Farmakoterapia otyłości
Prof. dr hab. n. med. Barbara Zahorska-Markiewicz
Katedra Patofizjologii ÅšlÄ…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Poradnia Chorób Metabolicznych  WAGA w Katowicach
Otyłość jest stanem nadmiernego gromadzenia się tłuszczów w organizmie, u
mężczyzn powyżej 25%, a u kobiet powyżej 30% masy ciała.
Ocena nadwagi dokonywana jest przy użyciu wskaz
nika masy ciała
(BMI - body mass index).
BMI = masa ciała (kg) / wzrost (m2)
Zakres normy BMI wynosi do 25, powyżej 25 to nadwaga, a BMI > 30 świadczy o otyłości.
Przyczyną otyłości jest dodatni bilans energetyczny wynikający z nadmiernego
dowozu pokarmu w stosunku do potrzeb organizmu. Dowóz energii w postaci spożywanego
pokarmu jest zużytkowany na podstawową przemianę materii (około 60%), wydatek
energetyczny związany z aktywnością fizyczną (około 20%) i termogenezę, czyli produkcję
energii cieplnej, a nadmiar energii jest magazynowany w tkance tłuszczowej.
Podstawą leczenia otyłości jest uzyskanie ujemnego bilansu energetycznego poprzez
zalecenia dietetyczne, aktywność fizyczną, modyfikacje zachowań oraz farmakoterapię.
Leki jako element wspomagający kurację odchudzającą mogą być stosowane u osób
otyłych (BMI > 30 kg/m2), lub pacjentów z nadwagą z BMI > 27 kg/m2, u których istnieją
dodatkowe czynniki ryzyka związane z otyłością ( ze strony układu sercowo-naczyniowego,
nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia, zespół bezdechu sennego).
Sytuacje, w których często wskazane jest wdrożenie farmakoterapii to :
- trudności z uzyskaniem ubytku masy ciała
- okres menopauzy
- rzucenie palenia papierosów
- sezonowa choroba afektywna
- po stosowaniu diety Cambridge
- zespół policystycznych jajników
- efekt yo-yo
Podstawowe farmaceutyki stosowane w leczeniu otyłości to leki :
- hamujÄ…ce Å‚aknienie
- zmniejszające wchłanianie w jelitach
- działające termogenicznie.
Leki hamujÄ…ce Å‚aknienie
W przypadkach trudności z dostosowaniem się do zaleceń dietetycznych z powodu
odczuwanego głodu lub zaniżonej samooceny ilości spożywanego pożywienia, korzystne jest
zastosowanie leków hamujących łaknienie i zwiększających zasycenie.
Leki hamujące łaknienie obwodowo są to substancje hydrofilne, pęczniejące, zawierające
metylocelulozę, agar, lub włókna ksantanowe (Trimline). Wielu pacjentom wypełnienie
żoładka nie daje uczucia zasycenia, które zależy od ośrodkowej regulacji.
Podejmowane były próby hamowania łaknienie przez zastosowanie antagonistów
endogennych peptydów opiatowych np. naloxonu, naltreksonu, syntetycznych analogów
cholecystokininy.
Zastosowanie znalazły różne leki sympatykomimetyczne (adrenergiczne) :
fentermina, amfepramon, phenylpropanolamina, mazyndol.
Pochodne amfetaminy (np. chlorphentermina  Avipron tabl. 25 mg 3xdz) nie powinny
być stosowane ze względu na możliwość uzależnienia.
Fentermina ( Adipex, Fastin, Ionamin tabl. 15, 30 mg ) działa anorektycznie, ale
stosowaniu jej towarzyszą objawy niepożądane związane z pobudzeniem ośrodkowego
układu nerwowego takie jak bezsenność, pobudzenie, niepokój. Dla zmniejszenia objawów
niepożądanych korzystne było stosowanie przerw w leczeniu.
