1. Podłoże genetyczne Zespołu Downa. Korelacje genotyp-fenotyp.

1. Powstanie aberracji - zachodzi w czasie gametogenezy lub 1 podziału zygoty,

1. Czynniki zaburzające podziały komórkowe:

• promieniowanie jonizujące

• czynniki chemiczne

• hormony

• wirusy

• inne czynniki fizyczno-chemiczne (pole elektromagnetyczne? Komputer?)

2. Aberracje

• Liczbowe

• Zwielokrotnienie - poliploidie

• Odstępstwa - aneuploidie

• Euploidia - prawidłowa liczba chromosomów

• Strukturalnie zrównoważone

• Translokacja

• Inwersja

• Strukturalnie niezrównoważone

• Izochromosom (np izochrom. dł. Ramion)

• Chromosom pierścieniowaty

• Delecja

• Insercja (wbudowanie)

• Duplikacja

Zespół Downa

1. Historia

• 1866 - 1 opis kliniczny - Langdon Down

• 1956 - identyfikacja trisomii chromosomu 21 jako przyczyny

Fenotyp

• ok 90% to zmiana przypadkowa, reszta to dziedzicznie

• opóźnienie rozwoju umysłowego

• niski wzrost

• charakterycznyczne cechy dysmorficzne

• skośne ustawienie szpar powiekowych

• fałd nakątny

• niska nasada nosa

• nisko osadzone małżowiny uszne

• duży podbrużdzony język

• pojedynczy poprzeczny fałd zgięciowy dłoni - bruzda małpia

• krótka szyja

• spłaszczona potylica

• nadmiar skóry na barku

• szeroki odstęp między paluchem a pozostałymi palcami stopy -> cecha dysxxxtroficzna

• wady wrodzone (serca w 40%, zwężenia przewodu pokarmowego 3-5%, przepukliny)

• niedoczynność tarczycy (brak hormonów tarczycy, wiec wzrost TSH na skutek braku sprzężenia zwrotnego)

• zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego (mężczyźni niepłodni, kobiety opóźnione dojrzewanie)

• przedurodzeniowa utrata słuchu

• zaburzenia narządu wzroku

• objawy neurologiczne (hipotonia mięśni), także zmniejszone napiecie m. Krtani

• progenia (przyśpieszone starzenie się) ze względu na szybsze skracanie telomerów, upośledzenie naprawy DNA

• niska odporność nieswoista (u ok 30%)

• zwiększona aktywność SOD

• Cytogenetyka

• Klasyczna (wolna, prosta) trisomia 21

• jednorodna: 47, XX, +21 (95%)

• mozaikowa 47, XX, +21 / 46, XX (1-9%)

• część komórki ma dodatkowy 21, część jest prawidłowa)

• brak prawidłowego rozdziału chromosomu 21 pary w komórkach rozrodczych lub w zygocie (w większości najpierw trisomia, potem staje się mozaika)

• Kariotyp oceniamy na podstawie limfocytów

• Częstosć

• krzywa dwugarbna (bimodalna)

• ryzyko

1. < 35 rż -> 1 dziecko 1/700 -> 2 dziecko 1/50

2. > 35 rz -> 1 dziecko 1/50 -> 2 dziecko 1/50

• im starsza kobieta tym więcej skumulowanych substancji szkodliwych

• im starsza kobieta tym mniejsza zdolność do odrzucania wadliwych zarodków

• Przyczyny zwiększonego ryzyka <35 rż

1. skłonność do nierozdzielania centrosomów

2. ukryta mozaika (1-5%)

3. mozaika gonadalna

4. Jeśli jeden rodzic ma mozaikę gonadalną to ryzyko dziecka to 50%

• Przyczyny zwiększonego ryzyka >35 rż

1. akumulacja błędów genetycznych w starej komórce jajowej

2. spada zdolność odrzucania zygot/płodów z trisomią 21

• Klasyczna trisomia 21 - ryzyka dla krewnych II i III stopnia nie większe niż populacyjnie

Trisomia translokacyjna (4%)

• de novo

• dziedziczona po rodzicu-nosicielu translokacj zrównoważonej chromosomu 21 na inny chromosom (fuzja centryczna = translokacja robertsonowska z innym chromosomem akrocentrycznym, najczęściej 14)

• Kariotyp - t(14;21)(q10;q10), 21

• Związek zdrowy + nosiciel

• ryzyko poczęcia 1/6

• ryzyko urodzenia : teoretycznie 1/3, empirycznie nosicielka matka -> 10-15%, nosiciel ojciec -> kilka procent

• Monosomie chromosomów są letalne, trisomie zazwyczaj też

• Ryzyko urodzenia dziecka z trisomią translokacyjną przez rodzica-nosiciela

• niezależne od wieku

• wzrost ryzyka dla krewnych II i III stopnia! (rodzinne nosicielstwo translokacyjne)

Trisomia translokacyjna chromosomu 21 na chromosom 21

• 46, XY, t(21;21)(q10;q10),t21

• najczęściej de novo

• jeśli rodzic jest nosicielem praktycznie nie ma szansy na urodzenie zdrowego dziecka

• trob(21;21)

