Dr n.med. Maciej Żukowski
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie
FARMAKOLOGIA UKA
ADU ODDECHOWEGO
Układ oddechowy jest zazwyczaj traktowany przez anestezjologów ze szczególną uwagą i
troską. Ze względu na specyfiką anatomiczno-fizjologiczną, leki działające na drogi oddechowe
mogą być podawane ogólnoustrojowo lub wziewnie. Podawanie wziewne powoduje, że lek w
wysokim stężeniu podawany jest bezpośrednio do drzewa oskrzelowego, co z racji niewielkiego
wchłaniania ogranicza występowanie ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Część leków jest
metabolizowane w płucach, co powoduje występowanie pozawątrobowego efektu pierwszego
przejścia.
Zwykle tylko 10% wziewnego bronchodilatatora trafia do płuc. Większość dawki odkłada się
w górnych drogach oddechowych wywołując niewielki efekt, tylko 3% dociera do pęcherzyków
płucnych. Dystrybucja leku tylko w bardzo niewielkim stopniu zależy od zawansowania choroby
obturacyjnej płuc czy rozmiar cząsteczki leku.
Na wielkość światła oskrzela wpływają dwa przeciwstawne układy. Czynniki zwiększające
stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP (takie jak stymulacja sympatykomimetyczna) powodują
rozkurcz oskrzela. Odwrotny wpływ wykazują czynniki zwiększające stężenie
wewnątrzkomórkowego cGMP (takie jak stymulacja parasympatyczna), co powoduje skurcz
oskrzela. Wpływy czynników fizjologicznych i farmakologicznych na kaliber oskrzela podsumowano
na rys. 1.
---------------------------------Rys 1--------------------------------------------------------------------------------
Ostatnio opisano rolę leukotrienów w rozwoju bronchospazmu. Ich nazwa pochodzi od
faktu, że występują one w leukocytach (leuko-) i posiadają podwójne wiązanie chemiczne
(-trienowe). Leukotrieny są produkowane przez enzym 5-lipooksygenazę, która znajduje się w
leukocytach (zwłaszcza w eozynofilach) i komórkach tucznych. Zaktywowana 5-lipooksygenaza
wiąże się z błoną komórkową wiąże się z FLAP  białkiem aktywującym pięc-lipooksygenazę, co
powoduje zmianę w kwasie arachidonowym i produkcję leukotrienu A4 (LTA4). Jest to prekursor
całej rodziny leukotrienów LTA4-LTF4. LTC4, D4, E4 mają działanie obkurczające i wcześniej
określane były mianem 'SRS-A', zanim poznano działanie leukotrienów.
Leki wpływające na wielkość oskrzeli
AGONIŚCI ADRENERGICZNI
�2 agoniści
Przykłady  salbutamol, terbutalina, fenoterol, pirbuterol, rimiterol
�2 agoniści znajdują zastosowanie zarówno w przerywaniu skurczu oskrzeli jak i w jego
profilaktyce. Selektywność tych leków nie jest pełna i wysokie ich dawki mogą powodować
działanie poprzez receptory �1 (tachykardia, drżenia, hiperglikemia, wzrost wydzielania insuliny i
hipokaliemia).
�2 agoniści odwracają skurcz oskrzeli spowodowany przez wyrzut histaminy, PAF i leukotrieny,
zwłaszcza C4, D4 i E4.
W leczeniu astmy najszerzej stosowanym �2 agonistą jest salbutamol. Jest on koniugowany
w wątrobie i wydalany w postaci wolnej i skoniugowanej z moczem i z kałem. Terbutalina to
podobny lek, którego zaletą jest wywoływanie mniejszej ilości sympatykomimetycznych działań
niepożądanych. Terbutalina stosowana jest również celem stymulacji produkcji surfaktantu przez
płuca płodu. Rimiterol to krótko działający � agonista, działający tylko 2 H.
