2014-06-03
Neurosterydy w stresie
cyklach reprodukcyjnych,
ciąży, okresie postpartum
Stres
" Zaburzenie homeostazy spowodowane
czynnikami fizycznym lub psychicznymi: choroba,
trauma, zagrożenie życia swego lub bliskich,
przemęczenie, utrata bliskich, utrata lub zmiana
pracy, ślub, rozwód etc.
" Towarzyszy im zespół mobilizujących
fizjologicznych i psychologicznych reakcji
organizmu zmierzających do przywrócenia
homeostazy bÄ…dz
dostosowania siÄ™ do stanu
zaburzonej równowagi (allostaza).
1
2014-06-03
Stresy
Hans Selye:
ojciec stresu
(Dr. Stres)
" Kanadyjski fizjolog węgierskiego pochodzenia, stworzył
pojęcie stresu. Badaniom stresu poświęcił 50 lat pracy
naukowej.
" Jako pierwszy stworzył hipotezę, że szereg chorób
somatycznych jest skutkiem niezdolności człowieka do
radzenia sobie ze stresem.
" Zjawisko to nazwał mianem niewydolności syndromu
ogólnej adaptacji i opisał je w pierwszej swojej książce
na temat stresu w roku 1956 pt. The Stress of Life.
2
2014-06-03
Rodzaje stresu
Reakcje stresowe
" Ostry stres: Natychmiastowa
skoordynowana mobilizacja całego
organizmu w celu uniknięcia lub pokonania
zagrożeń, lub szybkiej adaptacji do nich.
" Mobilizuje organizm do walki lub ucieczki,
umożliwia przetrwanie.
" Chroniczny stres: może powodować
zmiany patologiczne, wynikajÄ…ce z
nadmiernej stymulacji OUN oraz układu
hormonalnego, które prowadzą do
przyśpieszonego zużycia organizmu.
3
2014-06-03
Typowe objawy ostrego stresu
" pobudzenie emocjonalne
" wzrost ciśnienia krwi
" przyspieszenie akcji serca
" ból głowy
" ból brzucha
" przyspieszenie oddechu
" suchość w ustach
" "gęsia skórka"
" wzrost stężenia cukru we krwi
Choroby indukowane przez stres
" Choroby krążenia, nadcisnienie
" Udary mózgu
" Cukrzyca, zaburzenia układu pokarmowego
" Osteoporoza, choroby reumatyczne
" Zwiększona podatność na choroby infekcyjne i
nowotworowe
" Zaburzenia układu reprodukcyjnego
" Choroby psychiczne: depresja, PTSD,
alkoholizm, narkomania
" Przemęczenie, szybsze zużycie organizmu,
przedwczesna śmierć
" W Japonii  karoshi - śmierć z przepracowania
4
2014-06-03
Neuro-hormonalne reakcje stresowe
" Mózg odbiera sygnały zagrożenia z
otoczenia i organizmu.
" Natychmiastowe silne pobudzenie
mózgu, wydziela się noradrenalina
(NE) i glutaminian.
CRH
" Nerwy współczulne stymulują rdzeń
nadnerczy - wydziela siÄ™ adrenalina 
poprawia krążenie, zwiększona
ACTH
Adrenalina
dostawa substratów energii do mięśni
NE szkieletowych, mózgu i serca.
" Podwzgórze: CRH (CRF)
Ach
" Przysadka: ACTH (h.
adrenokortykotropowy)
" Kora nadnerczy: koryzol  mobilizuje
Kortyzol
z
ródła energii, hamuje procesy
zapalne.
THDOC
DHEA
Progesteron " Także neurosterydy: P(S), DHEA(S)
DOC, THDOC, Progesteron, THP
THP
Strefy kory nadnerczy
ANGIO II
Strefa kłębkowata
VIP
5 g
NPY
(Zona glomerulosa)
ALDO
Strefa pasmowata
ACTH
DOC
(Zona fasciculata)
THDOC
CORT Strefa siatkowata
DOC (Zona reticularis)
Prog,
M
THP
DHEA
ACTH
FEATAL Z
5
2014-06-03
OÅ› LHPA:
limbiczno-podwzgórzowo-
przysadkowo-nadnerczowa
" Glikokortykoidy aktywujÄ… GR
w mózgu
" Pobudzenie, czujność
niepokój
" Wpływ na uczenie się i
pamięć
" Ujemnie sprzężenie zwrotne
" Zakończenie reakcji
stresowej
" Powrót do homeostazy
Neurosterydy w osiach LHPA i HPG
OÅ› gonadalna
OÅ› Stresowa
GnRH CRF
(III)
THP
THP
(II)
Prog
Prog
(I)
DHEA
DHEA
Kortyzol
6
2014-06-03
Neurosterydy i stres
i mózg
DHEAS, PS
THP, THDOC
GABA-A GABA-A
NMDA NMDA
Ca++
Ca++
Cl- Cl-
Pobudzenie
_ _
Niepokój + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _
Przyspieszone
Pobudzenie Hamowanie
Hamowanie
reakcje
PS
Uspokojenie
CRF Ochrona neuronów
DHEAS
walka/ucieczka
Ujemna reakcja zwrotna
ACTH Wyłączenie reakcji
stresowych
Progesteron THP
Kora nadnerczy
Deoksykortykosteron
THDOC
Ostry stres i mózg
" Fazy stresu: pogotowia, przetrwania, zmęczenia
" W różnych fazach - różne hormony
" Silne pobudzenie neuronalne
" Hormony stresowe działając na mózg uruchamiają
reakcje adaptacyjne.
" ZmieniajÄ… fizjologiÄ™ i zachowanie: pobudzajÄ… procesy
niezbędne dla przeżycia, hamują niekonieczne dla tego
(np. rozrodcze).
" Pogotowie stresowe: walka lub ucieczka
" Adrenalina, noradrenalina, glutaminian  stymulujÄ…
" Kortyzol, PS, DHEAS  stymulujÄ…
" Faza przetrwania:
" THDOC, THP  hamują, chronią mózg przez nadmierną
stymulacją, która byłaby zabójcza, uspokajają.
" Faza zmęczenia: nadmierne zużycie systemów
7
2014-06-03
Chroniczny stres zmienia architekturÄ™
neuronów
" Może zmniejszać lub zwiększać rozgałęzienia
neuronów, zależnie od regionu mózgu.
" DÅ‚ugotrwale zmienia komunikacjÄ™ neuronalnÄ…,
wpływa na zjawiska kognitywne i emocje.
" Może prowadzić do osłabienia koncentracji,
procesów uczenia się, pamięci i depresji.
" Silny, przedłużający się stres może prowadzić do
degeneracji i obumierania neuronów.
Chroniczny stres remodeluje
hipokamp i jądro migdałowate
Hipokamp
Krytyczny dla zwrotnego
hamowania osi LHPA przez
glikokortykoidy
Hipertrofia Atrofia
Jądro migdałowate Hipokamp
Wzmocnienie pamięci emocjonalnej Osłabienie pamięci
Awersyjne kondycjonowanie przestrzennej, neutralnej
Odwracalne
8
2014-06-03
Chroniczny stres remodeluje
hipokamp i jądro migdałowate
CIS = Chroniczny stres (immobilizacja 21 dni, 6 godz, dziennie; szczur)
Hipokamp: Atrofia Jądro migdałowate: Hipertrofia
Neurony piramidalne, region CA3 Neurony piramidalne (i gwiaz
dziste)
Chroniczny stres
Atrofia Hipertrofia
" Grasica
" Kora nadnerczy
" Gonady
" Neurony jądra migdałowatego
" Neurony hipokampa (CA3, CA1,
także w kory mózgowej;
Efekty
glutamatergiczne).
" Nasilenie stanów niepokoju,
" Zahamowanie neurogenezy i
czujności i lęku
przeżywalności neuronów
hipokampa
" Wzmocnienie pamięci
emocjonalnej dotyczÄ…cej
Efekty
kontekstu zagrożeń
" Zaburzenia pamięci
" Znaczenie adaptacyjne i
przestrzennej w sytuacjach
ochronne
neutralnych
" Indukowanie depresji, apatii
" Adaptacyjna ochrona neuronów
(negatywne)
hipokampa i kory mózgowej
przed nadmiernÄ… stymulacjÄ…
(szkodliwÄ…)
9
2014-06-03
NEUROSTERYDY:
synteza, mechanizmy działania.