• ryzyko poczęcia : 50%

• ryzyko urodzenia : 100%

• Wykrywanie trisomii 21

• kariotyp konstytucyjny (limfocyty T)

• liczba analizowanych metafaz. 20-100

• kariotyp innego listka zarodkowego

• badanie molekularne FISH, PCR

• Region krytyczny Zespołu Downa

• 21q 22.2 - 21q 22.3

• jeśli ten region jest zduplikowany to występują wszystkie objawy zespołu

• AAP - białko prekursorowe amyloidu

• dodatkowa kopia genu dla niego w zespole Downa, większa produkcja, więc odkłada się więcej amyloidu

• Rozpoznanie

• W 10-15 % przypadków rozpoznanie kliniczne zespołu jest fałszywie dodatnie

• Rozpoznanie zespołu genetycznego - jedynie na podstawie badań genetycznych (możliwość fałszywie dodatnich lub błędnych rozpoznań klinicznych fenotypowych)

• Konieczność ustalenia mechanizmu (prosta trisomia, mozaika) -> wpływ na wielkość ryzyka genetycznego

• Pojedyncza cecha nie znaczy że ktoś ma dany zespół, np bruzda małpia występuje w 4% populacji

• Homodisomia (izodisomia)

1. Charakterystyka

1. 2 takie same (te same) chromosomy

2. utrata w mejozie

3. monosomiczna zygota (letalne, oprócz monosomii X)

4. mechanizm wyrównawczy monosomii (duplikacja chromosomu)

5. dane geny mają oba allele wyciszone lub oba aktywne

6. np powielenie genu z mutacją -> ujawnienie się cech recesywnych

2. Skutki niezależne od mechanizmu:

1. możliwość nieprawidłowej t. Genów zależne od imprintingu genomowego

2. w strefach piętn

• oba allele wyciszone

• oba allele aktywne

• Zagadka delecji 15q11-q13

1. jednakowa delecja -> 2 zupełnie różne fenotypy

Zespół Pradera Williego	Zespół Angelmana
Lekkie opóźnienie rozwoju	Znaczne opóźnienie rozwoju
Znaczna otyłosć, hiperfagia, hipogonadyzm, stereotypia	Brak otyłości, brak hiperfagii, hipogonadyzmi stereotypie +/- ,
-	Częste wybuchy śmiechu, ataksja móżzkowa
Częśtosć 1/10000-15000	Częstosć 1/25000
Delecja w chromosomie ojcowskim	Delecja w chromosomie matczynym

4. PWS

1. etiologia

• mikrodelecja w chromosomie ojcowskim 70-75%

• matczyna disomia uniparentalna 25%

• zaburzenie imprintingu (mutacje centrum imprintingu) - u ojca piętnowanie na wzór kobiety

• brak czynnego materiału ojcowskiego 15q11-q13

• matczyny wzorzec imprintingu, który przytłumia ekspresję 2-4 genów PW (np GABRB3, SNRPN (dział. w CUN)

• translokacje, inwersje obejmują region krytyczny PWS, AS (PWACR)

2. Fenotyp

• małe dłonie i stopy

• krótka szyja

• twarz ?

• Palce stożkowato zwężające się

• wnętrostwo, bezpłodność

• migdałowate szpary powiekowe

• fałdy nakątne

• ciąża

• słabe ruchy płodu

• w okresie noworodkowym

• nie chce jeść -> zaburzenie ośrodka głodu i sytosci

• hipotonia

• hipotrofia

• od 2 r. ż.

• hiperfagia

• zależny od UPD matki:

• zaburzenia psychiczne - choroby afektowne jedno lub dwubiegunowe w wieku młodzieńczym (duplikacja genu UBE3A)

• depresja lub depresja na przemian z zachowaniami euforycznymi

• znaczna otyłość (stałe uczucie głodu)

• zsp. Metaboliczny

• miażdzyca

• ch niedokrwienne serca

• udary, zawały

• środek życia

• niższy wzrost -> więc dajemy GH (powoduje też lepszy rozkład gospodarki węglowodanowej, białkowej i tłuszczowej)

• fenotyp behawioralny

• towarzyskość

• przyjacielstwo

• natręctwa

• stereotypa

• „zdobywanie” jedzenia

3. Korelacje Gen-Fen

• delecje -> większe opóźnienie w rozwoju

• UPD, ID -> lżejsze objawy ogólne (mogą np skończyć gimnazjum), ale zaburzenia psychiczne o charakterze autystycznym

• nieznana etiologia -> ciężkość objawów = delecje

• Ryzyko powtórzenia

• niskie (<1%) <- delecja pat

• wyższe <- UPDmat

• t(15;15) - ryzyko 100% , zaburzenia piętnowane inne niż delecja IC

• wysokie (około 50%) <- niektóre mutacje

• ZA

1. Etiologia

• mikrodelecja matczyna 15q11-q13 - 70%

• disomia uniparentalna ojcowska - 2 - 3 % ( w tym translokacja robertsonowska 15;15)

• zaburzenia imprintingu ( ID) - 3 - 5 %<- mutacje lub delecje w centrum imprintingu

• translokacje, inwersje obejmujące locus UBE3A lub IC, dziedziczone po matce - 1%