Amfepramon (Diethylpropion, Tenuate tabl. 25 mg 3xdz., Tenuate Dospan tabl. 75
mg 1xdz.) powoduje poza działaniem anorektycznym pobudzenie ośrodkowego układu
nerwowego. Ze względu na możliwość uzależnienia stosowany był z przerwami. Stosunkowo
małe są niepożądane działania pobudzające, ale szybkie pojawienie się tolerancji zmniejsza
wpływ na łaknienie i hamuje ubytek masy ciała.
Phenylpropanolamine (Norephedrine, Acutrim) działa pobudzająco na ośrodkowy
układ nerwowy, zwiększa ryzyko udaru krwotocznego, zmniejsza obrzęk błon śluzowych
dróg oddechowych. Stosowana w preparatach złożonych w katarze siennym.
Mazyndol (Mazindol, Teronac, Sanorex tabl. 1 mg) - pochodna izoindolowa,
stosowana w tabl. 1 mg, działa anorektycznie przez hamowanie wychwytu zwrotnego
noradrenaliny i dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym. Poza działaniem
anorektycznym, pobudzanie ośrodkowego układu nerwowego może wywołać czasami
niepożądane objawy uboczne takie jak pobudzenie, bezsenność, bicia serca, nadciśnienie
tętnicze, suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia czynności płciowych.
Najkorzystniej zasycająco działały leki serotoninergiczne.
Deksfenfluramina (Isolipan) zwiększa uwalnianie i hamuje wychwyt zwrotny
serotoniny w synapsach nerwowych. Po doniesieniach z USA o wystÄ…pieniu choroby
zastawkowej serca u pacjentów długotrwale stosujących leki hamujące łaknienie
(szczególnie fenfluraminy z fenterminą) deksfenfluramina została wycofana z lecznictwa.
Fluoksetyna (Prozac, Bioxetin, Seronil kaps. 20 mg) jest inhibitorem wychwytu
zwrotnego serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Znana jest i stosowana jako lek
przeciw depresyjny. W trakcie stosowania fluoksetyny uzyskiwano, zwłaszcza w
początkowym okresie kuracji obniżanie masy ciała. Objawy niepożądane to bóle głowy,
nudności, biegunka, bezsenność, a przy dłuższym stosowaniu możliwość uzależnienia.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny  chlorowodorek fluoksetyny,
sertraliny; zmniejszenie łaknienia zanika po około 5 miesiącach, a po roku stwierdzano brak
efektu.
W celu uzyskania poprawy efektów leczenia otyłości stosowane są leki o różnym
mechanizmie działania.
Mechanizm działania leków
Serotoninergiczny Adrenergiczny
Sibutramina (Meridia)
“! wychwyt “! wychwyt
Fluoksetyna (Prozac, Bioxetin)
“! wychwyt
Efedryna / Kofeina
Ä™! wyrzut
Fentermina (Adipex)
Ä™! wyrzut
Mazyndol (Mazindol, Teronac)
“! wychwyt
Sibutramina ( Meridia ) zmniejsza przyjmowanie pokarmów wywołując uczucie
sytości. Mechanizm jej działania jest podwójny. Hamując wychwyt zwrotny serotoniny nasila
poposiłkowe uczucie sytości, a poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny
nasilając termogenezę zwiększa wydatek energetyczny, co łącznie prowadzi do
zmniejszenia masy ciała.
Działania niepożądane, takie jak suchość w jamie ustnej, zaparcia, bezsenność były
na ogół łagodne. Obserwowano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia
tętniczego krwi od 1 do 3 mm Hg, a średnie przyspieszenie częstości tętna wynosiło od 3 do
7 na minutę. Ze względu na możliwość działania presyjnego i wpływu na częstotliwość
rytmu serca, podczas stosowania sibutraminy należy często kontrolować ciśnienie krwi i
częstość pracy serca. Przeciwwskazaniem do stosowania sibutraminy jest choroba
wieńcowa, zaburzenia rytmu serca i niewyrównane nadciśnienie krwi. Nie należy stosować
sibutraminy u osób stosujących leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, leki przeciwmigrenowe,
opioidy. Jaskra, ciężka niewydolność wątroby i nerek stanowią przeciwwskazania. Ze
względu na możliwość potencjalnych interakcji, należy zachować ostrożność podczas
stosowania sibutraminy z lekami takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna, które
mogą hamować metabolizowanie sibutraminy z udziałem cytochromu P450.
