Farmakoterapia otyłości
Farmakoterapia otyłości
dr n. med. Grzegorz Grześk
w. 1.2
w. 1.2
Definicja otyłości
" Otyłość to uwarunkowane
nadmiernym rozwojem tkanki
tłuszczowej zwiększenie masy
ciała znacznie powyżej wartości
prawidłowych, ustalonych dla
danego wieku, płci i rasy.
" Od 1985 roku uznaje się otyłość
oficjalnie za chorobę przewlekłą
Otyłość
" W krajach EU około 20-40%
społeczeństw ma nadwagę w
następstwie nadmiernej podaży
kalorii.
Otyłość  epidemia nie tylko w USA
Otyłość  epidemia nie tylko w USA
" U około 97 mln dorosłych w USA stwierdza
się nadwagę lub otyłość2
" Rocznie z powodu chorób związanych z
otyłością umiera 300000 osób 1
" W samym roku 2000 koszty hospitalizacji w
powodu w/w chorób wyniosły w USA
$117x109
" Zapobieganie otyłości może być niedługo
równie istotna jak zapobieganie paleniu
tytoniu1,3
1 The Surgeon General's Call to Action to Prevent and Decrease Overweight and Obesity 2001. U.S. Department of
Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General, 2001
2 The Practical Guide: Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. National Institutes of
Health; National Heart, Lung, and Blood Institute; October 2000.
3 Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among
subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001; 344: 1343-1350.
Wzory
" wzór Broca:
m.c. należna (kg) = wzrost (cm)-100
" BMI=m.c.(kg)/wzrost2 (m2)
stopień nadwaga wg
stopień nadwaga wg
BMI
BMI
otyłości Broca (%)
otyłości Broca (%)
prawidłowa
prawidłowa
0 0 20-24,9
0 0 20-24,9
umiarkowana
umiarkowana
I 0-20 25-29,9
I 0-20 25-29,9
znaczna
znaczna
II 20-70 30-40
II 20-70 30-40
ekstremalna
ekstremalna
III > 70 >40
III > 70 >40
nadwaga
nadwaga
Typy otyłości
A  otyłość brzuszna
B  otyłość ginoidalna
WHR = obwód talii / obwód bioder
Typ otyłości Kobiety Mężczyz
ni
Otyłość trzewna WHR >0,8 WHR >1,0
Otyłość udowo - WHR < 0,8 WHR< 1,0
pośladkowa
Cechy metaboliczne otyłości
Cechy metaboliczne otyłości
brzusznej
brzusznej
1. Nadmierne wytwarzanie hormonu
glukoneogenetycznego - kortyzolu oraz duża gęstość
jego receptorów w wewnątrzbrzusznej tkance
tłuszczowej
2. Długotrwały wzrost stężenia glukozy we krwi
(hiperglikemia)
3. Długotrwały wzrost stężenia insuliny we krwi
(hiperinsulinemia)
4. Insulinooporność
5. Obniżenie stężenia globuliny wiążącej hormony
steroidowe
6. Spadek wydzielania hormonów płciowych zarówno
męskich jak i żeńskich
7. Podwyższenie stężenia testosteronu u kobiet
8. Wzmożone obwodowa konwersja testosteronu do
estradiolu u mężczyzn
Anorexigenica
Poprzez zmniejszenie
Poprzez zmniejszenie
uczucia głodu
uczucia głodu
zmniejszajÄ…
zmniejszajÄ…
przyjmowanie
przyjmowanie
pożywienia.
pożywienia.
Anorexigenica
działania niepożądane
" bezsenność
" nadpobudliwość
" zawroty głowy
" tachykardia
" zaburzenia rytmu
" nadciśnienie systemowe, płucne
Anorexigenica
historia
historia
" Hormony tarczycy (1893-1978)
" 2,4-dwunitrofenol (1933-1937)
" Heroina (lata 20-te)
" Glikozydy naparstnicy (1950-1964)
" Amfetamina (lata 50-60-te)
" Fluramina i dexfenfluramina (lata 80-
90-te)
" Efedryna (lata 70-te, 80-te)
Meridia (sibutramina)
" Działanie względnie selektywne
na wychwyt zwrotny
serotoniny/noradrenaliny.