• ??? - 15%

• de novo albo odziedziczone po matce autosomalna dominująca mutacja genu UBE3A (ligazy ubikwintyny, wiąże ubikwintyne z białkiem przeznaczonym do zniszczenia) - 11 % (Nobel 2004 za mechaniczne działanie ubikwintyny)

• Fenotyp

• ataktyczny chód, charakterystyczne ruchy kończyn górnych

• wybuchy śmiechu, często nieadekwatne do sytuacji

• dysmorfia (małogłowie, pragnatyzm (wysunięcie żuchwy)

• w większości letalny dla płodów męskich

• głębokie opóźnienie rozwoju psychiczno-ruchowego

• napady padaczkowe

• brak lub znaczne ograniczenie rozwoju mowy

• zaburzenia snu !

• Korelacje Gen-Fen

• delecje -> duże opóźnienie rozwoju, brak mowy, hipopigmentacja skóry, włosów i tęczówek (delecja genu P - transportera tyrozyny (mniej melaniny))

• UPD-ID -> objawy najlżejsze, mogą być zaburzenia autystyczne

• mutacje UBE3A -> pośrednie objawy

• nieznana etiologia -> ciężkość objawów = delecje

• Ryzyko powtórzeń

• niskie (<1%) <- delecja matczynnego, UPD pat ( z wyjątkiem t(15;15) - ryzyko 100%), zaburzenia piętnowania, inne niż zaburzenie IC

• wysokie (około 50%) <- odziedziczona po matce translokacja lub delecja regionu krytycznego, delecja IC matczynego. UBE3A oziedziczone po matce, nieznacznie przyć

• Strategia badania genetycznego PWS i AS

1. wyjściowo zawsze kariotyp

2. analiza metylacji locus SNRPN -> rozpoznanie PWS albo AS (przytłumiany przez impr matczyny)

• tylko metylowane - PWS

• tylko niemetylowane - AS

• takie i takie - brak zaburzeń

• wyjaśnienie mechanizmu

• FISH z sondą dla regionyu krytycznego -> -> delecja

• badanie polimorfizmu DNA (RFLP -> UPD)

• PCR, sekwencjonowanie DNA -> mutacji

• mutacja UBE3A -> AS

• Choroby monogenowe

1. Definicje

1. gen choroby, gen chorobowy - gen który jest zmutowany, dlatego powoduje daną chorobę

2. homozygota - organizm który ma 2 allele jednakowe danego genu ; nieprawidłowa - 2 allele zmutowane (nie koniecznie te same mutacje)

3. heterozygota - dwa allele różne

4. hemizygota - organizm który ma tylko jeden allel danego genu ; fizjologicznie męzczyzni XY, patologiczne - zespół Turneram, delecje (zespół Kociego Pazura)

2. A.D.

• Gen nieprawidłowy - A'a aa

• A'a A'a aa aa ryzyko teoretyczne 50%

• większość AD nie ujawnia się od razu i nie u wszystkich osób

• Penetracja genu

• odpowiada odsetkowi osób mających nieprawidłowy gen u których ujawni się choroba AD

• licza osób z genem chorobowym i objawami choroby / liczba osób z genami chorobowymi dominującymi w danej populacji

• Ekspresja genu

• indywidualne ( u danego osobnika) ujawnianie się aktywności genu w postaci transkryptu (mRNA) lub produktu (białko)

• Penetracja = suma ekspresji genu w danej populacji

• Nowa mutacja

• 1/3 przypadków danej choroby

• ciężki przebieg

• obniżona zdolność reprodukcji

• trzeba podejrzewać że rodzice mają chorobę, ale przebiegającą bezobjawowo

• Ujawniania się zależnie od płci

• specyfika funkcji organ. zależnie od płci, np

• hipercholesterolemia rodzinna (mut genu dla receptora LDL, bardzo wczesna miażdzyca, zawały nawet u dzieci)

• hemochromatoza - A.R

• różne mutacje, m.in. genu HFE

• gromadzenie żelaza w organizmie

• w chorobach miaższowych (np. mózg) OUN → degradacja

• ujawniana później

• częściej u mężczyzn, u kobiet po menopauzie (utrata miesięczna żelaza)

• mężczyźni 10xczęściej do wieku 40-50 lat

• na 10 mężczyzn choruje 1 kobieta (rola ochronna estrogenów)

• u kobiet łagodniejszy przebieg

• Imprinting genomowy (piętnowanie rodzicielskie)

• Pląsawica Huntingtona (chory ojciec) - ujawniana wcześniej, silniejsze objawy

• dystrofia miotoniczna (matka chora) - ujawnianie wcześniejsze, silniejsze objawy

• Choroby o późnym początku

• ujawniają się od razu po urodzeniu

• 100% Penetracja - achondroplazja

• mutacja genu FGFR# - receptora enzymu wzrostu fibroblastów

• dziecko rodzi się z krótkimi kończynami

• ujawnia się w dojrzewaniu lub dorosłości

• Choroba Huntingtona

• 20 lat - stopień penetracji b. mały

• 30-40 lat - penetracja bardzo wysoka ok 90%

• 70 lat - pojedyncze osoby - późna postać, niewielka penetracja

• Antycypacja

• głównie w chorobach, których podłożem są mutacje dynamiczne)