Stosowanie sibutraminy polega na rozpoczynaniu od dawki 10 mg na dobę, którą w
razie potrzeby można zwiększyć do 15 mg. Lek stosuje się rano, jeden raz na dobę ; u
pacjentów, u których nasilenie głodu występuje popołudniu i w godzinach wieczornych, lek
można stosować w godzinach przedpołudniowych.
Program STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) jest
dwuletnim badaniem oceny skuteczności sibutraminy w redukcji masy ciała i utrzymaniu
uzyskanego efektu (James WPT.: Lancet 2000, 356, 2119). W okresie pierwszych sześciu
miesięcy stosowania sibutraminy 10 mg dziennie średni ubytek masy ciała u 605 leczonych
pacjentów wynosił 10 kg, a w dalszym okresie obserwacji do dwóch lat, sibutramina
pomagała utrzymać zredukowaną masę ciała. Poza obniżeniem i utrzymaniem zredukowanej
masy ciała, u osób leczonych sibutraminą obserwowano znamiennie niższe stężenie
triglicerydów i wyższe stężenie HDL-cholesterolu jak w grupie leczonej placebo (Dujovne
CA.: Am.Heart J. 2001, 142, 489). U chorych otyłych z cukrzycą typu 2 w czasie kuracji z
zastosowaniem sibutraminy obserwowano wraz z obniżeniem masy ciała poprawę regulacji
cukrzycy (Finer N.: Diabet,Obes,Metab. 2000, 2, 105; Fujioka K.: Diabet. Obes., Metab.
2000, 2, 175). Korzystnym sposobem stosowania sibutraminy okazało się jej stosowanie w
terapii przerywanej (Wirth A.: JAMA 2001, 286, 1331).
Leki zmniejszające wchłanianie w jelitach
Substancje hamujące trawienie pokarmu wpływają na zmniejszenie wchłaniania
w jelitach. Ważną rolę w patogenezie otyłości odgrywa tłuszcz pokarmowy. Jego wysoka
wartość kaloryczna i słabe własności zasycające, wraz z często obserwowaną
nadkonsumpcją sprzyjają otyłości. Enzymatyczne trawienie tłuszczów pokarmowych
dokonywane jest głównie przez lipazę trzustkową. Hamowanie trawienia triglicerydów i
wchłaniania tłuszczów może być osiągnięte zastosowaniem inhibitora lipazy.
Orlistat ( Xenical ) hamuje działanie lipazy trzustkowej i żołądkowej. Orlistat działa
miejscowo bezpośrednio w jelitach hamując trawienie tłuszczów; skutkiem tego 30%
zjedzonego tłuszczu w ogóle się nie wchłania i zostaje wydalonych ze stolcem. Objawy
niepożądane dotyczą jedynie dolegliwości z zakresu przewodu pokarmowego takich jak gazy
jelitowe, tłuszczowe stolce. Objawy te są krótkotrwałe, a nasilają się przy zwiększeniu ilości
spożywanych pokarmów tłuszczowych. Przypomina to natychmiast pacjentowi o
konieczności ograniczenia tłuszczów w diecie i ułatwia przyzwyczajenie się do właściwego
stylu żywienia. Dodatkową zaletą orlistatu jest obniżenie stężenia cholesterolu we krwi, co
jest korzystne zwłaszcza dla osób otyłych z towarzyszącym podwyższonym stężeniem
cholesterolu we krwi.