Rola w rozwoju mózgu i
zróżnicowaniu płciowym
Neurosterydy
" Sterydy:
" Syntetyzowane de novo w mózgu
niezależnie od dostaw sterydów
obwodowych (gonad, nadnerczy)
" Syntetyzowane w mózgu z hormonalnych
prekursorów obwodowych
" Sterydy neuroaktywne  działające
bezpośrednio na neurotransmisję
10
2014-06-03
Cholesterol (Chol)
C27
" U kręgowców cholesterol jest prekursorem
wszystkich związków sterydowych: hormonów,
neurosterydów, witaminy D i kwasów żółciowych
" Integralny, niezbędny element błon komórkowych.
" Regulator procesów błonowych
" Syntetyzowany we wszystkich komórkach
ssaków.
" Całe fizjologiczne zapotrzebowanie na cholesterol
z syntezy de novo.
" Ok. 200 enzymów uczestniczy w metabolizmie
steroli w tkankach ssaków.
Synteza cholesterolu
" Zdrowy człowiek syntetyzuje ok. 1g
Chol/dzień i spożywa ok. 0.3-0.5 g/dzień.
" We krwi w miarę stały poziom Chol; u
człowieka - 150-200 mg/dL.
" Synteza: wÄ…troba  10%, jelita  15%
ilości produkowanej dziennie.
" Synteza Chol zachodzi w cytoplazmie oraz
w mikrosomach z acetylo-CoA.
11
2014-06-03
Cholesterol w błonach
" Ustawiony prostopadle do powierzchni błony
" Polarna grupa -OH na powierzchni błony, reaguje z
polarnymi głowami fosfolipidów
" Sztywny rdzeń pierścieni oraz ogona usztywnia błony,
zmniejsza ruchliwość kwasów tłuszczowych fosfolipidów
" Ch. w połączeniu ze sfingolipidami tworzy tratwy służące
do lateralnego transportu białek oraz wspomagające
przewodnictwo sygnałów.
cholesterol
Transport cholesterolu z krwiobiegu
do komórek steroidogennych
LDL
receptor
Ester Chol
krople cholesterolu
12
2014-06-03
I etap syntezy sterydów: cholesterol
HMG-CoA reductaza
Statyny X
(reakcja limitujÄ…ca)
Retikulum endoplazmatyczne
²-Hydroxy-² methyl-
3 acetyl-CoA Mewalonian
glutaryl-CoA
(C6H12O4)
Kondensacja 2 NADPH
(C6H9O4-CoA)
Cytosol
(HMG-CoA-syntaza)
3 ATP
CO2
pirofosforan izopentenylu/ Izopren (C5)
Hormony sterydowe
Neurosterydy
kondensacja
Hem
Kwasy
Dolichol
żółciowe
Ubichinon
pirofosforan geranylu (C10)
Polimeryzacja
pirofosforan farnezylu (C15)
cyklizacja
Skwalen
Cholesterol (C27) Lanosterol (C30)
(C30)
Retikulum endopl.
Monoxygenase/cyclase
Oksydacyjna demetylacja
Sterole regulujÄ… syntezÄ™ Cholestrolu
SREBP  sterol regulatory element-binding protein
SCAP - SREBP cleavage-activating protein
Sterol JÄ…dro
Sterol
SCAP
SREBP
SREBP
Aktywacja transkrypcji
docelowych genów
zwiększających
syntezÄ™ Chol
(HMG-CoA R)
13
2014-06-03
Regulacja syntezy cholesterolu:
dieta, hormony
Acetyl-CoA
STATYNY
²Hydroxy-²-metyl-glutaryl-CoA
Kompetytywne inhibitory
(promuje defosforylacjÄ™/
X
insulina
Reduktaza HMG-CoA aktywacjÄ™)
(reakcja limitujÄ…ca ER) glukagon  (P)
promuje fosforylacjÄ™ /inaktywacjÄ™
Mewalonian X
Metabolity Chol
Cholesterol wewnÄ…trz-
promujÄ… proteolizÄ™
komórkowy
X
HMG-CoA
X
LDL-cholesterol
X Inhibicja transkrypcji LDL
zewnątrzkomórkowy
Główne z
ródła hormonów
sterydowych u ssaków
Gonady
WÄ…troba
Kora Nadnerczy
Mózg
A
ożysko
Neurosterydy
Skóra
14
2014-06-03
Synteza neurosterydów w komórce
neuronalnej lub glejowej
THDOC
allotetrahydrodeoxycorticosteron
THP/
(3Ä…-OH)
allopregnanolon
3a-HSD
5Ä…-Dihydro-
progesteron
Cholesterol
5a-reductase
Progesteron
3²-HSD
Pregnenolon
Pregnenolon
(3²-OH)
Pregnenolon(S)
StAR  steroidogenic acute regulatory protein
Skali metabolizmu neurosterydów
Androsteron
CHOLESTEROL
DHEA (S)
PREGNENOLON(S)
PROGESTERON
THP
15
2014-06-03
Genowe działanie hormonów
sterydowych
Hormone response element
Receptor GABA(A)
Agonistic Steroids
THP, THDOC
androsterone
Benzodianepina
Diazepam
GABA
Clonazepam
Flunitrazepam
Antagonistic Steroids
PS
DHEAS
16
2014-06-03
THP, THDOC, androsteron:
allosteryczni agoniści - potęgują
aktywność GABA(A)R
Siarczan pregnenolonu (PS)
blokuje GABA(A)R - stymulant
17
2014-06-03
DHEAS: allosteryczny antagonista
GABA(A)R
Neurosterydy GABA-agonistyczne:
efekty uspokajajace
Test konfliktu: szczur Zachowanie eksploracyjne: mysz
18
2014-06-03
Działanie neurosterydów na
GABA(A)R
PS DHEAS
THP THDOC
Interakcje neurosterydów z GABA(A)R
G
A
Cl-
B
Cl-
Cl-
Cl- Cl-
A
Cl-
S Cl- S
Cl-
3Ä…OH
Cl-
3Ä…OH
Cl-
=O Cl- O=
Cl-
Cl- Cl-
Cl- Cl-
S
THP H20 GABA
PS
DHEAS THDOC
19
2014-06-03
Miejsca interakcji neurosterydów z
GABA(A)R
²
M4
M1
M3
Ä…
M3 M4
M2
M2
M1 M1
Ä…
Cl- Cl-
M3
M2
M3
M4 M2
M2
M4
M1
M3
M4
²
M1
Å‚
GABA agonistyczny neurosteroid (THP)
Neurosterydy i neurotransmisja
perisynaptyczne
postynaptyczne
20
2014-06-03
Metaboliczne zależności
neuroaktywnych sterydów
StymulujÄ…ce
HamujÄ…ce
Efekty behawioralne
neurosterydów
" GABA agonistyczne: THP, THDOC,
androsteron: działają uspokajająco,
nasennie, anestetycznie,
przeciwdrgawkowo, zależnie od stężenia
lub miejsca działania.
" GABA antagonistyczne: PS, DHEAS 
skracajÄ… czas snu barbituranowego,
zwiększają pobudzenie, stany niepokoju.
21
2014-06-03
Neurosterydy majÄ… regionalnie
zróżnicowane efekty
Dzięki regionalnym:
" różnicom w kompozycji
podjednostek receptorów
" różnicom w metabolizmie
sterydów
" różnicom w poziomie fosforylacji
receptorów, co zmienia ich
funkcje (fosforylowany receptor
mniej aktywny)
Receptory modulowane przez
neurosterydy
" Neurosterydy, które zwiększają
Kanały jonowe
przewodnictwo kanałów anionowych
" GABA(A)R (THP, THDOC, androsteron) na ogół
" GABA (C)R
zmniejszają przewodnictwo kanałów
" Glicynowy R
kationowych.