• występują z pokolenia na pokolenie

• choroby genetyczne wcześniej i o cięższym przebiegu (np. HD, pierwszy objaw u rodziców ok 40 lat → następne pokolenie 10 lat wcześniej)

• Heterogenność genetyczna

• gen - to jest pewna ciągłość, sekwencja DNA, mutacje w różnych punktach

• mutacje w różnych eksonach tego samego genu → różny efekt nawet w tym samym eksonie → różne objawy u różnych osób

• mutacje w różnych loci → podobny efekt (np. bloki metaboliczne)

• Fenokopie = kopie fenotypowe

• są różne mutacje a objawy w obu organizmach podobne (np. bloki metaboliczne)

• bruzda małpia u normalnych osób to fenokopia cechy Downa

• Przykłady

• HD

• Dystrofia miotoniczna

• Hipercholesterolemia rodzinna

• Torbielowatość nerek typu dorosłych

• Nerwiakowłóknikowatość (ch Recklinghausena)

• Polipowatość okrężnicy

• Sferocytoza wrodzona

• Achondroplazja

• Mutacje dynamiczne

1. znaczne zwiększenie się liczby powtórzeń trójnukleotydowych (np. CAG, CGG) = ekspansja trójnukleotydów (ślizganie się polimerazy DNA (podwójna replikacja))

2. normalnie stała liczba powtórzeń

• CAG - 4p16 → l. Prawidłowa - 9-27

3. choroby związane z ekspansją - grupa TRED

• Trunucleotide Repeats Expansion Diseases

• z pokolenia na pokolenie liczba powtórzeń może wzrastać

• → antycypacja

• → ekspansja nie jest hamowana w spermatogenezie, dlatego jeśli odziedziczy od ojca to dużo więcej powtórzeń, a jak od matki to mniej więcej tyle samo co ona

• geny zlokalizowane na autosomach i chrom X

• choroba

• Resniewielka liczba powtórzeń w sekwencji kodującej

• znaczna liczba powtórzeń w końcu 3'5' (np. o kilkaset) danego genu

• jedynie chór. Z premutacją

• liczba powtórzeń rośnie stopniowo z pokolenia na pokolenie

• CAG 27 → 35 nie musi być objawów, nosiciel, premutacja → prawie 100% wystąpienia choroby, bo tak dużo powtórzeń, mutacja

• Przykłady

• HD - 4p16

• dystrofia miotoniczna CTG 19q 13.3

• ataksja (niezborność) (rdzeniowo móżdzk)

• rdzeniowo opuszkowy zanik mięśni (SBMA)

• zsp kruchego X CGG Xq27

Choroba Huntingtona (Huntington Disease = HD)

• w pewnym stadium choroby ruchy pląsawicze,

• pewna niezborność,

• nie panuje nad ruchami,

• też upośledzenie mowy

• 1/10000 - w Europie

Historia:

• 1872: George Huntington - „On Chorea” w „Medical and Surgical Reporter” - jego jedyny artykuł

• 1986: testy „predykcyjne” przy pomocy analizy sprzężeń (RFLP) → przepowiada ryzyko zachorowania

• 1993: identyfikacja genu IT 15 oraz charakteru mutacji → testy bezpośrednie

Restriction polimorfizm

Fragments długości fragmentów

Lenghts restrykcyjnych- każdy enzym restrykcyjny tnie zawsze w tych samych Polymorphism miejscach, ale dzięki zmiennej sekwencji satelitarnej różnią się te fragmenty u każdego osobnika

• Podłoże molekularne

• gen IT 15 - locus: 4p16.2 - mutacja huntingtonina (nieprawidłowe białko)

• mutacja dynamiczna - ekspansja trój nukleotydów (mikrosatelity) CAG

• (CAG)_n

n=

9-27 - nie patogenne

27-35 - nie patogenne, pośrednie, permutacja, podatność na mutacje

36-39 - obniżona penetracja (↑ ryzyko po 50 r.ż., łagodna lub nie ma choroby, ale na 100% w następnym pokoleniu)

≥40 - patogenne

• klinika

40-50 - postać dorosła - najczęstsza, ok. 90%, początek 30-40r.ż.

• warianty kliniczne

• >50 - postać młodzieńcza - <20 r.ż. (10%, w tym 2% <10r.ż), antycypacja, dziedziczenie głównie od chorego ojca! czasem dziecko choruje, gdy u ojca nie ma jeszcze objawów np. 2 letnie dziecko (objawy - spastyczność, szybki przebieg)

• <40 - postać starcza (starsza) 50r.ż., powolna progresja (ok. 20 lat), czasami brak historii rodzinnej ( niej jako 1. zwiększenie)

• 1. objawy psychiczne - zagubienie, zaburzenia orientacji, zapominanie, zmiany nastrojów, agresja na najbliższe osoby, nieumiejętność planowania i oceny sytuacji, osądu

• po kilku latach:

• ruchy pląsawicze, zaburzenia okulomotoryczne, zaburzenia mowy (chorea - pląsawica, dystonia, atetoza - marionetkowe ruchy)

