteron po przemianie w epitestosteron wydalany jest z kałem.
Androgeny i progesteron wykazują aktywność w stę\
eniach rzędu
ng/ml,
estogeny natomiast w stÄ™\
eniach tysiÄ…c razy mniejszych - w pg/ml
Właściwości chemiczne hormonów płciowych
Są to związki o stosunkowo małej cząsteczce, bardzo dobrze
rozpuszczalne w tłuszczach, oporne na działanie wysokich
temperatur
Właściwości biologiczne
Hormony wykazujÄ…ce tÄ™ samÄ… funkcje (np. estrogeny, androgeny,
progesteron ) u ró\
nych gatunków mają tą samą budowę chemiczną
Naturalne hormony płciowe podane per os wykazują niską
aktywność. Wykazują tak\
e stosunkowo krótki okresie półtrwania
(15-25 min.) Przedłu\
enie działania osiągnąć mo\
na np. przez
podanie podskórne w oleju roślinnym.
Mechanizm działania:
Podobnie jak inne hormony sterydowe hormony płciowe łatwo
przechodzą przez błony komórkowe i wią\
Ä… siÄ™ w cytosolu ze
specjalnym receptorem. ZwiÄ…zek hormon-receptor Å‚Ä…czy siÄ™ z
chromatyną jądrową i następnie uruchamia transkrypcję genową,
w wyniku czego powstaje czÄ…steczka mRNA kodujÄ…ca zapis
odpowiedniego białka.
Synteza tego efektorowego białka uruchamiana jest w cytosolu na
rybosomach.
Biologiczna aktywność krą\
Ä…cego w krwioobiegu hormonu zale\
y od:
- stÄ™\
enia odpowiadającemu mu receptora w komórkach
efektorowych (np. komórki macicy, pochwy, gruczołu
mlekowego a tak\
e przedniej części przysadki posiadają
ok. 15.000 do 25.000 miejsc wiązania dla estogenów)
- czasu zwiÄ…zania kompleksu hormon-receptor z chromatynÄ…
- czasu zwiÄ…zania kompleksu hormon-receptor z chromatynÄ…
jÄ…drowÄ…
- szybkości odnowy receptorów w komórkach (np. odnowa
receptorów dla progesteronu następuje pod wpływem estrogenów)
O
CH3
Gestageny
CH3
CH3
Progesteron
O
progesteron
działanie:
- zatrzymywanie cyklu poprzez hamowanie uwalniania gonadotropin
FSH i LH
FSH i LH
- przygotowanie endometrium do zagnie\
d\
enia zarodka
- podtrzymywanie ciÄ…\
y poprzez wywoływanie efektu zmniejszenia
wra\
liwości macicy na działanie oksytocyny
- stymulowanie rozwoju gruczołu mlekowego do rozpoczęcia laktacji
U samców egzogenny progesteron, podobnie jak i syntetyczne
gestageny hamuje produkcjÄ™ testosteronu.
Miejsce produkcji progesteronu:
u samic nieciÄ™\
arnych - ciałko \
ółte,
u samic ciÄ™\
arnych  ciałko \
ółte i ło\
ysko (du\
e zró\
nicowanie gatunkowe):
u świń i kóz progesteron produkowany jest cały czas przez ciałko \
ółte,
u krów pod koniec cią\
y ok. 80 % progesteronu pochodzi z ciałka \
ółtego
u klaczy - po 100 dniach ciÄ…\
y i u owiec - po 55 dniach - głównym z
ródłem
progesteronu jest Å‚o\
ysko
U samic nieciÄ™\
arnych progesteron przestaje być produkowany przez
zanikające ciałko \
ółte. Ciałko to zanika u zwierząt pod wpływem PGF2ą,
zanikające ciałko \
ółte. Ciałko to zanika u zwierząt pod wpływem PGF2ą,
która powstaje w endometrium w końcowym okresie fazy progesteronowej.
Efekt luteolizy wywołać mo\
na przez podanie PGF2Ä…
Ä….
Ä…
Ä…
Po zaniku produkcji progesteronu wzrasta poziom gonadotropiny FSH i
stymulowany jest rozwój pęcherzyka, który produkuje du\
ą ilość estrogeny pod
wpływem których pojawią się objawy rui. Wysoki poziom estogenów uczula w
przysadce komórki produkujące LH, które pod wpływem GnRH produkują znacznie
większe ilości tej gonadotropiny, co bezpośrednio doprowadza do owulacji (po ok. 2-3
dniach od zaniku ciałka \
ółtego).
Efekt hamowania cyklu przez egzogenny
progesteron mo\
na wykorzystać (prze\
uwacze )
do sterowania owulacjÄ… .
Progesteron podawany przez okres 10-14 dni co
!
!
hamuje cykl. (DÅ‚u\
szy okres podawania mo\
e
hamuje cykl. (DÅ‚u\
szy okres podawania mo\
e
spowodować spadek płodności.)