W dotychczasowych badaniach stwierdzono, że najkorzystniejszą jest dawka 120 mg
3xdziennie ułatwiająca długoterminowe obniżenie masy ciała przy stosunkowo dobrej
tolerancji leku, braku klinicznych objawów niedoboru witamin i zmniejszającymi się z
czasem dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, oraz korzystnym obniżeniem
stężenia cholesterolu we krwi. Zaleca się stosowanie orlistatu 3 x 120 mg /dobę ,
przyjmowanego z głównymi posiłkami. Dawka może być pominięta w przypadku posiłku nie
zawierającego tłuszczu. Orlistat powinien być stosowany w połączeniu z umiarkowanie
niskokaloryczną dietą (deficyt 500 - 800 kcal) zawierającą do 30% tłuszczu.
W europejskim wieloośrodkowym dwuletnim badaniu (Sjostrom L.: Lancet 1998, 352,
167) przeprowadzonym u 688 otyłych pacjentów z średnią masą ciała około 100 kg przez rok
stosowano, metodą podwójnie ślepej próby, orlistat lub placebo. W drugim roku badano
utrzymanie uzyskanego obniżenia masy ciała, zalecając dietę tzw. eukaloryczną,
odpowiadającą metabolizmowi dla utrzymania stabilnej masy ciała. Po roku obniżenie masy
ciała u leczonych orlistatem wynosiło 10 %, a w grupie placebo 6 %. Po 2 latach utrzymał
się podobny ubytek masy ciała w grupach otrzymujących orlistat przez dwa lata i przez drugi
rok badania, natomiast w grupach z placebo masa ciała zwiększała się. W dwuletnich
wieloośrodkowych badaniach ( Davidson MH.: JAMA 1999, 281, 235) obniżenie masy ciała
powyżej 10% masy wyjściowej stwierdzono u 34.1 % osób leczonych przez dwa lata
orlistatem (w dawce 3x120 mg) i u 17.5 % grupy placebo. Kolejne przeprowadzone
dwuletnie wieloośrodkowe badanie ( Rossner S.: Obes. Res. 2000, 8, 49) wykazało w
pierwszym roku stosowania diety niskokalorycznej zwiększenie ubytku masy ciała w grupie
leczonej orlistatem w porównaniu do placebo, oraz mniejszy przyrost masy ciała w drugim
roku, w którym zalecano dietę dla utrzymania efektu kuracji.
Ważną zaletą stosowania orlistatu jest redukcja czynników ryzyka związanych z
otyłością  działanie hipolipemizujące, obniżenie stężeń glukozy i insuliny w surowicy oraz
obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, co stanowi podstawę do stosowanie orlistatu w prewencji
i leczeniu cukrzycy typu 2 u osób otyłych (Keating GM.: Drugs 2001, 61, 1).
Chitosan wiąże tłuszcze w przewodzie pokarmowym i hamuje wchłanianie
pokarmów. Przy zastosowaniu Chitininu (3xdziennie po 2 tabl. zawierające 750 mg
chitosanu) jako środka wspomagającego w kuracjach odchudzających uzyskano większy
ubytek masy ciała niż w grupie osób otrzymujących placebo.
Substytuty tłuszczowe produkowane są z węglowodanów (np. polydextrosa, pektyna,
xanthan, guar gum), białek (np. Simplesse) lub tłuszczów (olestra). Są one dodawane do
produktów spożywczych, aby zmniejszyć kaloryczność przy zachowaniu właściwości
smakowych. Olestra jest poliestrem, który nie jest hydrolizowany przez enzymy trawienne i
nie wchłania się, zawiera 0 kcal/g. Przy stosowaniu mogą występować objawy niepożądane
w zakresie przewodu pokarmowego, luz
ne stolce i zmniejszone wchłanianie witamin A, D, E i
K.
Leki działające termogenicznie
Duże znaczenie w patogenezie otyłości przypisuje się zaburzeniom termogenezy,
czyli wytwarzania ciepła, które powstaje w czasie zużytkowania pokarmu na przemiany
związane z podstawową przemianą materii i aktywnością fizyczną. Zmniejszony wydatek
energetyczny na termogenezę w otyłości powoduje odkładanie się nadmiaru spożytych
kalorii w postaci zapasów tłuszczowych.