• dochodzi do całkowitego otępienia

• czasem dochodzi, ale bardzo wolna jest droga przewodzenia, np. pytanie rano, odpowiedź wieczorem

• czas trwania 15-20 lat

• młodszy wiek zachorowania - szybszy przebieg choroby (10lat)

• przyczyny śmierci

• zapalenie płuc - 33%

• choroby serca - 25%

• uduszenie się (bo np. słabe mięśnie)

• samobójstwo

• choroba jest nieuleczalna

• antycypacja:

• młodszy wiek zachorowania dzieci, niż rodziców, np. rodzice - śr. 41 lat, dzieci - 32 lata (USA), cięższe objawy (charakterystyczne dla chorób, których podłożem jest mutacja dynamiczna)

• Imprinting genomowy:

• występowanie choroby i ciężkość objawów zależy od płci rodzica, od którego mutacja dynamiczna została odziedziczona (HD - ojciec)

A.R. (autosomalne recesywne)

Aa' Aa'

AA Aa' a'A a'a' ryzyko choroby 25 %, ryzyko nosicielstwa 50%

• disomia uniparentalna - 2 chromosomy od tego samego rodzica

• imprinting genomowy

• nowe mutacje - mało prawdopodobne

• ujawnienie się zależne od płci - hemochromatoza

• mutacje „silne” i „słabe”

• nosicielstwo genetyczne - zawsze się przypuszcza u obu rodziców

• mutacje „silne” - w regionie promotorowym całkowite lub >50% zahamowanie funkcji

• mutacje ”słabe” - w intronach sekwencji niekodujących lub kodujących, ale nie zmienia funkcji, tylko ewentualnie aktywność

• Rodzice na pewno są nosicielami, jeżeli maja dwoje dzieci z daną chorobą

• 2 różne mutacje chorobowe,

• heterozygota złożona,

• 2 nieprawidłowe allele, ale różne

(do tego był rysunek, którego nie odtworzę :P str.13 wykładów)

• Przykłady:

1. Bloki metaboliczne, np. fenyloketonuria (najczęstsza AR w Polsce)

2. Mukowiscydoza - najczęstsze nosicielstwo (1/20-25 os.)

3. Anemia sierpowatokrwinkowa

4. Zaspoły nadnerczowo-płciowe

• AR najczęstsze choroby jednogenowe, bo AD często są śmiertelne

• Poradnictwo genetyczne:

• ryzyko teoretyczne, rodowód, badanie biochemiczne

• identyfikacja nosicieli - badania molekularne: 1.chory, 2.nosiciel

• profilaktyka

• jeśli dany rodzic jest nosicielem, trzeba zbadać jego rodzinę - rodzeństwo, rodziców

Mukowiscydoza

• 1/25000 - zaniżone, bo często nierozpoznawana

• 1/20 - nosiciele konieczność badań przesiewowych w kierunku nosicielstwa

• badanie przesiewowe noworodków, bo choroba często ujawnia się dopiero, gdy zniszczy układ oddechowy

• nie jest całkowicie uleczalna

• dużo nosicieliczęste infekcje E. coli, biegunki, odwodnienie u noworodków śmierć

• mutacja CFTR - kanał chlorkowy, przechodzą Cl-, H₂O, Na+, jeśli uszkodzony - ochrona przed utratą H₂O z komórki do światła jelit, nosiciele mogą przetrwać jako noworodki infekcję E. coli

Karcinogeneza

• nowotwór - patologiczna tkanka rozrastająca się nadmiernie niezależnie od komórkowych mechanizmów kontroli

• nowotwór złośliwy - pochodzenie klonalne ( z jednej komórki)

• cechy komórek klonalnych nowotworowych:

• zdolność do nadmiernego niekontrolowanego podziału na skutek:

• autokrynnej regulacji wzrostu (produkcja własnych czynników wzrostowych przez komórki nowotworowe)

• ignorowaniu systemów kontrolujących namnażanie się komórkek prawidłowych

• rozregulowaniu procesu proliferacji (między innymi "prowokowanie" komórki przez zmutowane białka będące produktami onkogenów do stałych podziałów)

• brak zahamowania kontaktowego czyli charakterystycznego dla prawidłowych tkanek dystansu pomiędzy komórkami.

• inwazyjność czyli zdolność do atakowania sąsiadujących komórek prawidłowych oraz zajmowania i przerastania ich terytoriów.

• immortalizacja (nie we wszystkich przypadkach) czyli uzyskanie zdolności do nieograniczonego przeżywania i wzrostu, inaczej "nieśmiertelność" komórek (związane między innymi z brakiem reakcji na czynniki wywołujące apoptozę)

• brak różnicowania się funkcjonalnego - komórka wskutek nadmiernej proliferacji oraz mutacji, które zaszły w DNA traci zdolność spełniania właściwych sobie funkcji, zaczyna produkować białka nieprawidłowe lub też prawidłowe, lecz w zdecydowanym nadmiarze

• zdolność do tworzenia przerzutów (metastaz) czyli odłączanie się od nowotworu, wchodzenie do naczyń krwionośnych lub limfatycznych i krążenie w krwioobiegu, a następnie atakowanie innych tkanek i zapoczątkowanie nowych skupisk nowotworowych.