" Przygotowywana pierwotnie jako
lek antydepresyjny.
Meridia (sibutramina)
Meridia (sibutramina)
mechanizm działania
mechanizm działania
" Inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin -
przede wszystkim noradrenaliny i serotoniny,
pozbawiony wpływu na ich uwalnianie i rozkład
(brak hamującego wpływu na MAO), ułatwiający
normalizację masy ciała.
" Sibutramina i jej metabolity wykazujÄ…
powinowactwo m.in. w stosunku do receptorów
serotoninergicznych (5HT1 i 5HT2),
adrenergicznych (Ä… i ²), dopaminergicznych (D1i
D2), muskarynowych i histaminowych (H1).
" Działanie polega na nasileniu poposiłkowego
uczucia sytości oraz prawdopodobnie na
zwiększeniu wydatku energetycznego poprzez
nasilenie termogenezy.
Meridia (sibutramina)
Meridia (sibutramina)
farmakokinetyka
farmakokinetyka
" Po podaniu doustnym lek dobrze wchłania się z
przewodu pokarmowego i w znacznym stopniu ulega
efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę.
" Sibutramina osiąga maksymalne stężenie we krwi po 1,2
h. T0,5 wynosi około 1,1 h.
" Farmakologicznie czynne metabolity osiągają stężenie
maksymalne we krwi po 3 h, a ich T0,5 wynosi
odpowiednio 14 i 16 h.
" Sibutramina wiąże się z białkami osocza w 97%, a jej
metabolity w 94%.
" Podczas codziennego stosowania preparatu stężenia
obu metabolitów osiągają stan stacjonarny po 4 dobach.
" Główną drogą eliminacji sibutraminy i jej czynnych
metabolitów są przemiany metaboliczne w wątrobie.
Nieczynne metabolity wydalane są w przeważającej
części z moczem (około 90%) i częściowo z kałem (około
10%).
Meridia (sibutramina)
Meridia (sibutramina)
wskazania
wskazania
" Pomocniczo w połączeniu z dietą:
 w leczeniu otyłości u pacjentów ze wskaz
nikiem
BMI 30 kg/m2 lub wyższym
 u pacjentów z nadwagą (BMI 27 kg/m2 lub wyższy)
ze współistniejącą cukrzycą typu 2 lub
dyslipidemiÄ….
" Preparat powinien być stosowany u
pacjentów, u których w trakcie
poprzedzajÄ…cego terapiÄ™ leczenia
niefarmakologicznego nie uzyskano
zmniejszenia m.c. o 5 kg w ciągu 3 miesięcy.
Meridia (sibutramina)
Meridia (sibutramina)
przeciwwskazania
przeciwwskazania
" Nadwrażliwość na składniki preparatu.
" Ciąża i okres karmienia piersią.
" Otyłość wtórna (m.in. w przebiegu niedoczynności tarczycy lub
nadczynności kory nadnerczy), jadłowstręt psychiczny, bulimia,
psychozy, zespół Gilles de la Tourette'a.
" Jednoczesne (lub w odstępie czasu krótszym niż 2 tygodnie) stosowanie
inhibitorów MAO oraz innych leków działających na o.u.n., m.in.
przeciwdepresyjnych, neuroleptyków, leków przeciwmigrenowych.
" Choroby układu krążenia: choroba wieńcowa, niewyrównana
niewydolność serca, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, choroby
naczyń mózgu (m.in. udar) w wywiadzie, nie poddające się leczeniu
nadciśnienie tętnicze (>145/90 mm Hg).