" NMDAR
" Neurosterydy blokujące działanie
" N-AchR
" 5HT3 kanałów anionowych (PS, DHEAS),
" Kanały Ca++ T
zwiększają aktywność kanałów
kationowych.
Inne: Sigma
" Umożliwia to synergiczne stymulujące
lub hamujące działanie neurosterydów
w neuronach.
22
2014-06-03
Neurosterydy w sygnalizacji
proteinowej kinazy B (PI3-K/Akt)
DHEA(S)
Przeżywanie komórki/ rak
Zróżnicowanie płciowe:
organizacyjna rola hormonów
sterydowych w rozwoju
23
2014-06-03
Zróżnicowanie płciowe ciała i
mózgu
" Zróżnicowanie płciowe zdeterminowane genetycznie
" U ssaków, samica  XX, samiec XY.
" W maskulinizacji - krytyczny gen Sry (sex-determining
region Y), który koduje czynnik determinujący jądra.
" PÅ‚odowe jÄ…dra produkujÄ… dwa krytyczne hormony:
" Testosteron (T) maskulinizuje organy płciowe i mózg
" Mullerian Inhibiting Substance (MIS; Anti-Mullerian
Hormone) powoduje resorpcję tkanek, które rozwinęłyby się
w żeńskie organy płciowe.
" Brak tych hormonów powoduje, że genetycznie męski płód
rozwinie się jako żeński.
Hormony sterydowe w zróżnicowaniu
płciowym mózgu
" Gen Sry jest ekspresowany w mózgu męskich embrionów;
maskulinizacja OUN jest częściowo niezależna od T.
" Perinatalne płody są eksponowane na zróżnicowane
działanie hormonów płciowych.
" Samce są poddane działaniu T, który jest metabolizowany
w mózgu przez aromatazę (P450) do estrogenów.
" Estrogeny dokonują maskulinizacji mózgu płodu.
" Matczyne estrogeny nie działają za mózg płodu, ponieważ
sÄ… zwiÄ…zane z Ä…-feto-proteinÄ… i nie przedostajÄ… siÄ™ przez
barierę krew-mózg.
" Przy okołoporodowym niedoborze T, mózg płodu pozostaje
sfeminizowany.
" W okresie dojrzewania, rzut hormonów płciowych aktywuje
płciowo zróżnicowane funkcje i zachowanie.
24
2014-06-03
Płciowe zróżnicowanie mózgu
" U szczura krytyczny okres płciowego
zróżnicowania mózgu od dnia E18 do P7-P10.
" Manipulacje hormonalne w tym okresie  zmiany
zachowań płciowych.
" Samce wykastrowane przed P5 jako dorosłe
zachowujÄ… siÄ™ jak samice, ale wykastrowane po
P10  jak samce.
" Samice eksponowane na T między E18 i P7-10
nie wykazują typowych żeńskich zachowań, a te
eksponowane po P10  tak.
Płciowo zróżnicowane struktury mózgu
" Głównie - związane z rozrodczością
" Różnice w narządzie vomeronasalnym (VNO) i strukturach
otrzymujących sygnały z VNO, które kontrolują zachowania
seksualne.
" W podwzgórzu:
" Płciowo zróżnicowane jądro (sexually dimorphic nucleus
(SDN) w jądrze przedwzrokowym - 5-7 x większe u samców.
" Okołoporodowa kastracja samców zmniejsza ten region do
rozmiarów żeńskich, a podanie samicom T  zwiększa je do
rozmiarów męskich.
" Przednio-brzuszne jÄ…dro przykomorowe (Anteroventral
periventricular nucleus  większe u samic.
" Różnice w jądrze brzuszno-przyśrodkowym (Ventromedial
nucleus) i w ciele suteczkowatym (Mammilliary body).
" Ciało migdałowate (Amygdala) o 20% większe u samców.
" Ciało modzelowate (Corpus callosum)  różny kształt u
kobiet i mężczyzn.
25
2014-06-03
Płciowo zróżnicowane jądro (SDN)
w jÄ…drze przedwzrokowym szczura
Male Female
" JÄ…dro SDN-POA
większe u dorosłych
samców niż u samic.
" Perinatalne podanie
samicom testosteronu
Fem + perinatal T Fem + perinatal Estro
lub estrogenu zwiększa
rozmiar tego jÄ…dra do
wielkości tegoż u
samców.
Płciowe zróżnicowanie mózgu
człowieka
26
2014-06-03
Płciowe zróżnicowanie mózgu
człowieka
" Mężczyz
ni mają większe komory i więcej płynu
CSF
" Kobiety mają procentowo więcej szarej istoty, a
mężczyz
ni więcej białej.
" Mózgi kobiet gęściej upakowane.
" Między 6-17 rokiem życia chłopcy tracą więcej
szarej istoty niż dziewczęta.
" Mózgi męskie szybciej się starzeją i są bardziej
narażone na większość chorób neurologicznych
i psychiatrycznych, poza depresjÄ….
Płciowe różnice w procesowaniu
języka
" fMRI
K " Dymorfizm płciowy w
M
procesowaniu języka (w
kategorii rozpoznawania
liter, rymowania i
semantyki).
" Aktywacja ponad
kontrolę, uśredniona z 19
praworęcznych mężczyzn
i 19 kobiet) (Shaywitz et. al.
R636).
27
2014-06-03
Funkcjonalne płciowe
zróżnicowanie mózgu ludzi
" Kobiety lepsze: " Mężczyz
ni lepsi:
" pamięć " mózgi bardziej
wyspecjalizowane
" sprawniejsze językowo
" operacjach i wyobraz
ni
" szybsze w znajdywaniu i
przestrzennej
dopasowywania, słów,
przedmiotów, kształtów " trafianiu do celu na
odległość
" szybsze w znajdywaniu
rozwiązań " rozumowaniu
matematycznym
" operacjach manualnych
" obliczeniach matematycznych " nawigacji
" częściej działają
" rozważniejsze
spontanicznie bez namysłu
" ostrożniejsze
" częściej dokonują
" Å‚agodniejsze
niewłaściwych wyborów
" bardziej agresywni
Neurosterydy też mają działanie
organizacyjne w mózgu;
różne w różnych okresach
rozwojowych
28
2014-06-03
GABA(A)R stymuluje niedojrzałe neurony,
a hamuje dojrzałe
Niedojrzały neuron Dojrzały neuron
wysoki Cl (in) niski Cl (in)
Ca++
GABA  GABA  hiperpolaryzuje
depolaryzuje
Neurosterydy via GABA(A)R
kontrolują płodowy i ponatalny rozwój
mózgu
Cl- Ca++
GAB Neurosterydy
A
Cl-
Cl- Cl- Depolaryzacja
wewnątrzkomórkowe wtórne przekaz
niki
Ca++
kierunkowanie stożka wzrostu aksonów apoptoza
migracja neuronów
rozrost neurytów
synaptogeneza
29
2014-06-03
GABA i neurosterydy w rozwoju
mózgu
" GABA działając na GABA(A)R  depolaryzuje niedojrzałe
neurony, a hiperpolaryzuje dojrzałe.
" Dojrzewanie OUN oraz systemu GABA wolniejsze u
samców niż u samic.
" Leki GABA-agonistyczne nie hamują drgawek u męskich
noworodków.
" Bloker transportera NKCC1 (bumetadina) hamuje drgawki
poprzez zmniejszenie stężenia Cl- wewnątrz neuronów.
" Wysoki poziom neurosterydu DHEAS we krwi ludzkich
noworodków może mieć działanie przeciwdrgawkowe
poprzez blokowanie depolaryzującego działania
GABA(A)R).
Perinatalne manipulacje GABA(A)R
zmieniają cechy płciowe mózgu
" GABA odgrywa krytyczną rolę w rozwoju mózgu i jego
płciowym zróżnicowaniu.
" Perinatalne podanie GABA(A) agonistów feminizuje mózg
samców i zmienia rozmiary płciowo różnicowanych struktur
mózgu oraz behawior.