• Karcinogeneza

• guzy lub neoplazma

• łagodne, złośliwe

• rak, mięsak, białaczka(nowotwór komórek hemopoetycznych i systemu nerwowego

• transformacja nowotworowa - wynik akumulacji mutacji genu komórki prawidłowej

• wynik wystąpienia >1 mutacji - wielouderzeniowa koncepcja karcino genezy

• Knudson - 1. potwierdził prawidłowość rozwoju nad rozwojem wieloetapowym; materiał - siatkówczak (gen RB - supres.) - utrata 2 funkcji 1 allela nie prowadzi do nowotworu; teoria 2 uderzeń - dopiero 2. uderzenie wywołuje

• każdemu z etapów przekształcania towarzysza kolejne mutacje

• mutacje w kilku, kilkunastu genach

• regulacja - stymulowanie/hamowanie rozmnażania komórek

• w miarę dorastania i starzenia wzrasta liczba i różnorodność zmutowanych komórek

• występowanie nowotworów może być kw(estią???) długości życia, sprawności układu immunologicznego, skumulowanego działania czynników niekorzystnych środowiska, obciążeń dziedzicznych

• zwykle mutacje w określonych genach akumulują się w komórkach somatycznych

• zmiany genetyczne zachodzące w komórkach somatycznych nie ulegają dziedziczeniu!

• mutacje genetyczne mogą też być dziedziczone lub następować w linii zarodkowej (de novo) są w całej komórce - u takich osób rośnie ryzyko wystąpienia nowotworu

• etapy:

• inicjacja transformacji:

• przez czynniki rakotwórcze

• w pojedynczych komórkach

• trwałe i nieodwracalne

• głównie w genach regulujących cykl komórkowy

• morfologicznie - dysplazja, hiperplazja

• promocja

• kolejne mutacje prowadzą do dalszych uszkodzeń

• utrata łączności z prawidłowymi komórkami otaczającymi

• inwazyjność

• akumulacja różnego typu zmian genetycznych

• progresja

• następne mutacje kumulują się

• nowotworzenie

• przerastanie guza własnymi naczyniami krwionośnymi

• destabilizacja mechanizmów charakterystycznych dla danej tkanki

• przerzutowanie

• geny kontrolujące niezależne od tych odpowiedzialnych za powstawanie guza

• nie do końca poznane

• typy uszkodzenia komórki inicjującej:

• mutacja pojedynczego genu

• mutacja chromosomalna

• zmiana ekspresji genu

• włączenie do genomu wirusów onkogennych

• aneuploidia - przyczyna w genetycznej destabilizacji genomu

• mutacje punktowe - 1 lub kilka nukleotydów DNA

• nowotwory złośliwe - mutacje w trzech grupach genów:

• gen naprawy DNA

• gen supresji nowotworowej

• protoonkogeny

1. Procesy naprawy DNA

• zmiany w materiale genetycznym komórek - skuteczne usuwanie

• systemy reparacyjne - komórka

• systemy immunologiczne - organizm

• apoptoza - gdy tamte nie zadziałały

• 50-70 godz. kom. (60 skracanie telomerów)??????

• komórka nowotworowa aktywacja telomerazy dobudowanie fragmentu telomerów nie starzeje się

• geny naprawy niesparowanych zasad

• MLH1 3p21

• MSH2 2p21 geny mutatorowe

• MSH3 5q14

• MSH6 2p16

• PMS1 2q31-33

• PMS2 7p22

• mutacje dziedziczne i somatyczne

• choroby dziedziczne:

• xeroderma pigmentosum

• zespół Blooma

• ataksja, teleangiektazja

• HNPCC

• zespół niepolipowaty jelita grubego

• brak fenotypu raka okrężnicy

• MSH2, MLH1, PMS1, PMS2

• Geny supresji nowotworowej

• kodowanie białek regulujących mechanizmy proliferacji i różnicowania się komórek

• produkowane białka:

• adhezja komórek

• przekazywanie sygnału

• czynniki transkrypcji

• jeśli w komórce utracono oba allele (lub mutacje obu) wtedy ekspresja nowotworu

• ujawnienie dopiero, gdy 2 są uszkodzone

• pojedynczy niezmutowany działa dalej supresorowo, nawet, gdy drugi jest zmutowany, ale już większa predyspozycja

• 1. mutacja - niewielka mutacja, w drugim nie musi być taka sama

• [mutacja terminalna (konstytucyjna) dotyczy wszystkich komórek ciała]

• locus genów supresorowych może być zaangażowany w rozwój kilku typów nowotworów

• Retinoblastoma RB 13q14

• dziedziczny rak piersi i jajnika BRCA1 17q

• dziedziczny rak piersi BRCA2 13q

• neuroblastoma (guz Wilmsa) WT1 11p, WT2

• choroba Racklinghausena NF1

• polipowatość jelit APC 5q

• Gen TP53

• koduje fosfoproteinę (białko p53) - funkcja czynnika transkrypcyjnego, pozytywnie lub negatywnie zmienia ekspresję innych genów regulatorowych - „strażnik genomu”

• naprawa uszkodzonego materiału genetycznego

• zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G₁ i G₂

• apoptoza

• Gen RB1

• białko pRb - hamowanie aktywności czynników transkrypcyjnych rodzaju E2F

• mutacja retinoblastoma u dzieci - choroba recesywna, dziedziczony 1 allel nie zachoruje póki brak mutacji w 2.