" Ciężka niewydolność wątroby lub nerek,
" Jaskra z wÄ…skim kÄ…tem przesÄ…czania,
" A
agodny rozrost gruczołu krokowego z zaleganiem moczu,
" Pheochromocytoma, Nadczynność tarczycy.
" Nie stosować u dzieci i młodzieży do 18 r.ż. oraz osób powyżej 65 r.ż.
(brak badań klinicznych), a także u osób nadużywających narkotyków,
alkoholu lub leków.
" Ostrożnie stosować u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią,
padaczką, umiarkowaną niewydolnością wątroby lub nerek.
" Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie terapii stosować
skutecznÄ… antykoncepcjÄ™.
Meridia (sibutramina)
Meridia (sibutramina)
działania niepożądane
działania niepożądane
" Większość działań niepożądanych wystąpiła w
pierwszych 4 tyg. leczenia; ich nasilenie oraz
częstotliwość zmniejszała się z upływem czasu. Nie
były one poważne i nie prowadziły do odstawienia leku
i były odwracalne.
" Najczęściej obserwowano:
 utratę łaknienia, zaparcia, suchość błon śluzowych jamy
ustnej, bezsenność.
" Rzadziej występowały:
 kołatanie serca, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego
krwi, rozszerzenie naczyń obwodowych (uderzenia
gorąca), nasilenie dolegliwości związanych z żylakami
odbytu, nudności, ból i zawroty głowy, parestezje,
zwiększona potliwość, zaburzenia smaku.
" Sporadycznie obserwowano:
 ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, drgawki,
małopłytkowość, przemijające zwiększenie aktywności
aminotransferaz we krwi.
Meridia (sibutramina)
Meridia (sibutramina)
interakcje
interakcje
" Jednoczesne (lub w ciÄ…gu 2 tyg. poprzedzajÄ…cych
rozpoczęcie leczenia) stosowanie sibutraminy z inhibitorami
MAO, lekami przeciwdepresyjnymi (zwłaszcza selektywnymi
inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny),
neuroleptykami, lekami przeciwmigrenowymi (sumatriptan,
dihydroergotamina), opioidami (pentazocyna, petydyna,
fentanyl, dekstrometorfan) zwiększa stężenie serotoniny we
krwi i może prowadzić do tzw. zespołu serotoninowego.
" Ketokonazol, erytromycyna oraz cyklosporyna hamujÄ…
metabolizm leku i mogą powodować zwiększenie jego
stężenia we krwi (ryzyko nasilenia działań niepożądanych).
" Metabolizm sibutraminy może być przyspieszony przez
rifampicynÄ™, antybiotyki makrolidowe, fenytoinÄ™,
karbamazepinÄ™, fenobarbital i deksametazon (indukcja
enzymów wątrobowych biorących udział w metabolizmie).
" Z lekami wydłużającymi odstęp QT (astemizol, terfenadyna,
amiodaron, chinidyna, flekainid, meksyletyna, propafenon,
sotalol, cizaprid, pimozyd) nasila się ryzyko działań
niepożądanych.
Meridia (sibutramina)
Meridia (sibutramina)
dawkowanie
dawkowanie
Doustnie, dorośli:
 poczÄ…tkowo 10 mg raz dziennie, najlepiej
rano.
 U pacjentów, u których nie nastąpiło
odpowiednie (co najmniej 2 kg w ciÄ…gu
miesiÄ…ca) zmniejszenie m.c. i tolerancja
leku była dobra, dawkę można zwiększyć
do 15 mg raz dziennie.
 U pacjentów, u których stosowanie tej
dawki w ciągu 4 tyg. nie spowodowało
zmniejszenia m.c. o co najmniej 2 kg, lek
należy odstawić.
 Okres leczenia nie powinien być dłuższy
niż 12 miesięcy.
Sibutramina - preparaty
" Meridia (Abbott)
" Zelixa (Biofarm)
Xenical (orlistat)
" inhibitor lipaz żołądkowo 
jelitowych
" Kapsułki 120 mg
" Opakowania 21, 42 i 84 szt.