Po zaprzestaniu podawania progesteronu
dochodzi po ok. 2-3 dniach do pojawienia siÄ™
cyklu. UÅ‚atwia to sztucznÄ…, inseminacjÄ™ i
kojarzenie z samcami.
Zastosowanie
Progesteron podawany być mo\
e w postaci wkładek dopochwowych (owce,
krowy) lub w iniekcji (psy, koty).
Kontrola owulacji u prze\
uwaczy:
owce
owce - progesteron wykorzystuje się do skrócenia okresu anoestrus.
Lek podaje siÄ™ w okresie anoestrus, dopochwowo, utrzymujÄ…c
wkładkę przez okres 12-14 dni. W końcowej fazie działania następuje
stymulacja endometrium. Po odstawieniu progesteronu jego poziom
stymulacja endometrium. Po odstawieniu progesteronu jego poziom
gwałtownie spada, dochodzi do uwra\
liwienia podwzgórza na
działanie GnRH i zwiększenia produkcji gonadotropiny FSH, a
następnie rozwoju najbardziej dojrzałego pęcherzyka, który z kolei
zaczyna produkować estrogeny. W celu wzmocnienia tego procesu
podać mo\
na eCG.
Ruja pojawia siÄ™ po 36-72 godz.
krowy
krowy - progesteron wykorzystuje siÄ™ do regulowania okresu
wystÄ…pienia owulacji w celu wykonania skutecznej inseminacji.
Lek podaje się dopochwowo, pomiędzy 20-40 dniem po
porodzie utrzymując wkładkę przez okres 9-12 dni.
Owulacja pojawia się po 2-3 dniach często bez objawów rui.
Wkładka powinna zawierać dodatek estrogenu. 1-2 dni przed
Wkładka powinna zawierać dodatek estrogenu. 1-2 dni przed
wyjęciem wkładki podać mo\
na PGF2Ä… .
U krów ras mięsnych, podobnie jak u owiec, podaje się eCG w
celu przerwania okresu anoestrus wywołanego ssaniem matek
przez cielęta.
U zwierzÄ…t progesteron nie znajduje szerszego zastosowania w
podtrzymywanie zagro\
onej ciÄ…\
y.
U psów i kotów
U psów i kotów progesteron mo\
e być u\
ywany, podobnie jak
inne gestageny do opóz
nienia lub zatrzymania rui.
Leki te mo\
na zastosować
u suk
" podczas ciÄ…\
y urojonej oraz
" podczas ciÄ…\
y urojonej oraz
" w leczeniu estrogenozale\
nych nowotworów gruczołu mlekowego
u psów samców
" w przeroście prostaty u psów
Progesteronu nie stosuje się u klaczy i świń.
Progesteronu nie stosuje się u klaczy i świń.
U klaczy podawanie progesteronu w okresie anoestrus jest
nieefektywne. Klacze z
le znoszą zakładnie wkładek dopochwowych.
U świń progesteron nie hamuje wydzielania gonadotropin.
Gestageny syntetyczne
To związki sterydowe o podobnym działaniu do progesteronu.
U zwierząt gospodarskich (krów, owiec, klaczy i loch)
słu\
Ä…, do synchronizacji rui. Podobnie jak progesteron
słu\
Ä…, do synchronizacji rui. Podobnie jak progesteron
stosuje siÄ™ je zazwyczaj przez okres 9-14 dni. Po
odstawieniu podawania w przeciÄ…gu kilku dni pojawia siÄ™
ruja. Ułatwia to określenie optymalnego czasu dla
inseminacji lub kojarzenia z samcem.
U psów i kotów są u\
ywane m.in. do opóz
nienia lub
zatrzymania rui.
O
Medroksyprogesteron stosowany u owiec
CH3
CH3
O
i u suk w formie wkładek dopochwowych.
O
CH3
CH3
Okres podawania u owiec -12-14 dni
WystÄ…pienie rui - po 1-3 dniach
O
OH
Flugeston (octan) stosowany u owiec w formie
medroksyprogesteron (octan)
wkładek dopochwowych okres podawania u
owiec -12-14 dni. WystÄ…pienie rui - po 1-3 dniach
O
CH3
CH3
O
HO
Norgestomet stosowany u bydła (z dodatkiem
O
CH3
CH3
estradiolu) w formie implantow usznych. CH3
estradiolu) w formie implantow usznych. CH3
Okres podawania - 9-10 dni, a wystÄ…pienie rui -
F
O
po 36-60 godz. po usunięciu implantu.
flugeston(octan)
U bydła stosuje się tak\
e Melengestrol (octan)
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
CH2
O O
CH3
norgestomet(octan)
melengestrol(octan)
Zastosowanie gestagenów u mięso\
ernych
U psów i kotów stosuje się
progesteron
medroksyprogesteron
megestrol,
proligeston
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
O
proligeston
CH3
megestrol(octan)
Megestrol i proligeston to gestageny stosowane tylko u
mięso\
ernych
Zastosowanie gestagenów u mięso\
ernych
U psów i kotów leki te u\
ywane są do opóz
nienia wystÄ…pienia lub
do zatrzymania rui.