" U szczura perinatalny muscimol zmniejszył rozmiar
płciowo zróżnicowanego jądra (SDN) podwzgórza o 80%,
do wielkości tegoż u samic.
" Diazepam zmienił dymorfizm płciowy opuszki węchowej,
upodabniając go do tegoż u samic.
" Diazepam podany szczurzym noworodkom indukował
zachowania macierzyńskie u dorosłych samców.
30
2014-06-03
GABA(A)R w płciowym
zróżnicowaniu mózgu
" GABA antagoniści (pikrotoksyna) podane
żeńskim noworodkom częściowo maskulinizują
mózg i hamują instynkty macierzyńskie u
dorosłych samic.
" Prenatalny stres (działając częściowo poprzez
neurosterydy) wpływa na płciowe zróżnicowanie
mózgu płodów. Hamuje póz
niejsze instynkty
macierzyńskie u samic i może zmieniać
orientację seksualną samców i samic.
Dynamiczne zmiany rozwojowe
stężenia THP (allopregnenolon) w
mózgu szczura
Grobin, 2001
31
2014-06-03
DHEA(S) w rozwoju człowieka
Neurosterydy poprzez GABA(A)R
modelują rozwój mózgu
" Poziom neurosterydów w mózgu zmienia się w
rozwoju;
" THP nasilając działanie GABA(A)R zwiększa
depolaryzację neuronów i wpływa na ich rozwój oraz
migrację, połączenia synaptyczne, apoptozę, etc.
" Wysoki poziom DHEAS we krwi noworodków, hamuje
depolaryzujące działanie GABA(A)R i może działać
przeciwdrgawkowo.
" Neurosterydy poprzez GABA(A)R oraz inne receptory
mogą wpływać na zróżnicowanie płciowe mózgu i
modelujÄ… procesy neurorozwojowe.
32
2014-06-03
Podsumowanie: Neurosterydy
" Steroidy syntetyzowane w mózgu
" Wpływają bezpośrednio na neurotransmisję
" Działają na kanały jonowe operowane przez
ligandy (receptory: GABA(A), GABA(C), Glic,
NMDA, nAChR, 5HT3.
" Neurosterydy hamujÄ…ce (THP (allopregnenolon),
THDOC (allotetrahydrodeoxycorticosteron),
androsteron)
" Neurosterydy pobudzajÄ…ce (PS, DHEAS)
" Wpływają na procesy neurorozwojowe
Neurosterydy w funkcjach mózgu: uczenie się,
emocje, osobowość zachowanie
Wykład 2
33
2014-06-03
Metaboliczne zależności
neuroaktywnych sterydów
GABA(A)
StymulujÄ…ce
antagonistyczne;
NMDA
agonistyczne
GABA(A)R
agonistyczne;
NMDA
HamujÄ…ce
antagonistyczne
Metabolizm neurosterydów
stymulujÄ…cych do hamujÄ…cych
PS DHEAS
sulfataza
X
COUMATE
sulfataza
Dehydroepiandrosteron
Pregnenolon
Progesteron
Androstendion
5a-reduktaza
Finasteryd
X
5a-reduktaza
5a-dihydroprogesteron
5a-androstandion
X
Indometacyna
3a-HSD
3a-HSD
Testosteron
(3a-OH)
(3a-OH)
3a,5a-THP
3a,5a-androsterone
Allopregnanolonone
34
2014-06-03
Metabolizm neurosterydów
" Duże osobnicze różnice w aktywności enzymów
metabolizujÄ…cych neurosterydy
" Zdeterminowane genetycznie oraz czynnikami
środowiska (np. stres, odżywienie, cykle sezonowe,
dzienne, reprodukcyjne etc.)
" Jedni osobnicy mogą mieć przewagę sterydów
stymulujących, inni hamujących, co wpływa na wiele
procesów fizjologicznych z mózgu.
" Metabolizm sterydów zmienia się z wiekiem.
" Pewne leki zmieniają metabolizm neurosterydów i ich
stężenie w mózgu (np. antydepresanty  zwiększają
syntezę sterydów hamujących, a leki przeciwzapalne
blokujÄ…).
Synteza THP zmienia siÄ™ z wiekiem
(szczur)
Nadnercza
Kora mózgu
Podwzgórze
JÄ…dra
35
2014-06-03
DHEA: hormon młodości?
Leki przeciwzapalne hamujÄ… 3Ä…-OH-
HSD (2-Ä…-hydrosteroid dehydrogenase)
i syntezę sterydów hamujących
(wÄ…troba szczura)
Sulindac
Ibuprofen
Indometacyna
Aspiryna
36
2014-06-03
Glikokortykoidy hamujÄ…
3ą-OH-HSD i syntezę sterydów
hamujÄ…cych (wÄ…troba szczura)
Dexamethasone
Betametasone
Cortisone
Receptory modulowane przez
neurosterydy
" Neurosterydy zwiększające
Kanały jonowe
przewodnictwo kanałów anionowych
" GABA(A)R
(THP, THDOC, androsteron); na ogół
" GABA (C)R
hamują one kanały kationowe.
" Glicynowy R
" NMDAR
" Neurosterydy blokujące działanie
" N-AchR
kanałów anionowych (PS, DHEAS),
" 5HT3
zwiększają aktywność kanałów
" Kanały Ca++ T
kationowych.
" Umożliwia to synergiczne stymulujące
Inne: Sigma
lub hamujące działanie neurosterydów w
neuronach.
37
2014-06-03
Neurosterydy hamujÄ…ce i
stymulujÄ…ce: oczekiwane efekty
THP (allopregnenolon),
THDOC (allotetrahydrodeoxycorticosteron),
androsteron PS, DHEAS
Przeciwlękowe, relaksujące Prolękowe
Nasenne Analepytyczne
Anestetyczne
Przeciwdrgawkowe Prodrgawkowe
Pro-amnezyjne Antyamnezyjne
Ochronne w stresie MobilizujÄ…ce
Neuroprotekcyjne Neuroregeneracyjne
Antyagresyjne Proagresyjne
Zwiększają apetyt Hamują apetyt
Antydepresyjne/Prodepresyjne
Rola w osobowości
Nastroje w cyklach reprodukcyjnych
Rola w rozwoju mózgu
Neurosterydy i pamięć
38
2014-06-03
Długotrwałe Wzmocnienie
Synaptyczne
(Long-Term Potentiation; LTP)
" LTP to fundamentalny mechanizm
komórkowy, który leży u podstaw
tworzenia pamięci.
" Polega na długotrwałym wzmocnieniu
łączności synaptycznej wynikającym ze
sprzężonego pobudzenia neuronu pre-
oraz postsynaptycznego.
LTP: wzmocnienie siły synaps
" Powstaje, gdy neurony pre- i
postsynaptyczne ulegają równoczesnemu
pobudzeniu.
" Polega na wzroście efektywności
przewodzenia synaptycznego po
stymulacji tężcowej.
" Występuje w neuronach hipokampa, kory
mózgowej, jądra migdałowatego i w innych
miejscach OUN.
39
2014-06-03
Elementarna forma pamięci: wzmocnienie
potężcowe: po stymulacji tężcowej neurony
zachowują informację o wcześniejszej aktywności
Neuron presynaptyczny (glutaminian)
" Stymulacja neuronu
1/s
presynaptycznego o
100/s
niskiej częstości 
wywołuje potencjały w n.
postsynaptycznym 1 mV.
" Stymulacja n.
presynaptycznego o
dużej częstości zwiększa
amplitudę potencjałów
potsynaptycznych, która
utrzymuje siÄ™ przez
dłuższy czas po ustaniu
stymulacji.
Neuron postsynaptyczny Minuty/godziny
LTP w hipokampie:
główne połączenia pobudzające (Glut)
Stymulacja
Odowiedz
potsynaptycznych
elektryczna
neuronów piramidalnych w polu CA1
Komórka ziarnista
Zakręt zębaty (Dentate gyrus)
Włókna
DT
mszate Wejście z drogi przeszywającej)
(
4 ciÄ…gi stymulacji (100 Hz) z 10 min przerwami
Póz
na LTP  trwa > 24 godz.
