LECZENIE FARMAKOLOGICZNE OTYA
OÅšCI
Otyłość  choroba społeczna  w USA 19,7% mężczyzn i 24,7% u
kobiet
Podstawę terapii otyłości stanowi dieta niskokaloryczna połączona
ze wzmożoną aktywnością fizyczną.
Metody farmakoterapii stosowane w przeszłości
od ponad 100 lat stosowana jest farmakoterapia otyłości
1893 r. po raz pierwszy w leczeniu tego schorzenia zastosowano
hormony tarczycy  objawy niepożądane w postaci zaburzeń
elektrolitowych, zaburzeń rytmu serca, ubytku masy ciała kosztem
beztłuszczowej masy ciała, a także obniżenie gęstości kości
1933 r. po raz pierwszy zastosowano w leczeniu otyłości
dwunitrofenol (2,4-DNP)  wpływ na termogenezę  ubytek masy
ciała
lata 50-te  glikozydy nasercowe w połączeniu z hormonami tarczycy
 szereg objawów niepożądanych, szczególnie w postaci zaburzeń
rytmu serca.
jednoczesne podawanie kilku leków: przetwory tarczycy, strofantyna,
amfetamina i tiazydy
lata 70-te  leki zawierające efedrynę, także w połączeniu z kofeiną
oraz fenobarbitalem  wzrost ciśnienia krwi, zaburzenia w gospodarce
węglowodanowej, a także drżenia mięśniowe; efedryna w dawce 60
mg dziennie w połączeniu z kofeiną jest, również obecnie,
sporadycznie stosowana
gonadotropina kosmówkowa (HCG)
lata 50-te i 60-te  leki o działaniu sympatykomimetycznym
(amfetamina i fenmetrazyna)
fenfluramina i deksfenfluramina  leki serotoninergiczne były obecne
w terapii otyłości przez wiele lat; istota działania tych leków polegała
na stymulowaniu wydzielania serotoniny z ziarnistości i cytoplazmy
komórek nerwowych, a także hamowaniu jej ponownego wychwytu 
przypadki choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia
płucnego  natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy pomocy
wymienionych leków
1
Aktualne możliwości terapeutyczne
Obecnie podstawę farmakoterapii otyłości stanowią dwa nowej generacji
leki: sibutramina działająca na ośrodkowy układ nerwowy i orlistat
działający w przewodzie pokarmowym.
Wskazaniem do farmakoterapii otyłości są niezadowalające
efekty leczenia dietetycznego.
Leki podaje siÄ™ u pacjentów z BMI powyżej 30 kg/m², a w przypadku
istnienia innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego,
cukrzycy, a także obciążającego wywiadu rodzinnego, wówczas gdy
przekracza on 27 kg/m².
Za zadowalający efekt odchudzający uważa się ubytek masy ciała
początkowej o 5-10%. Leczenie farmakologiczne powinno być
kontynuowane gdy uzyskuje się dalsze ubytki masy ciała i towarzyszące
korzyści metaboliczne.
Uważa się, że kuracja odchudzająca jest nieskuteczna gdy ubytek masy
ciała uzyskany w ciągu 4-8 tygodni jest mniejszy niż 2 kg.
Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
i noradrenaliny  sibutramina
" lek redukujący masę ciała
" inhibitor wychwytu zwrotnego dwóch monoamin tj. serotoniny
i noradrenaliny
" sibutramina poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego potęguje
działanie serotoniny i noradrenaliny na receptory komórek
postsynaptycznych
" za pobudzenie uczucia sytości odpowiedzialny jest wpływ ośrodkowy
serotoniny na receptory 5HT2A i 5HT2, a noradrenaliny na receptory
²1. Natomiast zwiÄ™kszanie wydatków energetycznych zależy od
działania obwodowego noradrenaliny na beta-3 receptory
" wchłania się z przewodu pokarmowego, metabolizowana jest w
wątrobie a jej metabolity wydalane są przez nerki; okres półtrwania
metabolitów sibutraminy wynosi 14-16 godzin
" ubytek masy ciała uzyskiwany w wyniku leczenia otyłości sibutraminą
jest wynikiem:
zmniejszenia ilości przyjmowanej energii
zwiększonej utraty ciepła z organizmu
2
" osłabiony apetyt powoduje, że pacjent zjada mniejsze posiłki,
skraca czas ich trwania, rezygnuje z przekÄ…sek; orientacja smakowa
zmienia się w kierunku produktów białkowych; z kolei zwiększony
wydatek energetyczny u ludzi zależy od stymulacji termogenezy
poposiłkowej
" ponadto lek ten utrudnia powstawanie efektu yo-yo, co wynika z
faktu, że sibutramina utrudnia spowalnianie spoczynkowej przemiany
materii
" czas leczenia do 12 miesięcy, ale tylko u osób, które w ciągu
początkowych 3 miesięcy terapii straciły nie mniej niż 5% początkowej
masy ciała
" objawy niepożądane:
nieznaczny wzrost ciśnienia krwi
przyspieszenie częstości pracy serca
suchość w jamie ustnej
zaburzenia snu
zaparcia
Sibutramina nie powinna być stosowana jednocześnie z lekami
podwyższającymi poziom serotoniny we krwi.