Zwierzętom, u których u\
ywano gestagenów do hamowania rui
powinno pozwolić się na przejście normalnego cyklu w ciągu 18 do
24 miesięcy.
U psów leki te stosuje się ponadto do:
- zahamowania objawów urojonej cią\
y,
- leczenia estrogenozale\
nych nowotworów gruczołu mlekowego
- leczenia przerostu prostaty.
U kotów natomiast
- do leczenia ziarniniaka kwasochłonnego i
- prosówkowego zapalenia skóry (dermatoza strupowa).
U klaczy i loch stosowany jest allyltrenbolon (Altrenogest)
Lek ten podawany jest u klaczy w formie roztworu do stosowania p.o., a u
loch jako zawiesina do stosowania p.o.
Okres podawania:
u klaczy -14-18 dni, u loch - przez 18 dni
u klaczy -14-18 dni, u loch - przez 18 dni
WystÄ…pienie rui:
u klaczy po 3-7 dniach , u loch po 3-6 dniach od zakończenia podawania
leku.
Działania niepo\
Ä…dane
Gestageny mogą wywołać
- torbielowaty rozrost endometrium, śluzomacicze (mukometra) lub
ropomacicze poniewa\
pobudzają rozrostową i wydzielniczą aktywność
endometrium macicy.
- akromegaliÄ™ u suk
- odbarwienia włosów i miejscowe wyłysienia w miejscach
podskórnego podania.
podskórnego podania.
Przeciwskazania
Gestagenów nie powinno stosować się u zwierząt z cukrzycą, gdy\

antagonizują hypoglikemiczne działanie insuliny.
Preparaty zawierające gestageny powinny być stosowane z
ostro\
nością, przez kobiety w wieku rozrodczym, gdy\
z łatwościa
wchłaniają się przez skórę.
Antygestageny
CH3
N
Mifepriston (RU 486)
H3C
CH3 OH
C C CH3
O
mifepriston
to syntetyczny zwiÄ…zek sterydowy blokujÄ…cy receptory
to syntetyczny zwiÄ…zek sterydowy blokujÄ…cy receptory
progesteronowe w macicy, lek o właściwościach wczesno-
i póz
noporonnych, mo\
liwy do zastosowania u suk,
stosowany tak\
e przez kobiety.
W Polsce i w wielu innych krajach ze względów etyczno-
prawnych niedostępny na rynku.
CH3 OH
Estrogeny
Endogenne estrogeny to:
estradiol estron estriol
HO
estradiol
CH3 O
Estradiol posiada najwy\
szą aktywność,
estron wykazuje ok. 50-70% aktywności
estradiolu-17beta, estriol jedynie 10%.
HO
Estriol występuje głównie u ludzi.
estron
estron
CH3 OH
Miejsce produkcji:
OH
komórki dojrzewających pęcherzyków
jajnikowych,
HO
u naczelnych tak\
e ciałko \
ółte, nadnercza, jądra
estriol
(szczególnie du\
o u knura i ogiera), Å‚o\
ysko
CH3 O
(u ciÄ™\
arnych klaczy produkowane sÄ… tak\
e
estrogeny  ekwilinÄ™ oraz zawierajace dwa
pieścienie aromatyczne - ekwileninę)
HO
ekwilenina
Działanie estrogenów :
efekty długotrwałe
- wpływ na rozwój cech płciowych samicy poprzez kształtowanie jej
wzrostu I budowy ciała
efekty krótkotrwałe
wpływ na fizjologię jajowodów, macicy, oraz pochwy - wywoływanie
wpływ na fizjologię jajowodów, macicy, oraz pochwy - wywoływanie
efektów charakterystycznych dla fazy estrus - wzrost unaczynienia
sekrecji komórek gruczołowych, komórek nabłonkowych oraz
napięcia macicy oraz stymulacja rozwoju wydzielniczej tkanki
gruczołu mlekowego
indukcja zmian behawioralnych u samic podczas rui a tak\
e wpływ
na libido u samców
Efekty metaboliczne:
" wpływ na dystrybucję i zawartość tłuszczu,
" zatrzymanie sodu i wody w organizmie,
" wpływ na budowę kości (antagonizowanie działania parathormonu),
" wpływ anaboliczny na mięśnie poprzez stymulację syntezy białek
" wpływ anaboliczny na mięśnie poprzez stymulację syntezy białek
Efekty związane z regulacja cyklu płciowego:
- wpływ na sekrecję gonadotropin (zale\
ny od fazy cyklu)
przy ni\
szych stÄ™\
eniach podczas fazy progesteronowej hamowanie
sekrecji gonadotropin - sprzÄ™\
enie zwrotne ujemne,
przy wy\
szych stÄ™\
eniach przy braku progesteronu stymulowanie
wydzielania gonadotropin - sprzÄ™\
enie zwrotne dodatnie,
- w fazie estrus silne pobudzanie syntezy receptorów
progesteronowych
- u niektórych gatunków (krowy) estrogeny działają luteolitycznie, u
innych (świnie) luteotropowo
Mechanizm działania
Wszystkie efekty wywoływane przez estogeny wią\
ą się z ich oddziały-
waniem na proces transkrypcji w jądrze po uprzednim połączeniu z
wewnątrzkomórkowym receptorem. Efektem działania kompleksu
estrogen-receptor mo\
e być zapoczątkowanie trankrypcji i wytworzenie
odpowiedniego białka enzymatycznego .
odpowiedniego białka enzymatycznego .