Wczesna LTP trwa 2-3 godzin
Pojedynczy ciÄ…g stymulacji 100 Hz
40
2014-06-03
Neuroprzekaz
niki i LTP
GABA z interneuronów
GABA(A)R
osłabia LTP
Wczesna LTP
Wzbudzenie
neuronów
Póz
na LTP
Nowe synapsy
Agoniści GABA(A)R hamują LTP
" Benzodiazepiny, barbiturany, GABA,
alkohol blokujÄ… LTP.
" Antagoniści GABA(A)R (bikukulina,
pikrotoksyna, pentylenetetrazol)
wzmacniajÄ… LTP poprzez znoszenie
hamującego synaptycznego działania
GABA.
" DHEAS i PS powinny wspomagać LTP, a
neurosterydy hamujÄ…ce (THP, THDOC,
androsteron) powinny osłabiać LTP.
41
2014-06-03
Neurosterydy i LTP
" DHEAS podany in vivo potęguje LTP w zakręcie
zębatym (dentate gyrus) w hipokampie.
" Obniża próg stymulacji niezbędnej do
wzbudzenia LTP.
" Działa w dwojaki sposób:
1) poprzez hamowanie receptora GABA(A)
2) poprzez wzmocnienie funkcji receptora
NMDA.
" Podobnie działa PS, który ułatwia indukcję LTP.
Neurosterydy, uczenie się i pamięć
" Agoniści NMDAR wzmacniają uczenie się i
pamięć, a agoniści GABA(A)R hamują.
" Antagoniści tych receptorów  działają
odwrotnie.
" Pentylenetetrazol (GABA-A antagonista) w
niskich dawkach poprawia uczenie siÄ™ i
pamięć. Był stosowany w latach 1970. do
leczenia zaburzeń pamięci u pacjentów
geriatrycznych.
" DHEAS i PS powinny wspomagać pamięć.
42
2014-06-03
DHEAS i PS, uczenie się i pamięć
" PS i DHEAS poprawiają szybkość uczenia się i
pamięć u gryzoni.
Szybkość uczenia się
szczurów
zależy od stężenia PS w
hipokampie
szczura
Akwa, 2001
DHEAS może wzmacniać
pamięć u ludzi
" U starszych ludzi badania pokazały
korelację lepszych zdolności
kognitywnych z wyższym poziomem
DHEA w surowicy.
" Efekty suplementacji DHEA u starszych
osób nie jednoznaczne.
43
2014-06-03
HamujÄ…ce neurosterydy
i procesy pamięci
" THP osłabia LTP, procesy uczenie się i pamięć
u zwierzÄ…t.
" Działa podobnie jak benzodiazepiny, barbituraty
czy alkohol.
" U niektórych kobiet w fazie lutealnej (wysoki
poziom THP) obserwuje siÄ™ spowolnienie
procesów uczenia się.
" THDOC (hormon stresowy) w ekstremalnym
stresie może powodować amnezję.
Neurosterydy i emocje
44
2014-06-03
Neurotransmitery i emocje
" KluczowÄ… rolÄ™ w indukowaniu emocji
odgrywają aminy biogenne w układzie
limbicznym.
" Farmakologiczne manipulacje systemów
amin biogennych moduluje emocje.
" Np. kokaina, amfetamina, antydepresanty
(zwiększają działanie amin), neuroleptyki
(hamują działanie DA).
Neurosterydy pośrednio modulują
wydzielanie amin biogennych
DHEAS
GABA-A
NMDA
Ca++
Cl-
_
+ + + + + + +
DA , NE, 5HT, CRF,
bð-endorphins, Ach
45
2014-06-03
Neurosterydy i emocje:
zaburzenia lękowe
" Leki GABA-agonistyczne (benzodiazepiny
i barbituraty) działają uspokajająco, a leki
GABA antagonistyczne  działają
prolękowo.
" GABA-ergiczne właściwości
neurosterydów sugerują, że endogennie
mogą one kontrolować stany lękowe.
Neurosterydy hamujÄ…ce majÄ…
działanie przeciwlękowe
Test konfliktu szczura Eksploracja w polu otwartym myszy
46
2014-06-03
Neurosterydy w zaburzeniach
lękowych u ludzi
Pacjenci z zaburzeniami lękowymi Kontrole
CCK-4
Kwas mlekowy
Kwas mlekowy
CCK-4
Ataki paniki: zmniejszone wydzielanie
neurosterydów hamujących
Pacjenci z zaburzeniami lękowymi Kontrole
5Ä…-DHP
Prog
3Ä…,5a-THP
5B-DHP
3Ä…,5²-THP 3²,5a-THP
Strohle, 2003
47
2014-06-03
DHEA(S) i nastrój
" Uzupełnienie DHEA u pacjentów z
chorobą Addisona znacznie poprawiło
samopoczucie i nastrój.
" Doniesienia, że o atakach manii u osób
biorÄ…cych DHEA.
" U starszych osób efekt suplementacji
DHEA był zróżnicowany - u jednych
wystąpiła poprawia nastroju, u innych
pogorszenie.
"
Terapia DHEA działa
antydepresyjnie
Skala depresji
48
2014-06-03
DHEA i PTSD
PTSD
" U pacjentów z
potraumatycznymi
(PTSD) stanami lękowymi
 wyższy poziom DHEA i
DHEAS we krwi.
" DHEAS nasila ataki
lękowe blokując
GABA(A)R.
" Wzmacnia pamięć
traumatycznych
wydarzeń stymulując
receptor NMDA
Rasmusson, 2004
Nadmiar DHEAS nasila stany
niepokoju, lękowe
" Wrodzonej hiperplazji nadnerczy, w której
występuje podwyższony poziom DHEAS we krwi,
towarzyszą chroniczne stany niepokoju i lęku.
" Farmakologiczne zmniejszenie syntezy DHEAS
(ketokenazolem) łagodzi stany lękowe.
" Wysoki poziom DHEA koreluje z próbami
samobójczymi u osób cierpiących na PTSD.
" Nadmierna agresjÄ…
" Stanami bezsenności, pobudzenia i manii
49
2014-06-03
Neurosterydy i agresja u myszy
DHEAS CBA/H myszy THP CFW myszy
% myszy atakujÄ…cych intrudera
Neurosterydy hamujÄ…ce i emocje
" Neurosterydy hamujące działają
uspokajająco i przeciwlękowo u ludzi i
zwierzÄ…t.
" Obniżony poziom THP koreluje ze
stanami niepokoju u ludzi.
50
2014-06-03
Neurosterydy i emocje w cyklach
miesięcznych kobiet
DHP
THP
PS
Preg
Progesteron
LH
Zmienny poziom neurosterydów
u kobiet z PMS
Cykle z wysokim PS w plazmie  Cykle z wyższym THP
Więcej negatywnych symptomów Więcej pozytywnych symptomów
51
2014-06-03
Neurosterydy w anoreksji i bulemii
" Wzrost neurosterydów
hamujÄ…cych i
DHEA
stymulujÄ…cych wskazuje
B
A na stres i hormonalny
konflikt u kobiet z
zaburzeniami odżywiania.
DHEAS
" Wzrost THP może
zwiększać apetyt
" Wzrost DHEAS może
zmniejszać apetyt i
THP nasilać stany niepokoju/
lękowe.
Osobowość w teorii Eysenck a
Hans Jürgen Eysenck
1916-1997
"  Względnie trwała organizacja
charakteru, temperamentu, intelektu i
właściwości fizycznych, które
determinujÄ… specyficzne sposoby
przystosowania siÄ™ do otoczenia".
52
2014-06-03
Model osobowości Eysenck a
CHWIEJNOŚĆ EMOCJONALNA
DHEAS up ?
INTROWERSJA EXTRAWERSJA
Mała potrzeba
Duża potrzeba
stymulacji
stymulacji
THP up?
THP up?