Xenical (orlistat)
Xenical (orlistat)
mechanizm działania
mechanizm działania
" Silny, specyficzny i długo działający inhibitor lipaz
wytwarzanych w przewodzie pokarmowym.
" Działa w świetle żołądka i jelita cienkiego poprzez wiązanie z
aktywnym miejscem serynowym lipazy żołądkowej i
trzustkowej.
" Pozbawiony aktywności enzym nie hydrolizuje tłuszczu,
przyjętego w pożywieniu w postaci triglicerydów, do
wchłaniających się wolnych kwasów tłuszczowych oraz
monoglicerydów.
" Dane z 5 dwuletnich badań dowiodły, że po roku leczenia ze
stosowaniem jednocześnie niskokalorycznej diety i 120 mg
orlistatu zmniejszenie masy ciała, o co najmniej 10% lub
więcej obserwowano u 20% pacjentów stosujących 120 mg
orlistat i u 8% pacjentów przyjmujących placebo.
" W 4 jednorocznych badaniach klinicznych prowadzonych u
pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych lekami
przeciwcukrzycowymi zaobserwowano korzystny skutek
(utratę przynajmniej 10% masy ciała) u 11,3% pacjentów
przyjmujących orlistat w porównaniu do 4,5% u pacjentów
przyjmujÄ…cych placebo.
Xenical (orlistat)
Xenical (orlistat)
farmakokinetyka
farmakokinetyka
" Dawka orlistatu większa niż 120 mg 3 razy w ciągu
doby nie prowadzi do uzyskania dodatkowych
korzyści.
" Wpływ orlistatu na zwiększenie zawartości tłuszczu w
stolcu występuje już po 24-48 h od zastosowania leku.
" Po odstawieniu leku zawartość tłuszczu w stolcu
wraca do wartości sprzed okresu leczenia po 48-72 h.
" Orlistat praktycznie nie wchłania się z przewodu
pokarmowego.
" Jest metabolizowany w obrębie przewodu
pokarmowego do nieistotnych farmakologicznie
metabolitów.
" Około 97% podanej dawki leku jest wydalane z kałem
(w 83% w postaci nie zmienionej), mniej niż 2% dawki
wydalane jest z moczem.
" Czas całkowitego wydalania leku wynosi 3-5 dni.
Xenical (orlistat)
Xenical (orlistat)
wskazania
wskazania
" W połączeniu z niskokaloryczną dietą w
leczeniu pacjentów z otyłością:
 z indeksem masy ciała (BMI) równym lub
większym niż 30 kg/m2 lub
 pacjentów z nadwagą - z indeksem masy ciała
(BMI) równym lub większym niż 28 kg/m2 z
występującymi równocześnie czynnikami ryzyka.
" Leczenie orlistatem można rozpocząć jedynie
wtedy, gdy wcześniejsze leczenie samą dietą
spowodowało utratę, co najmniej 2,5 kg w
ciągu 4 kolejnych tygodni. Orlistat należy
odstawić po 12 tyg., jeśli pacjenci nie byli w
stanie zmniejszyć masy ciała o co najmniej
5% w stosunku do masy ciała na początku
leczenia
Xenical (orlistat)
Xenical (orlistat)
przeciwwskazania
przeciwwskazania
" Nadwrażliwość na orlistat lub
pozostałe składniki preparatu.
" Przewlekły zespół złego
wchłaniania.
" Cholestaza.
" Okres karmienia piersiÄ….
Xenical (orlistat)
Xenical (orlistat)
działania niepożądane
działania niepożądane
" W większości przypadków mają charakter zaburzeń żołądkowo-
jelitowych.
" Częstość działań niepożądanych ulegała zmniejszeniu po dłuższym
okresie przyjmowania orlistatu.
" Możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu
pokarmowego może się zwiększać, jeśli orlistat jest stosowany
razem z dietą o dużej zawartości tłuszczu (np. w przypadku diety o
wartości kalorycznej 2000 kcal/dobę, w której ponad 30% energii
zawiera ponad 67 g tłuszczu).
" W czasie pierwszego roku leczenia występowały następujące
działania niepożądane.
 Bardzo częste: plamienie tłuszczowe z odbytu, bóle brzucha/dyskomfort,
gazy z wydzieliną, parcie na stolec, tłuszczowe/oleiste stolce, wzdęcie z
oddawaniem gazów, płynne stolce, plamienie tłuszczowe, częstsze
oddawanie stolca; hipoglikemia; ból głowy; infekcje górnych dróg
oddechowych.
 Częste: luz
ne stolce, nietrzymanie stolca, uczucie rozpierania, ból
odbytu/dyskomfort, choroby dziąseł i zębów; lęk; infekcje dolnych dróg
oddechowych; infekcje układu moczowego; nieregularne
miesiączkowanie; zmęczenie.
 Zaobserwowano rzadkie przypadki nadwrażliwości (świąd, wysypka
skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja), zwiększenia
aktywności enzymów wątrobowych
Xenical (orlistat)
Xenical (orlistat)
interakcje
interakcje
" W związku z brakiem badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji leków,
nie zaleca siÄ™ jednoczesnego podawania orlistatu z akarbozÄ….
" W czasie jednoczesnego podawania warfaryny lub innych leków
przeciwzakrzepowych z orlistatem należy monitorować INR.
" Nie zaobserwowano interakcji orlistatu z amitryptylinÄ…, atorwastatynÄ…, pochodnymi
biguanidu, digoksynÄ…, fibratami, fluoksetynÄ…, losartanem, fenytoinÄ…, doustnymi
środkami antykoncepcyjnymi, fenterminą, prawastatyną, nifedypinąGITS,
nifedypiną o przedłużonym uwalnianiu, sibutraminą oraz alkoholem.
" Leczenie orlistatem może zaburzać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w
tłuszczach (A, D, E, K) - w celu zapewnienia właściwego odżywiania, pacjentom
pozostającym na diecie niskokalorycznej należy zalecać dietę bogatą w owoce i
warzywa oraz rozważyć podawanie preparatów wielowitaminowych; w przypadku
zalecenia preparatów wielowitaminowych, należy je przyjmować co najmniej 2 h
po przyjęciu orlistatu lub przed snem.
" Podczas przyjmowania orlistatu obserwowano zmniejszenie stężenia
cyklosporyny we krwi - zaleca się częściej niż zwykle przeprowadzanie badań
stężenia cyklosporyny we krwi podczas stosowania orlistatu oraz kontynuowanie
częstszego przeprowadzania tych badań po odstawieniu orlistatu, aż do czasu
ustabilizowania się stężenia cyklosporyny we krwi.
" Po podaniu jednorazowej dawki amiodaronu w czasie terapii orlistatem kilku
zdrowym ochotnikom zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia
amiodaronu we krwi - u chorych leczonych amiodaronem znaczenie kliniczne tej
obserwacji pozostaje nieznane, lecz może być minimalne; jednak u chorych
leczonych równocześnie amiodaronem uzasadnione jest monitorowanie kliniczne i
badaniami EKG
Xenical (orlistat)
Xenical (orlistat)
dawkowanie
dawkowanie
Doustnie. Dorośli:
 zalecana dawka wynosi 120 mg (1 kaps.)
bezpośrednio przed, w czasie lub w ciągu 1
h po spożyciu każdego głównego posiłku i
popijajÄ…c wodÄ….
 Jeśli chory nie spożywa posiłku, lub, gdy
posiłek nie zawiera tłuszczu, dawkę należy
pominąć.