Komórki narządów płciowych zawierają ok. 20.000 miejsc receptoro-
wych dla estrogenów, komórki innych narządów znacznie mniej.
Estrogeny stosowane w lecznictwie
1. Estry estradiolu - ulegajÄ… hydrolizie do zwiÄ…zku macierzystego
benzoesan - podawany w infekcji w zawiesinach olejowych
walerianian - mo\
liwość podawania per os
cypronian - ester o najdłu\
szym okresie działania
2. Pochodne estradiolu zawierajÄ…ce grupÄ™ etinylowÄ…
2. Pochodne estradiolu zawierajÄ…ce grupÄ™ etinylowÄ…
etinyloestradiol, mestranol
SÄ… znacznie aktywniejsze ni\
estradiol
3. Pochodne stilbenu
dietylostilboestrol
Udowodniono genotoksyczne działanie tej grupy leków, co spowodowało
jej wycofywanie z lecznictwa wet. w wielu krajach, tak\
e w Polsce
Zastosowanie estrogenów
- do indukcji objawów rujowych i owulacji podczas cichej rui lub
jej braku (efekt zale\
y od fazy rozwoju pęcherzyka Graafa - ruja
najczęściej występuje lecz nie u wszystkich zwierząt występuje
owulacja. Stosowanie estrogenów w okresie okołorujowym przynosi
najcześciej efekt spadku płodności, co prawdo-podobnie wią\
e siÄ™ z
utrudnianiem efektu zagnie\
dzenia komórki jajowej.
utrudnianiem efektu zagnie\
dzenia komórki jajowej.
- u bydła - do ułatwienia usunięcia rozpadłych tkanek po zatrzy-
maniu Å‚o\
yska, ropomaciczu czy zmumifikowanym płodzie w
zwiÄ…zku z uwra\
liwianiem przez estrogeny macicy na działanie
oksytocyny. Przed leczeniem powinno się ustalić stan narządu rodnego
(m. in. rozwarcia szyjki)
- u bydła - jako dodatek do preparatów zawierających
gestageny przy ich zastosowaniu do synchronizacji cyklu z
powodu z działania luteolitycznego estrogenów u tego gatunku. U
ciÄ™\
arnych krów i owiec estrogeny mogą wywołać poronienia.
- u suk estrogeny sÄ… u\
ywane po przypadkowym pokryciu
(mezalians). Hormony hamują przesuwanie się zapłodnionego jaja
przez jajowód oraz wywołują stany przerostowe w śluzówce
macicy.
- u otłuszczonych suk wykazujących objawy hypogonadyzmu
- u otłuszczonych suk wykazujących objawy hypogonadyzmu
- do zatrzymania laktacji u suk i kotek, chocia\
bardziej
polecane sÄ… androgeny
- przy nietrzymaniu moczu u starych lub wytrzebionych suk
- u psów samców estrogeny u\
ywane sÄ… w leczeniu gruczolaka
odbytu i przerostu prostaty i przy zwiększonym libido
- w postaci implantów do kastracji kogutów
Objawy niepo\
Ä…dane
-u psów i kotów mogą wywoływać anemię aplastyczną
-u suk wywołują przerosty endometrium
-przy długim stosowaniu u bydła i świń wywołują zahamowania funkcji
przysadki i cysty jajnikowe
-u samców wywołują feminizację
-u zwierząt z niedomogą sercowa mogą wywołać obrzęki
-mogą wywoływać zaburzenia pokarmowe
-mogą wywoływać zaburzenia pokarmowe
-przedawkowanie estrogenów prowadzić mo\
e do przekrwień narządów
rozrodczych, podra\
nień, zwiększonego pragnienia, wielomoczu.
-u kobiet stosujących długo działające estrogeny jako środki
antykoncepcyjne wykazano zwiększona krzepliwość krwi, co mo\
e
prowadzić do zakrzepicy.
Estrogeny nie powinny być stosowane u samic wykazujących guzy
gruczołu mlekowego
IstniejÄ… tak\
e naturalne związki, które wykazują działanie
estrogenopodobne i są truciznami, które mogą zmieniać na funkcje
płciowe zwierząt, wywołując charakterystyczny objaw toksykozy.