RÓWNOWAGA EMOCJONALNA
Osobowość i potrzeba stymulacji
Duża stymulacja wewnętrzna Mała stymulacja wewnętrzna
Politycy, aktorzy, piloci, ludzie żądni
Literaci, naukowcy
silnych wrażeń
Ekstrawertyk
Introwertyk
Pozytywny
ton hedoniczny
Poziom neutralny
Negatywny
ton hedoniczny
POZIOM STYMULACJI
Eysenck, 1964
53
2014-06-03
Neurosterydy, osobowość,
zachowanie: hipotezy
" Różny relatywny stosunek sterydów
stymulujących i hamujących może wpływać na
wybór odmiennych strategii behawioralnych.
" Introwertycy - osoby o wysokim stopniu
wewnętrznego pobudzenia (wysoki poziom
DHEAS?) unikają bardzo silnych wrażeń; czują
siÄ™ komfortowo w bezpiecznym otoczeniu.
" Ekstrawertycy - osoby o niskim wewnętrznym
stopniu pobudzenia (wysoki poziom THP?)
poszukują silnych wrażeń i angażują się w
ryzykowne aktywności (sporty ekstremalne,
używanie narkotyków, potyczki etc.)
Neurosterydy korelujÄ… z typami
osobowości
" U kobiet i mężczyzn wyższy poziom DHEA(S),
a niższy poziom kortyzolu koreluje z
ekspansywnością i agresywnością.
" Wyższy poziom DHEAS u osób
egocentrycznych, przywódczych i skłonnych do
ryzyka.
" Osobowość zmienia się wraz z cyklicznymi i
wiekowymi zmianami hormonów sterydowych
oraz neurosterydów.
54
2014-06-03
Różnorodne
psychoneurologiczne efekty
neurosterydów
" Fizjologiczne i psychologiczne efekty neurosterydów
mogą zależeć od osobniczych różnic w metabolizmie
sterydów.
" Różnych stężeń sterydów stymulujących i hamujących w
mózgu.
" Różnej wrażliwości receptorów na sterydy,
zdeterminowanej genetycznie, rozwojowo oraz
środowiskowo.
" Różnic w aktywności wewnątrzkomórkowych systemów,
z którymi oddziaływają sterydy.
" Innych czynników.
Podsumowanie
" Neurosterydy, działając bezpośrednio lub
pośrednio na wiele systemów
neuroprzekaz
ników, kontrolują lub
modulują większość zjawisk psychicznych
" Procesy uczenia się, pamięć, emocje,
osobowość, agresję, sen etc.
55
2014-06-03
Neurosterydy w niedokrwieniu
i traumie mózgu:
rola w protekcji
i regeneracji
Uszkodzenie mózgu:
niedokrwienie, niedotlenienie,
wylew, trauma
" Poszukiwania metod:
" Ochrony mózgu i
zapobiegania wtórnym
patologiom (obrzęk,
apoptoza i nekroza
neuronów, utrata
funkcji)
" Regeneracji mózgu po
urazach
56
2014-06-03
Neuroprotekcja w
niedokrwieniu i traumie mózgu
Najczęściej stosowane kliniczne strategie:
" Kombinacja: nimodipina (bloker kanałów Ca++)
+ mannitol (zmniejsza ciśnienie
wewnÄ…trzczaszkowe) + deksametason
(zmniejsza obrzęk) + anestetyki barbiturany
" Magnez (NMDA antagonista) + przeciwutleniacz
+ hipotermia (33oC)
" Hipotermia (kluczowy czynnik)
Metabolit progesteronu,
THP, jest endogennym
anestetykiem
Może mieć działanie
neuroprotekcyjne
57
2014-06-03
Progesteron jako neuroprotektant
w urazach mózgu
" Obrzęk mózgu po urazie mniejszy u samic niż u
samców.
" Pseudociąża chroni samice przed obrzękiem po urazie
mózgu.
" Owariektomizowane samice tak samo wrażliwe jak
samce na rozwój obrzęku mózgu po urazach.
" Podanie samcom progesteronu po urazie zmniejsza
obrzęk.
" Zwierzęta, którym podano progesteron miały mniej
neurodegeneracji oraz lepiej zachowane zdolności
uczenia siÄ™ w kilka tygodni po urazie.
Trauma mózgu zwiększa syntezę
progesteronu i neurosterydów
hamujÄ…cych
" Szczurze samce i samice w pseudociąży poddano
urazowi mózgu. Pomiar: profil hormonów sterydowych
w regionie urazu, w miejscu przyległym i oddalonym
od urazu.
" Wzrost syntezy neurosterydów hamujących
Samice:
Samce:
Pregn - 7 ng/g
Pregn - 4 do 6 ng/g
Prog - 90 ng/g
Prog - 3 ng/g
5aDHP - 60 ng/g
5a-DHP - 1 ng/g
3a5aTHP - 4 ng/g
(Meffre et al., 2007, Bicetre).
58
2014-06-03
Egzogenny progesteron ochronny
w niedokrwieniu mózgu:
modele zwierzęce
" Podany do 24 godz. po niedokrwieniu
zmniejsza objętość infarktu i obrzęk mózgu
" Poprawia regeneracjÄ™ neurologicznÄ…
" Zmniejsza uszkodzenie i nekrozę neuronów
" Hamuje utlenianie wolnorodnikowe
" Umożliwia lepsze zachowanie zdolności
uczenia się i pamięć.
Progesteron neuroprotekcyjny po
niedokrwieniu
" Szczury: globalna 15 min ischemia (okluzja 4 arterii), reperfuzja
" Progesteron iv: 20 min, 2, 6, i 24 godz. po ischemii
" Badanie: 21 dzień po epizodzie ischemii
Kontrola
Vehiculum:
Atrofia neuronów
w CA1
Progesteron
Ochronny
Morali et al. 2005
59
2014-06-03
THP bardziej efektywny od Prog w
neuroprotekcji po ischemii
Mózgi po 72 h
120 min. okluzja prawej tętnicy
V
P THP
mózgowej środkowej
P i THP i.p. po 120 min (5 min przed
reperfuzjÄ…)
Ster
V
P
THP
Sayeed et al. 2006 (Emory U.)
Trauma mózgu zwiększa
syntezę neurosterydów
" 6 h do 24 dni po urazie mózgu (szczury) - wielokrotny
wzrost ekspresji białek PBR (peripheral benzodiazepine
receptor) oraz StAR (steroidogenic acute regulatory
protein) w astrocytach i mikrogleju.
" Wzrost syntezy Pregnenolonu oraz innych
neurosterydów
" Reakcja adaptacyjna istotna w neuroprotekcji i
neuroregeneracji
" Podobna reakcja w komórkach Schwanna po
uszkodzeniu nerwów obwodowych
" Rola w regeneracji aksonów i mielinizacji.
60
Rozmiar udaru
2014-06-03
Badanie Kliniczne: Progesteron
neurprotekcyjny w traumie mózgu
" Dept. of Emergency Medicine, Emory U., Atlanta,
GA
" Faza II, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane
" 100 pacjentów, przybyli w ciągu 11 godz. po urazie
" Otrzymali Progesteron (iv) lub placebo
" Neurologiczny stan: 30 dni po urazie (Glascow
Outcome Scale)
" Pacjenci na Prog  o 60% mniejsza śmiertelność niż
kontrole
" Pacjenci na Prog z umiarkowanym urazem mieli lepszy
stan neurologiczny po 30 dniach niż ci na placebo.
" Prog nie był skuteczny po ciężkich urazach.
(Wright et al., Ann. Emerg. Med. kwiecień, 2007)
NETT: Neurological Emergency
Treatment Trials (NIH)
" W USA 1,1 mln ofiar urazów mózgu
rocznie, jedna co 28 sekund, 250 000
umiera, koszty ponad 115 miliardów $
" NINDS: sieć 11 instytucji do szybkiego
zbadania leków neuroprotekcyjnych
 Wczesne podanie antykonwulsantów
 Benzodiazepin
 ProTECT: Progesteron w protekcji
pourazowej
61
2014-06-03
Progesteron i jego metabolity
chronią mózgi płodów
i noworodków przed skutkami
niedotlenienia i urazów
Synteza progesteronu w
rozwoju mózgu szczura
" Poziom Prog w plazmie
najwyższy w dniu
urodzenia, spada z
Hip.
wiekiem.