W przebiegu kuracji odchudzających występuje dalsze obniżenie termogenezy.
Uzasadnia to zastosowanie czynników pobudzających termogenezę. Należą do nich leki
adrenomimetyczne, metyloksantyny. Sibutramina, poza działaniem zasycającym, poprzez
hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny pobudza termogenezÄ™.
Mechanizm działania efedryny polega na zwiększaniu uwalniania endogennych
amin katecholowych. Działania niepożądane, objawiające się przyspieszeniem akcji serca,
wzrostem ciśnienia krwi, drżeniem mięśni i uczuciem niepokoju ograniczają praktyczne
zastosowanie efedryny. Termogeniczny efekt efedryny potęguje równoczesne zastosowanie
metyloksantyn i kwasu acetylosalicylowego.
Gdy w przebiegu kuracji odchudzającej następuje zatrzymanie ubytku masy ciała
mimo realizowanych zaleceń dietetycznych, w celu zwiększenia termogenezy i poprawy
skutków kuracji zalecano równoczesne podawanie 20 mg efedryny i 200 mg kofeiny 3 x
dziennie, co pozwalało uzyskać zmniejszenie masy ciała z mniejszym ubytkiem
beztłuszczowej masy ciała. Nie można tego typu leczenia zalecać u osób w wieku średnim i
podeszłym, z nadciśnieniem tętniczym, dolegliwościami sercowymi lub cukrzycą.
Występujące u niektórych osób objawy niepożądane związane są z efektem adrenergicznej
stymulacji układu krążenia objawiające się przyspieszeniem akcji serca, zwyżką ciśnienia
krwi, drżeniami mięśniowymi i uczuciem niepokoju. Objawy te dzięki zjawisku tachyfilaksji 
stopniowego obniżania się progu pobudliwości receptorów, są przemijające. Objawy
pożądane w postaci zwiększonej termogenezy utrzymują się w czasie przewlekłego
stosowania efedryny.
Poza stosowaniem efedryny z kofeiną jako kombinacji syntetycznych leków pod
nadzorem lekarskim, reklamowane są dla odchudzających się, liczne preparaty ziołowe
zawierające alkaloidy efedrynowe (Ma huang) i kofeinę (Guarana). Brak długoterminowych
badań oceniających efektywność i bezpieczeństwo tych preparatów. Opisywano przypadki
poważnych powikłań krążeniowych, a nawet nagłe zgony w czasie stosowania preparatów
ziołowych. Spowodowane to mogło być nie uwzględnieniem przeciw wskazań do stosowania
lub zbyt dużą dawką alkaloidów efedryny w preparacie.
TrwajÄ… poszukiwania leków pobudzajacych wybiórczo ²3-adrenoreceptory, które
wykazywałyby własności termogeniczne, aktywowały lipolizę, a nie wywierały wpływu na
czynność serca i ciśnienie krwi.
Nadzieje są też związane z ogromnym postępem badań dotyczących mechanizmów
regulacji łaknienia. Leptyna zmniejsza pobór pokarmu i zwiększa wydatek energetyczny.
Neuropeptyd Y zwiększa pobór pokarmów. Prowadzone są badania nad zastosowaniem
analogów leptyny i antagonistów Np Y w otyłości.
Do leków o różnym mechanizmie działania, podlegającym obecnie badaniom dla oceny
ich efektywności i bezpieczeństwa w zastosowaniu u osób otyłych należą :
- Bupropion  atypowy lek antydepresyjny, który hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny,
serotoniny i dopaminy.
- Topiramat  lek przeciw padaczkowy, którego niepożądanymi efektami są objawy ze
strony ośrodkowego układu nerwowego, kamienie nerkowe.
Leczenie otyłości wymaga obecnie kompleksowego podejścia uwzględniającego
zalecenia dietetyczne, aktywność fizyczną, modyfikację zachowań, oraz farmakoterapię.
Zwrócić należy uwagę na długoterminowy program zabezpieczający przed ponownym
zwiększeniem masy ciała.
Piśmiennictwo u autorki