Nale\
y do nich mikotoksyna produkowana przez Fusarium roseum 
zearalenon, paso\
ytujÄ…cego na ziarnach kukurydzy, pszenicy lub
jęczmienia. Zearalenon łączy się z receptorem estrogenowym, aktywuje
go i inicjuje reakcje charakterystyczne dla estrogenów . Szczególnie
groz
ny obraz toksykozy występuje u świń. U młodych świń występuje
zapalenie pochwy i sromu, zwiększony popęd, wypadanie pochwy i
prostnicy. U starszych zwierzÄ…t obni\
a libido, prowadzi do braku rui,
zmniejsza zapładnialność zaburzając płodność czasem wywołuje
objawy ciÄ…\
y rzekomej.
W Australii niektóre gatunki traw zawierają naturalne estrogeny
(genisteinę, kumestrol). Wywołuje to zatrucia u owiec, co manifestuje
się wypadaniem pochwy, a u skopów zapaleniem \
ołędzi i napletka.
Anty-estrogeny
są stosowane głównie w medycynie człowieka
klomifen, cyklofenil
Blokują, receptory estrogenowe w podwzgórzu i przedniej części
przysadki znosząc hamujący wpływ estrognów na produkcję
gonadotropin. U\
ywane w leczeniu bezpłodności kobiet na tle braku
owulacji i oligospermii u mÄ™\
czyzn.
owulacji i oligospermii u mÄ™\
czyzn.
tamoksyfen
Blokuje receptory estrogenowe głównie w komórkach nowotworów
estrogenozale\
nych. U\
ywany w leczeniu raka sutka
CH3 OH
Androgeny
O
Endogenne androgeny to testosteron
testosteron i jego znacznie mniej aktywne prekursory -
dihydroepiandrosteron i androstendion
miejsce produkcji:
- komórki Leydiga w jądrze pod wpływem gonadotropiny ICSH (LH),
- kora nadnerczy u obu płci, a u ogiera tak\
e w najÄ…drzu
podwzgórze
przysadka
komórki
Sertoliego
komórki
śródmią\
szowe
Gametogeneza
w kanalikach
nasiennych
Tkanki układu płciowego i inne
Regulacja hormonalna układu rozrodczego samca
działanie:
- wpływ na rozwój cech płciowych samca poprzez kształtowanie jego
wzrostu i budowy ciała szczególnie masy mięśni (działanie na syntezę
białek) oraz owłosienia (II-rzędowe cechy płciowe)
- wpływ na spermastogenezę poprzez stymulowanie wzrostu i czynność
nabłonka plemnikotwórczego w jądrach i komórek Sertoliego oraz
wpływ na wzrost i funkcje wydzielnicze najądrzy i gruczołów płciowych
a tak\
e prącia i moszny (I-rzędowe cechy płciowe)
- wpływ na popęd seksualny samców (III-rzędowe cechy płciowe)
Podane u samic wywołują maskulinizację oraz działają antyestogenowo
- efekty metaboliczne:
" silny wpływ anaboliczny na mięśnie poprzez stymulację syntezy
białek,
" wywołują dodatni bilans azotowy,
" zatrzymują sód i wodę w organizmie,
" stymulujÄ… wzrost i
" stymulujÄ… wzrost i
" kostnienie kości
Testosteron
hamuje sekrecjÄ™ gonadoliberyny i gonadotropin (ICSH i FSH),
która u samców stymyluje gametogenezę
Mechanizm działania
Nie wszystkie efekty działania testosteronu mają charakter działań
bezpośrednich np. efekty jądrowe wywołuje dihydrotestosteron
powstający z testosteronu pod wpływem 5alfa -reduktazy.
Efekty behawioralne zale\
ą od estradiolu, który w komórkach
nerwowych powstaje z testosteronu.
nerwowych powstaje z testosteronu.
Efekty wywoływane przez testosteron lub związki, w które przechodzi
wiÄ…\
ą się z ich oddziaływaniem na proces transkrypcji w jądrze po
uprzednim połączeniu z wewnątrzkomórkowym receptorem.
Androgeny stosowane w lecznictwie
Estry testosteronu -
propionian testosteronu
fenylopropionian testosteronu
pochodne testosteronu 
metylotestosteron,
metylotestosteron,
dihydrotestosteron (syn.stanolon)
mesterol,
fluoksymesteron
Fenylopropionian testosteronu mo\
e być stosowany w
implancie, dihydrotestosteron, mesterol i fluoksymesterol mogÄ…
być podane per os
Zastosowanie
U samców
-obni\
one libido,
-hypogonadyzm,
-wnętrostwo nie odpowiadające na leczenie gonadotropinami
-u psów - w leczeniu wyłysień powstałych na tle hormonalnym
-u dojrzewających psów wykazujących objawy feminizacji
Leczenie androgenami tych przypadłości budzi kontrowersje, gdy\
musi
być prowadzone długo i doprowadza na zasadzie ujemnego sprzę\
enia do
głębokiego spadku gonadotropowej aktywności przysadki, co po odło\
eniu
hormonów doprowadza do wtórnego hypogonadyzmu.