" Stężenie Prog w
hipokampie kilkakrotnie
wyższe niż w plazmie.
" Ekspresja mRNA 3bðHSD
(enz. metabolizujÄ…cego
Pregnenolon do Prog) w
mózgu najwyższa w dniu
urodzenia.
Ibanez et al. 2003
62
2014-06-03
Wzrost THP w mózgach płodów
podczas niedotlenienia
"
Istota biała
" Chirurgiczna przejściowa
okluzja pępowiny u
Okluzja
płodów owiec (10 min)
" Mikrodializa mózgów
" THP mierzone w płynie
zewnątrzkomórkowym
THP
" Wzrost syntezy THP po
Istota szara
okluzji
" THP chroni mózgi
płodów przed skutkami
okołoporodowego
niedotlenienia
Nguyen et al. 2004
Progesteron i THP redukujÄ… produkcjÄ™
cytokin zapalnych w mózgu po urazach
" Szczury, dwustronna kontuzja, kora przedczołowa
" Prog lub THP i.p. w 1 i 6 godz., oraz dziennie przez 6 dni po traumie
" Cytokiny badane: 3,6,12 godz. po urazie
V
P
THP
Ekspresja IL-1² mRNA
TNFÄ… mRNA
He et al. 2004
63
2014-06-03
DHEA(S) w regeneracji
mózgu po urazach
Chroniczny stres zmienia neurony
" Atrofia neuronów
hipokampa
" Hipertrofia
neuronów jądra
migdałowatego
Kontr.
Stres
Hipokamp Jądro migdałowate
64
2014-06-03
Synergiczne hamujÄ…ce lub
pobudzające działanie
neurosterydów
DHEAS, PS
THP, THDOC
GABA-A
NMDA GABA-A
NMDA
Na+
Ca++
Ca++
Cl-
Cl-
_
_
+ + + + + + +
_ _ _ _ _ _ _
Stymulacja neuronów
Hamowanie neuronów
Neurostymulanty
przyśpieszają regenerację mózgu
po urazach
" Amfetaminy podane od 3 do 30 dni po
niedokrwiennym udarze mózgu przyspieszają
neurologiczną rekonwalescencję pacjentów.
" W modelu zwierzęcym pojedyncza dawka
amfetaminy 24 h po urazie zwiększała ukrwienie
mózgu i poprawiała stan neurologiczny.
" Czy stymulujący neurosteroid DHEA(S) może
przyspieszać rekonwalescencję po urazach
mózgu? (Majewska, 1992; wykład w Burke Rehabilitation Center
NY, 1996).
65
2014-06-03
DHEA zwiększa neurogenezę
in vitro
" DHEA(S) zwiększa przeżywalność neuronów i komórek
glejowych in vitro.
" DHEA in vitro promuje przeżywalność embrionalnych
prekursorów neuronów szczura poprzez aktywację
kinazy proteinowej Act, która hamuje apoptozę (Zhang et
al., 2002).
" DHEA zwiększał proliferację ludzkich płodowych
komórek macierzystych kory mózgowej hodowanych w
obecności EGF (epidermal growth factor) i LIF (leukemia
inhibitory factor):
" DHEA promował zróżnicowanie w kierunku neuronów
" Efekt DHEA - poprzez stymulujące działanie na receptory
NMDA i sigma (Suzuki et al., 2004)
DHEA stymuluje neurogenezÄ™
in vivo
" U dorosłych szczurów podanie DHEA
zwiększało liczbę nowo powstałych
neuronów w hipokampie.
" DHEA osłabiał hamujące działanie
glukortykoidów na neurogenezę.
66
2014-06-03
DHEA(S) w neuroregeneracji
po ischemii
" Przejściowa globalna ischemia mózgu szczura
(10 min)
" 12 dni przed ischemią  podskórnie szczepiono
implanty z DHEA (25, 50 lub 100 mg)
" 7 dni po ischemii  eutanazja i badanie
histopatologiczne mózgów
" DHEA znacząco zmniejszał odsetek
uszkodzonych neuronów hipokampa.
(Li et al. 2000).
DHEAS poprawia
rekonwalescencjÄ™ po urazach
mózgu
" Model szczur: dwustronny mechaniczny uraz
mózgu w części czołowej (Hoffman et al. 2003)
" DHEAS: 0, 5, 10, 20 mg/kg s.c.- 7 dnia po urazie
na godzinÄ™ przed testami behawioralnymi
" Deficyty sensoryczne i motoryczne, pamięć:
znaczÄ…ca poprawa behawioralna po DHEAS
" Badanie histopatologiczne: taki sam rozmiar
nekrotycznego uszkodzenia
" DHEAS kompensuje neuronalne deficyty.
67
2014-06-03
DHEA poprawia rekonwalescencjÄ™
po urazach mózgu (szczury)
Neurologiczne refleksy
Uczenie się i pamięć
Analog DHEA
Analog DHEA
Analog DHEA
Analog DHEA
Godz. po urazie 0,5 2 12 Malik et al. 2003
Neurosterydy w leczeniu urazów
mózgu
Uraz, niedotlenienie,
niedokrwienie
Aktywność neuronów
Cytokiny zapalne
Wczesna faza  neuroprotekcyjna
TemperaturÄ™
Prog, THP, THDOC
NeurogenezÄ™
Poz
niejsza faza  neuroregeneracyjna:
SynaptogenezÄ™
DHEA(S), PS
PoprawiajÄ… funkcje
68
2014-06-03
Neurosterydy i depresja
" DHEA (50 mg/dzień) poprawiał nastrój u
starszych osób (Morales et al. 1994).
" DHEA (90 mg/dzień)  u osób z
depresją - powodował 50%
zmniejszenie symptomów u ok. połowy
pacjentów (Wolkowitz et al. 1999).
Neurosterydy w chorobach
psychiatrycznych
69
2014-06-03
Neurosteroidy pośredniczą w
następujących zaburzeniach i
chorobach
" Depresja
" Udary mózgu
" Schizofrenia
" Trauma
" ADHD
" Neurodegeneracja
" PTSD
" Neuroregeneracja
" Osobowość antysocjalna
" Neuroprotekcja
" Uzależnienia lekowe
" Choroba Alzheimera
" Padaczka
DHEA w leczeniu depresji
" Badanie w NIH:
Hamilton Depression Scale
kontrolowane, n=23
mężczyzn, 23 kobiety,
cross-over.
" 6 tygodni: DHEA 90 mg 3
tygodnie, 450 mg  3
tygodnie.
" Działanie antydepresyjne
" Fantazje, pobudzenie
seksualne, aktywność,
poszukiwanie kontaktów.
Schmidt et al. 2005.
70
2014-06-03
Neurosterydy i agresja
" Agresywne dziewczęta  wyższy
stosunek stężeń DHEA(S)/kortyzolu
we krwi.
" Agresywni dorośli  wyższy poziom
DHEA(S) we krwi.
" Stosunek DHEA(S)/kortyzolu wyższy
u agresywnych kokainistów.
Hamujące neurosterydy działają
antyagresyjnie
" Progesteron  prekursor THP  ma
właściwości antyagresyjne.
" Stosowany do leczenia nadmiernej
agresji u mężczyzn.
" U zwierzÄ…t  progesteron i THP  majÄ…
działanie antyagresyjne.
71
2014-06-03
Podsumowanie
" Wydzielanie neurosterydów zaburzone w kilku
typach epilepsji.
" Neurosterydy hamujące  działanie
antyepileptycznie u dorosłych
" Neurosterydy stymulujÄ…ce (DHEAS) mogÄ…
hamować drgawki u noworodków.
" Neurosterydy hamujące  działanie
neuroprotekcyjne.
" Stymulujące  działanie neuroregeneracyjne.
" Wydzielanie neurosterydów zaburzone w
pewnych chorobach psychiatrycznych.