�2 agoniści mogą być stosowani w celem zmniejszenia napięcia ciężarnej macicy w
przypadkach zagrażającego porodu przedwczesnego, nadmiernych skurczów porodowych oraz
podczas cięcia cesarskiego aby ułatwić wydobycie płodu. W tym celu można te leki podawać
zarówno wziewnie jak i ogólnie.
Inni agoniści adrenergiczni
Przykłady  epinefryna, efedryna, izoprenalina, orcyprenalina
Są to nieselektywni agoniści adrenergiczni rozkurczający oskrzela poprzez wpływ na
receptory �2, jednak w tym celu rzadko stosowani. Epinefryna jest stosowana jako skuteczny
środek wziewny w leczeniu ostrego zapalenia tchawicy, krtani i oskrzeli (krup 
tracheolaryngobronchitis) oraz w obrzęku krtani. Dawka 0.5 ml/kg epinefryny 1:1000, max. 5 ml
podawana jest w nebulizacji.
LEKI ANTYCHOLINERGICZNE
Przykłady  bromek ipratropium i oxitropium
Leki antycholinergiczne podawane są wziewnie i tylko ok. 10% podanego preparatu dociera do
płuc. Działają poprzez muskarynowe receptory cholinergiczne blokując skurcz oskrzeli. Leki
podawane ogólnoustrojowo również działają na te receptory. Wywołują następujące działania:
l rozkurczają oskrzela
l zmniejszają opór dróg oddechowych
l zwiększają anatomiczną przestrzeń martwą
l zwiększają fizjologiczną przestrzeń martwą
Bromek ipratropium (N-izopropylatropina) jest najszerzej stosowanym lekiem w tej grupie.
Szybko rozpoczyna działanie, ale szczyt osiąga dopiero po 2 H, z czasem działania 4-6 H. Z leku
podanego doustnie 70% przechodzi niezmienione do kału. Niewielki odsetek wchłania się do
krążenia ze śluzówki jamy ustnej i metabolizowany jest w wątrobie. Ipratropium blokuje również
receptory cholinergiczne na komórkach tucznych. Stosowany głównie w profilaktyce napadów,
często w połączeniu z innymi lekami wziewnymi.
METYLOKSANTYNY
Przykłady  kofeina, theobromina, teofilina
Metyloksantyny to stymulujące leki bronchodilatacyjne pochodne roślinnych alkaloidów, które
mają wpływ miejscowy na drzewo oskrzelowe i ogólnie stymulujący wpływ na ośrodek oddechowy.
Ich wpływ jest wielokierunkowy:
l blokowanie fosfodiesterazy
l nasilanie działania receptorów �2
l nasilają wyrzut Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego w mięśniach poprzecznie
prążkowanych
l są antagonistami receptorów adenozyny
Blokowanie fosfodiesterazy bezpośrednio i przez wpływ na receptory �2 powoduje rozkurcz
oskrzeli podobny do efektu wywołanego przez �2 agonistów. Nasilone wyzwalanie wapnia w
retikulum sarkoplazmatycznym poprawia funkcję mięśni oddechowych. Metyloksantyny są silnymi
inhibitorami receptorów adenozynowych i blokują skurcz mięśniówki gładkiej przez zwiększenie
poziomu cAMP i bez wpływ na wnikanie wapnia do komórki.
Efekty kliniczne:
Układ oddechowy
Metyloksantyny powodują rozkurcz oskrzeli, ze zwiększeniem anatomicznej przestrzeni
martwej. Blokują bronchospazm wywołany przez wyrzut histaminy, czynnik aktywujący płytki (PAF)
i leukotrieny. Siła skurczu mięśni szkieletowych i częstość oddechowa ulega zwiększeniu. Praca
oddechowa ulega zwiększeniu, przy mniejszym zmęczeniu mięśni. Metyloksantyny stosuje się w
profilaktyce i jako leczenie ostrych ataków bronchospastycznych.
Układ krążenia
Zwiększenie częstości akcji serca oraz poprawa kurczliwości, jednak opór obwodowy ulega
istotnemu obniżeniu poprzez rozkurczenie mięśniówki gładkiej co skutkuje obniżeniem średniego
ciśnienia tętniczego. To łączone działanie może być pomocne w leczeniu niewydolności
lewokomorowej.