U samic
- estrogenozale\
ne guzy gruczołu mlekowego
- ciÄ…\
a urojona u suk z objawami laktacji - najlepiej w kombinacji z
estrogenami
- hamowanie rui u suk i kotek
- u krów i jałówek przeznaczonych do roli próbników wykrywających
- u krów i jałówek przeznaczonych do roli próbników wykrywających
ruje u innych samic - przez ok. 30 dni
Objawy niepo\
Ä…dane:
- zatrzymywanie sodu i wody przez androgeny mo\
e być groz
ne u
zwierzÄ…t z niedomogÄ… sercowÄ…
- nadmierna wirilizacja u samic
- mogą uszkodzić płód u samic w cią\
y
- mogą uszkodzić płód u samic w cią\
y
- androgeny wzmagajÄ… przerost prostaty
Anty-androgeny
Leki te blokujÄ… receptory androgenowe. Nale\
Ä… do nich delmadinon i
cyproteron
Delmadinon (octan)
jest stosowany u kotów i psów wykazujacych nadmierny popęd, po jednej
dawce efekt wystepuje po 4 dnia i trwa ok. 3-4 tyg. podawany być mo\
e w
dawce efekt wystepuje po 4 dnia i trwa ok. 3-4 tyg. podawany być mo\
e w
przeroście prostaty, przy guzach okołoodbytowych oraz niektórych
dermatozach kortykozale\
nych. Lek ten poprawia zachowanie siÄ™ w
pewnych formach agresji, nerwowości i nadmiernego pobudzenia
płciowego.
Cyproteron - stosowany u ludzi - w leczeniu raka prostaty, w leczeniu
maskulinizacji u kobiet, przy przedwczesnym dojrzewaniu.
Prostaglandyny
Prostaglandyny są pochodnymi endogennych kwasów
tłuszczowych i posiadają szeroką gamę działań
fizjologicznych.
Powstają w większości tkanek z kwasu arachidonowego i
działają najczęściej lokalnie.
Jedynie w układzie rozrodczym, dzięki specyficznej budowie
unaczynienia działanie ich jest podobne do działania jako
hormonalnego.
Po uwolnieniu do krwi sÄ… bardzo szybko metabolizowane
przez enzymy płuc, wątroby i nerek a następnie w formie
metabolitów wydalane przez nerki.
Prostaglandyny zarówno PGF2ą jak i PGE1 odrywają fizjologiczną rolę
" w zaniku ciałka \
ółtego,
" w owulacji,
" w transporcie gamet ,
" w utrzymaniu napięcia i kurczliwości macicy,
" w utrzymaniu napięcia i kurczliwości macicy,
" w odkładaniu się błon płodowych czy
" w przesuwania spermy w obrębie dróg samczych i samiczych.
Bardzo istotne znaczenie dla przebiegu cyklu u samic ma powstawanie
PGF2ą w komórkach endometrium w końcowej fazie lutealnej.
Ä…
Ä…
Ä…
Prawdopodobnie jest ono związane z pobudzeniem receptorów
oksytocynowych uczulanych przez wzrastającą pulę estrogenów.
Prostaglandyna ta dociera naczyniami le\
ącymi w obrębie więzadła
szerokiego macicy do jajnika i inicjuje proces zaniku ciałka \
ółtego.
Mechanizm działania luteolitycznego nie jest w pełni jasny.
Przypuszcza siÄ™, ze mo\
e być związany z wpływem na unaczynienie
ciałka \
ółtego, ze spadkiem wra\
liwości receptora dla LH lub ze
zrostem aktywności enzymów katalitycznych.
Spastyczny wpływ PGF2ą wynika z pobudzania receptora FP na
Ä…
Ä…
Ä…
błonie komórkowej mięśni gładkich.
W sterowaniu płodnością i rozrodem zwierząt oraz w poło\
nictwie
weterynaryjnym wykorzystuje się głównie analogii prostaglandyny
F2Ä…
Nale\
Ä… do nich:
kloprostenol, dinoprost, luprostiol, tiaprost, etiproston,
fluprostenol fenprostalen,
PGF 2Ä…
Ä…
Ä…
Ä…
DINOPROST
KLOPROSTENOL
Działanie farmakologiczne
Prostaglandyna F2Ä… i jej analogi wykazujÄ… :
" zdolność stymulacji zanikania ciałka \
ółtego, zarówno u samic
nieciÄ™\
arnych jak i ciÄ™\
arnych.
U krów, owiec i klaczy ciałko \
ółte jest oporne na działanie PGF2ą do
5 dnia po owulacji, a u świń do 11 dni po owulacji.
5 dnia po owulacji, a u świń do 11 dni po owulacji.
Efekt ten nie występuje u naczelnych a tak\
e u suk i kotek.
" działanie kurczące na mięśniówkę macicy.