Mechanizmy
restrukturyzacji neuronów
podczas stresu:
rola sterydów
72
2014-06-03
Glikortykoidy w nadmiarze mogÄ…
być toksyczne dla hipokampa
" U zwierzÄ…t poddanych chronicznemu stresowi albo
działaniu glikokortykoidów  atrofia hipokampa.
" Kurczenie się drzewa dendrytów i utrata neuronów.
" Glikokortykoidy pogarszają też uszkodzenie neuronalne
wynikające z niedokrwienia i potęgują neurotoksyczne
działanie glutaminianu.
" Efekty te mogą być przyczyną zaburzeń kognitywnych i
afektywnych u ludzi.
" U osób z depresją oraz zespołem potraumatycznym
(PTSD) - chronicznie podwyższony poziom
glikokortykoidów); hipokampy znacznie mniejsze niż u
osób zdrowych.
THP (3alpha,5alpha-tetrahydroprogesterone)
indukuje regresję neurytów poprzez GABA(A)R
THP THP
Czas 0
10 min 20 min
" Obserwacje wideo-
mikroskopowe
" Neurony hipokampa
inkubowane in vitro z
TPH.
" THP skraca filopodia
" Efekt odwracalny,
zależny od GABA(A)R,
blokowany przez
pikrotoksynÄ™.
Brinton RD, 1994
73
2014-06-03
DHEA(S) symuluje wzrost neurytów w
neuronach (embrionalnych)
Dendryty immunoznakowane na MAP-2 Aksony immunoznakowane na Tau-1
(microtubule associated protein 2)
DHEA
DHEAS
DHEAS
DHEA
Rozrost neurytów indukowany przez DHEA i DHEAS
zależny od aktywacji receptora NMDA i akumulacji Ca2+
wewnątrz neuronów.
Compagnone, 1998
Stres: mechanizm modyfikacji OUN
" Stresowe zmiany architektoniczne w hipokampie oraz
jądrze migdałowatym mogą częściowo wynikać z różnej
regionalnej aktywności neurosterydów hamujących i
stymulujÄ…cych.
" Ekspresja mRNA enzymów syntetyzujących neurosterydy
hamujące jest większa w hipokampie niż w jądrze
migdałowatym. Sprzyja to regresji neurytów i ochronie
neuronów hipokampa podczas stresu.
" Stres zmniejsza syntezę neurosterydów hamujących w
jądrze migdałowatym; relatywnie zwiększa aktywność
neurosterydów stymulujących (hipertrofia neuronów).
" GABA(A)R w hipokampie i jądrze migdałowatym mają
różny skład podjednostkowy, co też determinuje ich różną
wrażliwość na neurosterydy.
74
2014-06-03
Stresowe modyfikacje strukturalne
w OUN
" Odwracalna atrofia neuronów hipokampa
podczas chronicznego stresu może
wynikać z relatywnie silniejszego
lokalnego działania neurosterydów
hamujących, THP i THDOC, niż
stymulujÄ…cych.
" Hipertrofia jądra migdałowatego może
wynikać z relatywnie większej lokalnej
aktywności neurosterydów stymulujących,
DHEAS i PS.
PTSD - zespół stresu
pourazowego
" UtrzymujÄ…ca siÄ™ silna emocjonalna reakcja na
przerażające urazy fizyczne lub psychiczne
" U ofiar gwałtów, napadów, wojen, żołnierzy
" PowracajÄ…ce wizje traumy, leki, depresja
" Mózgi weteranów wojen, ofiar gwałtów i znęcania się
cierpiÄ…cych na PTSD - zmniejszone hipokampy,
zwiększone jądra migdałowate.
" Efekty te mogą wynikać z nadmiernej aktywności
glutaminianu, glikokortykoidów i neurosterydów.
" U osób cierpiących na PTSD - chronicznie podwyższony
poziom DHEAS oraz obniżony poziom THP we krwi.
" DHEAS może być odpowiedzialny za hipertrofię jądra
migdałowatego i powtarzające się ataki paniki.
75
2014-06-03
Neurosterydy
w cyklach reprodukcyjnych
kobiet
Neurosterydy w cyklach
miesięcznych u kobiet
owulacja
DHP
THP
PS
Progesteron
LH
f. lutealna
f. folikularna
76
2014-06-03
Neurosterydy w cyklu miesięcznym
DHEA
THP
Progesteron i THP u kobiet w ciąży
THP
77
2014-06-03
THP zwiększa aktywność GABA(A)R w
mózgu ciężarnych samic szczura:
uspokaja, działa nasenne
WiÄ…zanie muscimolu
Majewska et al., 1989
W ciąży zmienia się aktywność
GABA(A)R w macicy
Majewska et al., 1989
78
2014-06-03
Neurosterydy kontrolujÄ…
kurczliwość macicy
PS
THP
THP
THP
Majewska & Vaupel, 1991
Neurosterydy w ciąży
" Wysoki poziom neurosterydów
hamujących (THP) podczas ciąży wpływa
na funkcje mózgu:
" Działa uspokajająco, nasennie,
przeciwdrgawkowo
" Poprawia apetyt
" Hamuje kurczliwość macicy, chroniąc
przed przedwczesnym porodem
79
2014-06-03
Wymiana hormonów między matką
płodem
Krążenie płodowe
" Kora nadnerczy płodu
produkuje duże ilości
DHEAS.
" Wydzielanie DHEAS
silnie wzrasta przed
porodem.
" Poziom DHEAS we krwi
noworodka najwyższy
kiedykolwiek w życiu
człowieka.
DHEAS  jeden z sygnałów
inicjujących poród
" PÅ‚odowy DHEAS i kortyzol sÄ…
sygnałami (m.in.) inicjującymi
rozpoczęcie porodu.
" Wyższy poziom DHEAS w krwi
pępowinowej płynącej od płodu
(tętniczej) niż do płodu.
" DHEAS zwiększa kurczliwość macicy.
" Równocześnie przed porodem
zmniejsza siÄ™ synteza THP w macicy.
" Wyższe stężenie DHEAS w krwi
płodu i matki koreluje z szybszym
porodem i lepszym stanem
noworodka.
80
2014-06-03
Hormony stresowe we krwi
pępowinowej płodów (tyg. 26-40)
Płód zahamowany
ACTH
w rozwoju
Normalny płód
Kortyzol
DHEAS
THP wzrasta we krwi kobiet podczas
porodu (w macicy ilość THP się
zmniejsza)
Spontaniczny
THP
Cesarski elektywny
Cesarski pogotowie
Wyższy poziom Prog i THP
Progesteron
podczas spontanicznego porodu
we krwi matki oraz pępowinowej 
działanie uspokajające
81
2014-06-03
Depresja ponatalna
(post partum depresion)
" 10-50% kobiet cierpi na jakÄ…Å› formÄ™ PPD.
" Po porodzie - gwałtowny spadek stężenia Prog i THP we
krwi oraz zmniejszony poziom GABA i THP w mózgu
matki.
" Nasilenie stanów niepokoju i depresji
" PPD może być formą naturalnego  odstawiania
uspokajajÄ…cego hormonu, THP, analogicznÄ… do
odstawiania leków anksjolitycznych (np. benzodiazepin).
" Może mieć znaczenie ewolucyjne  zwiększa czujność
matki oraz agresję wobec obcych i zwiększa
bezpieczeństwo noworodka.
Progesteron, prekursor THP,
skuteczny w leczeniu PPD
Symptomy PPD przed i po terapii progesteronem
(N=30)
82
2014-06-03
Podsumowanie
" Neurosterydy uczestniczÄ… w modyfikacji funkcji
mózgu podczas stresu - w różnych fazach stresu
aktywne różne sterydy: stymulujące lub
hamujÄ…ce, ochronne.
" Nadmiar DHEAS uczestniczy w PTSD.
" Działając poprzez GABA(A)R i NMDA zmieniają
aktywność wielu neurotransmiterów.
" Remodelują połączenia synaptyczne w
hipokampie i jądrze migdałowatym.
" Zmieniają różne funkcje mózgu podczas ciąży i
po porodzie.
" Mogą zmieniać je podczas cykli miesięcznych.
83