Ośrodkowy układ nerwowy
Stymulacja OUN zwiększa częstość oddechów, ale może powodować drgawki. Pomimo tego, że
stymulacja OUN jest ogólna i niespecyficzna, zarówno ośrodek naczynioruchowy i oddechowy są w
istotny sposób dotknięte. Potencjalny problem mogą stanowić drgawki.
Inne działania
Pobudzenie wydzielania kwasu żołądkowego i pepsyny, zwiększenie diurezy (poprzez
rozszerzenie aferentnych tętniczek kłębkowych) i zablokowanie skurczów macicy.
Metyloksantyny to grupa leków, dla których lekiem macierzystym jest teofilina. Pomimo
dobrego wchłaniania teofiliny po podaniu doustnym, jej szybka eliminacja przez wątrobowy
cytochrom P450 i zmienny stopień wiązania z białkami (ok. 40%) powoduje nieprzewidywalne
działania kliniczne. W czasie przewlekłego leczenia należy monitorować poziom osoczowy teofiliny,
aby zapewnić stężenie terapeutyczne. Aminofilina jest etylenową disodową solą teofiliny i jest
lepiej rozpuszczalna w wodzie (o odczynie wysoko zasadowym), dlatego jest postacią preferowaną
w leczeniu.
KORTYKOSTERYDY
Przykłady  beklametazon, budesonid
Sterydy wziewne i systemowe mogą być używane w leczeniu i profilaktyce skurczu oskrzeli w
przebiegu choroby obturacyjnej płuc. Sterydy działają na receptory wewnątrzkomórkowe,
posiadają właściwości przeciwzapalne, przez co zmniejszają obrzęk śluzówki i modyfikują działanie
mediatorów odpowiedzialnych za występowanie skurczu oskrzeli. Mediatory, których działanie
ulega supresji pod wpływem sterydów to prostaglandyny, tromboksany, prostacyklina, leukotrieny,
czynnik aktywujący płytki i histamina. Wiele innych działań sterydów pomocnych w leczeniu
skurczu oskrzeli to: zmniejszenie stan zapalnego, napięcia mięśniówki gładkiej, przepuszczalności
naczyń i oporu łożyska płucnego.
Działania sterydów wziewnych to:
l blokowanie metabolitów kwasu arachidonowego
l blokowanie odpowiedzi zapalnej
l stabilizacja komórek tucznych
l działanie synergistyczne z katecholaminami
W profilaktyce stosowane są sterydy wziewne, jednak stany zaostrzenia wymagają
systemowego podania sterydów, choć początek działania jest opóz
niony.
Beklametazon jest sterydem wziewnym podawany zwykle w dawkach od 100 do 400 mcg, 2-4
razy dziennie. Przewagą budesonidu jest docieranie do oskrzelików w sposób bardziej
przewidywalny, z mniejszą ilością niepożądanych działań ogólnoustrojowych.
KROMOGLIKAN
Jest to lek wziewny, stabilizujący błony komórkowe przez co hamuje reakcję degranulacji
komórki tucznej, skuteczny jedynie w profilaktyce wystąpienia skurczu oskrzeli. Blokuje on wpływ
czynnika agregacji płytek na eozynofile, komórki tuczne i płytki krwi, powoduje supresję odruchów
nerwowych spowodowaną środkami drażniącymi i działa jako łagodny stabilizator komórek
tucznych. Działanie to osiąga poprzez blokowanie napływu wapnia do komórki tucznej.