Podczas spastycznego działania na mięsień macicy ulega rozluz
nieniu
część szyjkowa macicy.
Wskazaniami do zastosowania analogów PGF2ą związanymi z
działaniem luteolitycznym są:
" kontrola cyklu jajnikowego zwiazana z jego synchronizacjÄ… np.
przy transferze zarodków
" leczenie cyst lutealnych
" przerwanie ciÄ…\
y
" indukcja porodu
" wyparcie obumarłego płodu
" wyparcie obumarłego płodu
Wskazaniami związanymi z bezpośrednim działaniem
spastycznym (ekbolicznym) sÄ…:
" (otwarte) ropomacice (nawet u suk)
" leczenie przewlekłych zapaleń macicy
Wskazania kliniczne u poszczególnych gatunków samic
obejmujÄ…:
KLACZE:
" indukcja rui
" w obecności przetrwałego ciałka \
ółtego,
" po zamarciu i resorbcji zarodka,
" przy przedłu\
onym okresie międzyrojowym
" w przypadku ciÄ…\
y rzekomej
" w procesie planowej synchronizacji (min. po 6dniach po owulacji)
Ruja powinna wystąpić po 3 - 6 dniach po podaniu leku, czasem po
12 dniach.
" przerwanie ciÄ…\
y (przed upływem 35 dnia cią\
y)
" indukcja porodu - po 330 dniach trwania ciÄ…\
y (poród mo\
e siÄ™
zacząć ju\
po upływie 1 godz. od podaniu leku)
KROWY:
" indukcja rui w obecności przetrwałego ciałka \
ółtego,
" ndukcja rui po zamarciu i resorbcji zarodka lub mumifikacji
płodu
" proces planowej synchronizacji (min. po 6-7 dniach po o
wulacji)
" leczenie cyst lutealnych
" przerwanie ciÄ…\
y (przed upływem 150 dnia cią\
y)
" indukcja porodu - po 270 dniach trwania ciÄ…\
y (poród mo\
e siÄ™
zacząć ju\
po upływie 36 godz. od podaniu leku)
zacząć ju\
po upływie 36 godz. od podaniu leku)
ÅšWINIE
" indukcja porodu - po 115 dniach ciÄ…\
y (poród wystąpi między 20 a 30
godz. po po podaniu leku
KOZY
" ciÄ…\
a rzekoma
SUKI
"  otwarte ropomacicze
Działania uboczne:
U klaczy  pocenie się, spadek temperatury, przyspieszenie oddechów i tętna,
przemijajÄ…ce zaburzenia pokarmowe
U krów - ślinotok, dreszcze, niepokój i umiarkowane rozwolnienie kału
U loch - niepokój, częste oddawanie kału i moczu, wzrost temperatury,
przyspieszenie oddechów i tętna, czasami rumień na skórze.
Objawy te ustępują samoistnie.
Ostrze\
enie dla obsługi
Analogi prostaglandyn bardzo łatwo wchłaniają się przez skórę i dlatego osoby
podające leki lub mogące mieć z nimi bezpośredni kontakt powinny uywać
rękawic.
Kontakt z lekiem jest szczególnie niebezpieczny dla kobiet w cią\
y i chorych
na astmÄ™.
Åšrodki kurczÄ…ce macicÄ™ (Ecbolika)
Podanie środków kurczących macicę jest wskazane :
" podczas przedłu\
ajÄ…cego siÄ™ porodu przy
normalnym poło\
eniu płodu i rozwarciu szyjki
" po porodzie przy opóz
nionej inwolucji macicy,
" przy krwotoku poporodowym
Oksytocyna
Endogenna oksytocyna jest nonapeptydem.
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly- NH2
S S OKSYTOCYNA
Produkowana jest w podwzgórzu i gromadzona w tylnim płacie
przysadki.
U owiec, krów i u naczelnych produkowana jest przez ciałko \
ółte.
Po uwolnieniu bardzo szybko znika z układu krą\
enia (t 1/2- ok. kilka
min)
W regulacji uwalniania egzogennej oksytocyny bierze udział układ
noradrenergiczny, cholinergiczny a tak\
e opioidy i estrogeny.
Podczas działania oksytocyna wią\
e siÄ™ ze swoistym receptorem,
który obecny jest w myometrium i gruczole mlekowym.
Podczas laktacji liczba receptorów oksytocynowych w gruczole
mlekowym jest stabilna, natomiast w mięśniówce macicy liczba ta
jest labilna  wzrasta przed porodem , po porodzie spada. Liczba
receptorów oksytocynowych zaczyna rosnąć w okresie wysokiego
poziomu progesteronu tu\
przed pojawieniem siÄ™ wzrostu estradiolu.
Oksytocyna łacząc się z receptorem pobudza skurcz mięśni gładkich
macicy po po którym następuje okres spadku napięcia. Oksytocyna
w pewnych okresach mo\
e uwalniać z komórek macicy
prostaglandynÄ™ F2Ä…
Ä….