 Brak dostępnych badań dotyczących
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
dłużej niż 2 lata, dlatego leczenie orlistatem
nie powinno trwać dłużej niż 2 lata.
 (Mazindol)
 (Mazindol)*. 5-(4-%;>@D5=8;)-2, 5-48384@>-3-8<8407>;- [2, 1-0] -87>8=4>;-
5->;.
!8=>=8<K: "5@5=0:, "5@>=0:, Afilan, Dimagrir, Magrilan, Samonter, Sanorex, Terenac.
> E8<8G5A:>9 AB@C:BC@5 >B;8G05BAO >B D5?@0=>=0 8 457>?8<>=0, => ?> 459AB28N
1;87>: : =8<. :07K205B 0=>@5:A835==>5 459AB285. 1;53G05B A>1;N45=85
=87:>:0;>@89=>9 485BK.
A=>2=K<8 D0:B>@0<8 2 <5E0=87<5 0=>@5:A835==>3> 459AB28O <078=4>;0 B0:65
O2;ONBAO ?>2KH5=85 0:B82=>AB8 F5=B@0 =0AKI5=8O 2 38?>B0;0<CA5 8 A=865=85
AB8<C;>2 : ?>B@51=>AB8 2 ?8I5, GB> A2O70=> A 2;8O=85< ?@5?0@0B0 =0
04@5=5@38G5A:85 A8AB5<K <>730.
078=4>;C A2>9AB25==> B0:65 C<5@5==>5 0=B845?@5AA82=>5 459AB285.
@8<5=ONB 2 :><?;5:A=>9 B5@0?88 >68@5=8O C 27@>A;KE 8 45B59 AB0@H5 12 ;5B.
07=0G0NB 2=CB@L 2> 2@5<O 54K 2=0G0;5 ?> 1/2 B01;5B:8 (0,5 <3) 2 45=L (2 ?5@2K5
4 - 5 4=59), ?>B>< ?> 1 B01;5B:5 1 8;8 2 @070 2 45=L (2> 2@5<O 702B@0:0 8 >1540).
0:A8<0;L=0O ACB>G=0O 4>70 3 B01;5B:8. C@A ;5G5=8O ?@>4>;605BAO >1KG=> >B 4
4> 12 =54.
@8 ?@85<5 ?@5?0@0B0 2>7<>6=K ACE>ABL 2> @BC, B>H=>B0, 3>;>2=0O 1>;L,
@0AAB@>9AB20 A=0, 7045@6:0 <>G58A?CA:0=8O, ?>B;82>ABL, 0;;5@38G5A:0O :>6=0O
AK?L, ?>2KH5=85 0@B5@80;L=>3> 402;5=8O. >7C ?@5?0@0B0 2 MB8E A;CG0OE
C<5=LH0NB 8;8 ?@5:@0I0NB 53> ?@85<.  ?@>F5AA5 ;5G5=8O (=0 8 - 10-9 =545;5)
<>3CB @0728BLAO =5:>B>@>5 ?@82K:0=85 : ?@5?0@0BC 8 A=865=85 53>
0=>@5:A835==>3> MDD5:B0.
@5?0@0B ?@>B82>?>:070= ?@8 3;0C:><5, ?>G5G=>9, ?5G5=>G=>9 8 A5@45G=>9
=54>AB0B>G=>AB8, 0@8B<88 A5@4F0, ?>2KH5==>9 2>71C48<>AB8. 5 A;54C5B
=07=0G0BL <078=4>; >4=>2@5<5==> A 8=3818B>@0<8  (A<. 80;0<84).
$>@<0 2K?CA:0: B01;5B:8 ?> 1 <3 2 C?0:>2:5 ?> 20 8 100 HBC:.
%@0=5=85: A?8A>: . B?CA:05BAO B>;L:> ?> @5F5?BC 2@0G0.
Leczenie
" Dieta
" Farmakoterapia
" Immunoterapia
" Wszczepialne stymulatory
" Leczenie chirurgiczne