Biodostępność po podaniu wziewnym wynosi ok 10% (1% po podaniu doustnym). 70% leku
wiąże się z białkami i jest wydalana w postaci niezmienionej (50% w moczu, 50% z żółcią). Czas
półtrwania to 90 minut, ale czas działania wydłuża się do wielu godzin.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW LEUKOTRIENOWYCH
Przykłady  montelukast, zafirlukast
Wyrzut leukotrienów cystenylowych C4, D4 i E4 z eozynofili, bazofili i komórek tucznych jest
podstawą rozwoju astmy. Leukotrieny powodują zwiększenie produkcji śluzu, wywołują obrzęk
ściany oskrzeli, migrację eozynofili, proliferację mięśni gładkich oskrzeli, obkurczenie oskrzeli i
nadreaktywność dróg oddechowych. Antagoniści receptorów leukotrienowych to leki wysoce
selektywne i kompetytywne. Blokują działanie leukotrienów na receptor LT1 na mięśniach gładkich
oskrzeli i w ten sposób przeciwdziałają skurczowi oskrzeli. Zmniejszają również produkcję
leukotrienów.
Montelukast i zafirlukast wskazane są w profilaktyce łagodnej do umiarkowanej astmy jako
dodatek do wziewnych sterydów, kromoglikanu i przerywanej terapii �2 agonistami, lecz nie w
leczeniu zaostrzeń. Szczególnym wskazaniem terapeutycznym jest astma wysiłkowa i astma
indukowana aspiryną. Podawane są doustnie, biodostępność od 60 do 80% - spada znacznie jeśli
leki podawane są z posiłkiem. Szczytowe stężenie w osoczu osiągają 2 do 3 godzin po podaniu.
Metabolizm jest wątrobowy.
Pozostałe leki wpływające na układ oddechowy
LEKI STYMULUJ
CE OŚRODEK ODDECHOWY
Przykłady  doxapram, etamiwan, niketamid
Leki stymulujące ośrodek oddechowy działają poprzez zwiększenie napędu oddechowego. Ich
miejscem uchwytu nie jest wybiórczo ośrodek oddechowy, zatem zwiększanie dawek powoduje
ogólne pobudzenie ośrodkowe, takie jak niepokój, lęk i drgawki. Leki te są przydatne w leczeniu
depresji ośrodka oddechowego spowodowanej przewlekłą chorobą płuc lub polekową, ale nie
powinny być stosowane u pacjentów z chorobą obturacyjną płuc, u których normalny napęd
oddechowy jest zachowany, bo ich podanie może spowodować dalsze zwiększenie pracy
oddechowej, wyczerpanie i zatrzymanie oddechu.
Doxapram działa przez chemoreceptory zatoki szyjnej (i poprzez stymulację ośrodka
oddechowego), powodując zwiększenie częstości oddechów i objętości oddechowej. Wykazuje
efekt kliniczny tylko przez 5 do 10 minut, zatem dla podtrzymania działania potrzebne są kolejne
bolusy lub wlew ciągły. Doxapram ma wyższy indeks terapeutyczny niż inne leki stymulujące
oddychanie i dlatego znalazł zastosowanie w sali wybudzeń.
Niketamid i etamiwan to strukturalnie podobne aminy o podobnym działaniu, które działają
poprzez stymulację ośrodka oddechowego. Mają niższy indeks terapeutyczny niż doksapram,
dlatego pobudzenie OUN po ich podaniu jest bardziej prawdopodobne. Obecnie nie są dostępne.
MUKOLITYKI
Przykłady  karbocysteina, metylcysteina
Podawane doustnie zmniejszają lepkość wydzieliny oskrzelowej i ułatwiają odkrztuszanie. Alfa
dornaza jest szczególnym lekiem mukolitycznym, który jest enzymem syntetyzowanym genetycznie,
który działa poprzez usuwanie pozakomórkowego DNA. Jego szczególne podanie wziewne
stosowane jest u pacjentów z mukowiscydozą.
SURFAKTANT
Fizjologicznie występujący kompleks lipidowo-białkowy produkowany przez płucne komórki
typu II pęcherzyków. Wyściela on powierzchnię pęcherzyków płucnych i zmniejsza napięcie
powierzchniowe przez co zwiększa podatność płucną. Surfaktant składa się głównie
dipalmitylofosfatydylocholiny. U noworodków podejmowane były próby leczenia RDS
surfaktantem, syntetycznym, świńskim lub krowim, przez podawanie go bezpośrednio do płuc.