Ä…
Ä…
Zastosowanie oksytocyny:
" przy porodach, przy których stwierdza się słabość lub brak
skurczów porodowych pod warunkiem prawidłowego
poło\
enia płodu
" przy zatrzymaniu Å‚o\
yska u klaczy, świń kotek i suk, u
prze\
uwaczy w tym przypadku jest bezefektywna
" w celu przyspieszenie zakończenia porodu u gatunków,
które mają cia\
e mnogie (świnie, psy, koty)
" w celu przyspieszenia inwolucji macicy i wydalenia
" w celu przyspieszenia inwolucji macicy i wydalenia
pozostałości poporodowych - po cesarskim cięciu dobrze jest
podać lek bezpośrednio w ścianę macicy.
" przy funkcjonalnej bezmleczności u świń kotek i suk
" przy wypadaniu pochwy
" u bydła przy leczeniu mastitis
Oprócz preparatów czystej oksytocyny u zwierząt stosuje się tak\
e :
wyciąg z tylnego płata przysadki oraz analog oksytocyny -
karbotocynÄ™.
Ergometryna
to małocząsteczkowy alkaloid z buławinki sporyszu o silnym
spastycznym wpływie na mięśniówkę macicy.
W odró\
nieniu od oksytocyny po wywołaniu skurczu nie występuje
spadek, a raczej wzrost napięcia macicy. Z tego powodu środek ten
podany przed porodem mo\
e utrudnić przesuwanie płodu i dlatego
podany przed porodem mo\
e utrudnić przesuwanie płodu i dlatego
powinien być stosowany z du\
Ä… ostro\
nością.
Lek ten kurczy silnie naczynia krwionośne i dlatego jest dobrym
środkiem do hamowania krwotoków wewnątrzmacicznych .
Mechanizm spastycznego działania nie jest znany.
Leki beta-adrenolityczne - propranolol i karazolol
Nie sÄ… ekbolikami, gdy\
same nie kurczą mięśniówki macicy.
Są jednak stosowane w stanach, w których kurczliwość mięśni macicy jest
zmniejszona, szczególnie wtedy gdy jest prawdopodobne, \
e stan ten
wynika z obecności du\
ej liczby receptorów ²-adrenergicznych w macicy.
Receptory te sÄ… obecne w du\
ej liczbie na komórkach miometrum w
okresie ciÄ…\
y, chroniąc macicę przed wpływem czynników kurczących,
natomiast przed porodem w du\
ej mierze zanikają. Opóz
nienia w tym
procesie mogą znacznie opóz
nić poród lub być przyczyną zatrzymania
procesie mogą znacznie opóz
nić poród lub być przyczyną zatrzymania
Å‚o\
yska i słabej inwolucji macicy.
Opóz
nienie to mo\
e być związane z silnym napięciem adrenergicznym
towarzyszÄ…cym silnej reakcji stresowej.
Propranolol lub karazolol stosuje się głównie u bydła:
" do indukcji opóz
niajÄ…cego siÄ™ porodu
" po skomplikowanych i przedłu\
ajÄ…cych siÄ™ porodach,
" przy braku inwolucji macicy
" przy zatrzymaniu Å‚o\
yska
Leki zmniejszające napięcie macicy (Tokolitica)
Do grupy tej nale\
Ä… ²-adenomimetyki  klenbuterol i izoksupryna
oraz leki papawerynopodobne - wetrabutyna
Leki te stosuje się do zmniejszenia napięcia macicy:
W celu opóz
nienia porodu, szczególnie u jałówek i owiec aby
zwiększyć relaksację dróg i rozwarcie szyjki.
zwiększyć relaksację dróg i rozwarcie szyjki.
Podczas manipulacji zwiÄ…zanych z
- rozwiÄ…zywaniem trudnego porodu
- cesarskim cięciem
- transferem zarodków
- przy korekcji wypadniętej macicy
O
H3C
HN CH3
NH
O
melatonina
Melatonina
Jest hormonem szyszynki, u\
ywanym w weterynarii m.in. do
przyśpieszenia wystąpienia cyklu jajnikowego u owiec i kóz.
Podana w implantach  naśladuje działanie endogennej
melatoniny przyśpieszając wystąpienie owulacji i tym samym
melatoniny przyśpieszając wystąpienie owulacji i tym samym
prowadząc do wcześniejszej stanówki i wykoceń. Uwa\
a siÄ™, \
e
prowadzi to do polepszenia wskaz
ników płodności.
MelatoninÄ™ podaje siÄ™ owcom maciorkom 30-40 dni przed
wprowadzeniem tryków do stada. Dokładny termin podania leku
zale\
y od rasy. W warunkach europejskich u owiec rasy Suffolk
- w miesiącach póz
nej wiosny (koniec maja-czerwiec), a u
tryków - pod koniec czerwca. Podanie melatonimy skraca
laktacje w zwiÄ…zku z hamowaniem wydzielania prolaktyny.