3. Protoonkogeny

• geny konserwatywne

• informacja dla czynników wzrostu, receptorów błonowych,

• kodują przekaźniki, czynniki transkrypcyjne, czynniki kontrolujące apoptozę

• do wywołania potencjału onkogennego trzeba mutacji punktowej, translokacji chromoromu w pobliżu aktywnego genu (Chłoniak Burkitta), amplifikacja, translokacja Filadelfia

• pośrednie działanie wirusów, np. rak szyjki macicy - brodawczak

• uaktywnienie protoonkogenów onkogen ujawnia obecność w sposób dominujący (wystarczy jedna zła kopia)

• też w komórkach płciowych (rzadko) przekazywane dziedzicznie, np. gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza

• SIS - łańcuch β PDGF powstanie glejaków

• ERB-B - kodowanie receptorów EGF z aktywnością kinazy tyrozynowej nowotwory mózgu, rak piersi

• FGFR1 - rec. czynników wzrostu rak sutka

• Translokacje:

• 8:14 chłoniak Burkitta

• CMYL w pobliżu genów immunoglobulin

• brak kontroli transkrypcji, regulacji proliferacji i różnicowania się komórek

• 11:14 MCL - chłoniak z komórek płaszcza

• 14-18 B-NHL - nieziarniczy chłoniak B-komórkowy

• translokacja +(9;22) Filadelfia

• onkogen c-abl 29 w region bcr 22 włączenie w jednostkę transkrypcyjną

• Utrata funkcji protoonkogoenów:

- punktowa mutacja genu RAS - brak aktyw. GTP-az

- brak rozkł. GTP

- translok. 15:17

W g. MSH2, MLH1 - powiększenie się ilości motywu tandemowego przez błąd telomerazy (zwielokrotnienie powtórzeń nukleotydowych w genach naprawczych)

• Wirusy :

- wpł. pośredni :

• HBV, HCV - pierw. rak wątroby

• HIV - mięsak Kapossiego , chloniaki złośliwe

- bezpośr. :

• HPV

• EBV

Retrowir. - onkogenne wirusy RNA

- ostro transformujące

- przewlekle transformujące

- transaktywujące

Ok. 80% nowotworów wywoływanych przez środowiskowe czynn. rakotwórcze.

Czynniki środowiskowe:

• biologiczne

• fizyczne

• chemiczne

Zwłóknienie torbielowate trzustki - MUKOWISCYDOZA

Regulator przezbłonowy .

- 1/25000 (ale tak naprawdę częściej bo istnieją nietypowe formy tej choroby)

- 1/20 - nosiciele konieczność badan przesiewowych w kierunku nosicielstwa

największa częstość wśród chorob AR

- gen CFTR cystic fibrosis transmembranae regulator

kanał chlorkowy w kom nabłonk. dróg oddechowych i grucz. wydziel. zewnętrznego

znanych 1600 mutacji CFTR - najczęściej są to mutacje punktowe :

1. silne

• zmiana lokalizacji białka w kom., produktu

• białko zostaje w cytoplazmie zamiast przemieszczać się do błony kom.(nie działa jak kanał)

• brak przepustowości kanału

• brak syntezy białka CFTR

• Powodują ciężkie następstwa chorobowe

2. słabe

• zmniejszona aktywność, zmiana specyficzności działania kanału chlorkowego zmniejszenie przepustowości, mogą przepuszczać inne jony

• Następstwa w późniejszym wieku

• niewielkie zmiany np. zapal. oskrzeli w późniejszym wieku lub zapal. trzustki

Heterozygoty - korzyść : ochrona przed utratą wody w biegunkach

Homozygoty - też mają tę ochronę, nawet silniejszą

Za jonami Cl- idą czasteczki H2O

Mutacje ∆F508 - trójnukleotydowa delecja CTT wypadnięcie Phe z poz 508

- białko nie ma zdolności osiągania odpowiedniej lokalizacji w kom

- najczęstsza, silna (70% - Polska, 40%-Francja)

- ciężka, pełnoobjawowa postać choroby

Mukowiscydoza - najczęściej w populacjach europejskich





homozygota - ta sama mutacja w obu allelach




heterozygota - mutacja w 1 allelu


heterozygota złożona - oba allele zmutowane , ale każda mutacja w innym miejscu

Każdy allel ma inną mutacje, ale taki stan tez może wywołać chorobę, jak homozygota

Mutacje upośledzają wydzielanie Cl- i H2O z kom

Mniej H2O przechodzi do światła przewodów

Badanie : najpierw na obecność mutacji ∆F508 - jak negatywne to dalsze poszukiwania innych mutacji

Fenotyp p :

• obj. płucne śluz zagęszczony ( gromadzący się śluz - pożywka dla bakterii stale nawracające zapal. oskrzeli i płuc)