Farmakologia szczegółowa
Stosowane jednostki:
Objętość dystrybucji (Vd): l/kg
Klirens (Cl): ml/kg/min
Końcowy czas półtrwania (t1/2): H
AMINOFILINA
Struktura  diaminowa sól etylenowa metyloksantyny teofiliny
Postać  tab. 100 mg, IV  bezbarwny roztwór 25 mg/ml; istnieją preparaty o opóz
nionym
uwalnianiu
Dawka  p.os do 300 mg/dobę 3x dziennie; IV powolny wlew 500 mcg/kg/H pod kontrolą
osoczowego stężenia teofiliny
OUN  bezpośrednio stymuluje oddychanie; może powodować drgawki
Układ krążenia  zwiększa kurczliwość, częstość rytmu serca, rzut serca; obwodowa wazodilatacja
(nieznacznie blokowana przez ośrodek naczynioruchowy)
Układ oddechowy  rozkurcza oskrzela przez wpływ na rec. �2; bezpośrednia stymulacja ośrodka
oddechowego; zwiększa częstość oddechów
Inne  rozkurcza wszystkie mięśnie gładkie; zwiększa przepływ nerkowy
Eliminacja  demetylacja i oksydacja w wątrobie, wydalanie z moczem
Uwaga  nagłe podanie IV może spowodować drgawki, tachykardię i zapaść
BEKLAMETAZON
Struktura  syntetyczny kortykosteroid
Postać  dozownik wziewny; 50, 100 lub 200 mcg na wdech
Dawka  max. 800 mcg/dobę (dorosły)
OUN  psychoza posterydowa  rzadko, ale możliwa przy dużych dawkach
Układ krążenia  nadciśnienie i retencja wody przy dużych dawkach
Układ oddechowy  zmniejsza reaktywność dróg oddechowych, zmniejsza bronchospazm; ryzyko
infekcji szczególnie grzybiczych np. szczepami Candida
Inne  możliwa supresja nadnerczy; ryzyko osteoporozy w leczeniu przewlekłym
BUDESONID
Struktura - syntetyczny kortykosteroid
Postać  dozownik wziewny; 50 lub 200 mcg na wdech
Dawka  200-400 mcg 2 x dziennie
OUN  psychoza posterydowa  rzadko, ale możliwa przy dużych dawkach
Układ krążenia  nadciśnienie i retencja wody przy dużych dawkach
Układ oddechowy  zmniejsza reaktywność dróg oddechowych, zmniejsza bronchospazm; ryzyko
infekcji Candida
Inne  możliwa supresja nadnerczy; ryzyko osteoporozy w leczeniu przewlekłym
KROMOGLIKAN DWUSODOWY
Struktura  pochodna 1,4-benzopironu (kromonu)
Postać  dozownik wziewny; 5 mg na wdech, spincap 20 mg, roztwór do nebulizacji 10mg/ml
(dostępne również jako krople do oczu)
Dawka  do 20 mg/dobę, 4 x dziennie; czas działania pojedynczej dawki - 6H
Farmakokinetyka
Biodostępność - 10%
Wiązanie z białkami - 70%
t1/2 - 90 min
OUN  nie wpływa
Układ krążenia  nie wpływa
Układ oddechowy  profilaktycznie p/działa bronchospazmowi; może powodować kaszel i
podrażnienie gardła
Inne  stosowany w alergii pokarmowej i stanach zapalnych oczu
DOXAPRAM
Struktura  monohydrat pyrrolidinonu
Postać  IV bezbarwny roztwór 100 mg/5ml, lub 2mg/ml w 500 ml 5% glukozy
Dawka  IV 1-1.5 mg/kg  początek działania po 30s, szczyt po 2 minutach, czas działania 10 min
Farmakokinetyka
t1/2 - 3
Vd - 1,5
Cl 5
OUN  stymuluje chemoreceptory zatoki szyjnej i ośrodek oddechowy; w wyższych dawkach
powoduje pobudzenie, zawroty głowy, bóle głowy, halucynacje, drgawki
Układ krążenia  zwiększa objętość wyrzutową i rzut serca; może zwiększać częstość serca i RR
Układ oddechowy  zwiększa VT; zwiększa częstość oddechów przy wyższych dawkach lub
wówczas, gdy jest obniżona; zwiększa objętość minutową; Krzywa reakcji na CO2 przesunięta jest w
lewo
Inne  może zwiększać objętość moczu, ilość śliny i perystaltykę przewodu pokarmowego
i moczowodów
Eliminacja  95% metabolizowane głównie w wątrobie; 5% niezmienione w moczu
Działania niepożądane  nasila działanie amin sympatykomimetycznych; zwiększona odpowiedz
u
pacjentów leczonych inhibitorami MAO; jeśli stosowany równocześnie z aminofiliną może
powodować pobudzenie i zwiększoną aktywność mięśni szkieletowych.