Inhibitory izoenzymu CYP 3A4 (erytromycyna, ketokonazol, cymetydyna,
werapamil, sok greipfrutowy) nasilają działanie sibutraminy.
Natomiast leki indukujące aktywność izoenzymu CYP 3A4 (antybiotyki
makrolidowe, fenobarbital, deksametazon) osłabiają jej działanie.
Nie należy kojarzyć sibutraminy z innymi centralnie działającymi lekami
hamującymi łaknienie, a także lekami przeciwdepresyjnymi i
neuroleptykami. Sibutraminy nie podaje się w przypadku wtórnej otyłości,
istnienia nie poddającego się leczeniu nadciśnienia tętniczego,
pheochromocytoma, ciężkiej niewydolności wątroby i nerek, tachykardii,
zaburzeń rytmu serca, zwężenia naczyń mózgowych, choroby
niedokrwiennej serca, a także hipomagnezemii i hipokalemii.
Przeciwwskazaniem do podawania sibutraminy jest jaskra z wÄ…skim kÄ…tem
przesÄ…czania.
3
Inhibitor lipazy trzustkowej  orlistat
" lek redukujący masę ciała
" hamuje wchłanianie tłuszczu z przewodu pokarmowego z
pożywieniem przyjmowane są tłuszcze obojętne stanowiące estry
glicerolu z kwasami tłuszczowymi w dwunastnicy i jelicie czczym
następuje ich trawienie i wchłanianie, co umożliwia obecność kwasów
żółciowych, enzymów i koenzymów kluczową rolę w tym procesie
odgrywa lipaza trzustkowa, która powoduje hydrolizę trójglicerydów
do monoglicerydów i uwalnianie kwasów tłuszczowych
monoglicerydy wnikają do wnętrza enterocytów, gdzie ponownie są
estryfikowane do trójglicerydów tylko 5% spożytych tłuszczów
wydala się z kałem
" w przypadku zastosowania orlistatu dochodzi do hamowania
hydrolizy trójglicerydów, co powoduje że część spożytych
tłuszczów tj około 30% nie jest absorbowana
" orlistat działa wyłącznie w przewodzie pokarmowym, wchłania
się w ilości poniżej 1%
" lecznie otyłości orlistatem poprawia profil lipidowy i tolerancję
glukozy
" pacjenci leczeni orlistatem statystycznie znamiennie obniżają
ciśnienie krwi, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, wówczas gdy
obniżą masę ciała powyżej 5%
" objawy niepożądane:
zwiększone wydalanie tłuszczu w kale
luz
ne stolce
parcie na stolec
wzdęcia
plamienie tłuszczowe
w nielicznych przypadkach pacjenci wymagajÄ… podawania
witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, a także beta-karotenu
Orlistat nie powinien być stosowany u pacjentów z zespołem złego
wchłaniania, w przypadku cholestazy, u kobiet w ciąży, a także
matek karmiÄ…cych.
4
Terapia otyłości w przyszłości
Ideał  leki, które powodowałyby ubytek tłuszczowej masy ciała,
niezależnie od diety niskokalorycznej i aktywności ruchowej.
Realia  leczenie przyczynowe otyłości.
Aktualnie prowadzone badania
Kierunki działania Cel działania
specyficzne endogenne peptydy hamujÄ…ce apetyt np.
inhibitory peptydazy inaktywujÄ…ce
cholecystokinina
cholestystokininÄ™
bombezyna agoniści, hamuje apetyt
enterostatyna agoniści, hamuje apetyt
leptyna analogi, hamujÄ… apetyt
specyficzne endogenne peptydy zwiększające apetyt np.:
neuropeptydy antagoniści, hamują apetyt
galanina antagoniści, hamują apetyt
opioidy (dynorfina) antagoniści, hamują apetyt
- białka rozprzęgające
nasilenie termogenezy
(UCP-2, UCP-3)
nasilenie termogenezy, lipolizy i zwiększenie
receptory ²3
transportu glukozy do brunatnej tkanki
adrenergiczne
tłuszczowej
receptory
agoniści receptorów (MC-4), hamują apetyt
melanokortyny (MC-4)
zmniejszenie oporności na insulinę mięśni
TNF-Ä…
szkieletowych
jądrowe czynniki utrudnione powstawanie adipocytów z
transkrypcyjne fibroblastów
manipulacje
liza adipocytów
immunologiczne
5