Uwaga  jeśli niewydolność oddechowa nie jest spowodowana niedostatecznym napędem
oddechowym, spowoduje pobudzenie i drgawki
BROMEK IPRATROPIUM
Struktura  czwartorzędowa pochodna N-izopropylatropiny
Postać  Aerocap 40 mg puder; dozownik wziewny 20 mcg na wdech; roztwór do nebulizacji 250
mcg/ml; max. efekt 30 min po podaniu, czas działania 6h
Dawka  do 40 mcg 3 x dziennie
Farmakokinetyka
t1/2 - 6
Vd - 20
OUN  nie wpływa
Układ krążenia  nie wpływa
Układ oddechowy  rozkurcz oskrzeli; niekiedy podrażnienie i kaszel; możliwy paradoksalny
bronchospazm występuje rzadko
Inne  może powodować jaskrę i zatrzymanie moczu (działanie antycholinergiczne)
SALBUTAMOL
Struktura  amina syntetyczna
Postać  IV roztwór 5 g w 5 ml, tab. 4 i 8 mg, syrop 2 mg w 5 ml, dozownik wziewny 200 i 400 mcg
na wdech, roztwór do nebulizacji 5 mg/ml
Dawka  IV 250 mcg bolus; wlew IV 3-20 mcg/min
Farmakokinetyka
Wiązanie z białkami - 8-64%
t1/2 - 4
Vd - 2.2
Cl  6.7
OUN  może powodować pobudzenie, lęk, drżenia mięśniowe
Układ krążenia  wpływ na rec. �2 powoduje wazodilatację ze zmniejszeniem RR; wyższe dawki
wpływają na rec. �1 i powodują tachykardię
Układ oddechowy  rozkurcza oskrzela (profilaktycznie i leczniczo)
Inne  przenika przez łożysko i może powodować tachykardię u płodu
Eliminacja  30% niezmienione z moczem; reszta niezmieniona z kałem, niewielka ilość w formie
skoniugowanej usuwana z moczem i kałem
ZAFIRLUKAST
Struktura  złożony karbamat cyklopentylowy, antagonista receptorów leukotrienowych
Postać  tabletki powlekane 20 mg
Dawka  20 mg 2 x dziennie, szczyt po 3 h
Farmakokinetyka
Biodostępność - 73%
Wiązanie z białkami - 99%
t1/2 - 7
Cl  5
Układ oddechowy  rozkurcza oskrzela przez blokowanie skurczu mięśni gładkich oskrzeli
wywołanego przez leukotrieny
Eliminacja  wątrobowa przez cytochrom P450
Działania niepożądane  doniesienia o występowaniu zespołu Churge-Straussa. Należy zwrócić
uwagę na eozynofilię, zapalenie naczyń, katar i zapalenie zatok
Uwaga  blokuje cytochrom P450, więc ostrożnie z równoczesnym stosowaniem warfaryny,
fenytoiny lub fenobarbitalu
P/wskazania  umiarkowane do ciężkiego uszkodzenie nerek lub wątroby