• obj. brzuszne zwłóknienie torbielowate trzustki (cystic fibrosis)

pierwszy objaw - niedrożność spółkowa

Smółka - pierwszy stolec po lub jeszcze przed urodzeniem ; składa się ze złuszczonego nabłonka jelit , luźny

mukowiscydoza : twarda smółka Niedrożność mechaniczna jelit

zaparcia, upośledzony pasaż

upośledz. trawienie białek i tłuszczów bo niedrożne przewody

stolce obfite, gęste, zatykające

samotrawienie trzustki (proteoliza) - przypomina st. zapal. bo niedrożne przewody i enzymy się nie wydostają

zejście - torbiele ( w miejscu strawionym, przestrzeń ograniczona tk. łączną włóknistą)

• niedrożność ślinianek

ślinianki zagęszczenie śliny - kamienie śluzowe

• niedrożność nasieniowodów jeszcze w płodowym okresie, zatkanie ich atrofia

• niedrożność i atrofia nasieniowodów bezpłodność

Wrodzony brak nasieniowodów

- odrębna jednostka chorobowa

- mieści się w obrębie obj. mukowiscyd. jeśli jest ur z mutacją ∆F508 (60%) lub innych

- u homo- i heterozygot

• Choroba zaczyna się najczęściej w wieku dziecięcym średnia życia osob z ciężką postacią to ok. 40 lat

• Dużo dzieci umiera w dzieciństwie

Stałe stany zapalne niewydolność ukl. oddechowego,

niewydolność układu krążenia,

rozstrzenia oskrzeli

Ryzyko powtórzenia jeśli rodzice - nosiciele 25%

Leczenie :

• dieta wysokoenergetyczna

• preparaty wzmacniające, chroniące odproność

• leki przeciwproteolityczne

• Alfa1-antytrypsyna

• środki rozcieńczające śluz

• drenaż oskrzeli, mukoliza

• antybiotyki na infekcję

• inhalacje rozp. śluz z DNA-azą która rozp. DNA bakterii zaleg. w ślinie

• amyloid - blokada wydzielania Na do śluzu (aby był jak najrzadszy)

Terapia genowa :

- pierwsze próby 1993r.

- nie jest dobrze rozwinięta , ani często stosowana

- cDNA- bezpośr. do tk. nabłonk. dróg oddechowych poprzez inhalacje

(cDNA- jedno lub dwuniciowe powstałe na matrycy RNA, bez intronów, same eksony)

- nośnikami genu CFTR zredukowanego do cDNA są adenowirusy

-adenowirusy (duże wir. DNA) powinowactwo do nabłonka dr oddechowych

stosowane jako nośniki

transfekują (wbudowują do obcego DNA) tylko kom. najbardziej dojrzałe, te na powierzchni (te złuszczają się dlatego konieczność powtórzenia terapii)

może być uczulenie lub odporność ma adenowirusy - wtedy nie można stosować, trzeba innego nośnika

- to leczenie tylko objawów oddechowych raz na kilka tygodnie

Poradnictwo genetyczne - identyfikacja nosicieli

Diagnostyka prenatalna - Bad. przesiewowe - genetyczne

Fenyloketonuria (PKU)

- 1/5000

- 1/50 nosicielstwo = 2%

- badania przesiewowe noworodków - poziom Phe lub prod. jej przemiany


tryptofan hydroksylaza Phe (PAH)



NA, A






Phe Tyr DOPA melaniny

fenylopirogronian T3, T4

fenylooctan

- najczęściej mutacja PAH :

- ↓melaniny jasna cera, jasne włosy , niebieskie oczy

- Phe w CUN konkuruje o miejsce wiązania Trp (ten niezbędny dla OUN)

Jeśli dużo Phe to wypiera Trp - niekorzystne

- metabolity Phe : mogą zakwaszać organizm , a zwłaszcza tk. mózgową (odkładają się tu) - uszkodzenie !

- w trakcie zycia organizm wytwarza drogi oboczne, wiec jeśli w starszym wieku zaprzestanie się diety to nie ma tak dużego upośledzenia

- każdy pokarm z Phe szkodzi dziecku

- w momencie urodzenia - niewidoczne szybko:

• nietolerancja pokarmów mlecznych

• w 2-3 tyg - chlustające wymioty po tych pokarmach

- zaburzenia układu nerwowego :

• stopniowo pogarsza się funkcja mózgu Az do bardzo głębokiego upośledzenia umysłowego ( bo uszkodzenie kom nerwow. z każdym pokarmem)

- gen PAH

• silne i słabe mutacje

- geny innych enzymów szlaku metabolicznego

- test Guthriego - krew na bibułkę, hodowla Baccilus subtilis (zużywa Phe do rozwoju)

- do urodzenia dziecko otrzymuje enzym PAH od matki, ma go jeszcze trochę po urodzeniu badanie w 1-2 dobie po urodzeniu

- Dieta uboga w Phe stęż. Phe w surowicy =300μmol/l przy prawidłowym wzroście i rozwoju

- nie może być całkowitego braku Phe w diecie - bo jest to aminokwas egzogenny

- u części dzieci nawet przy leczeniu : obniżenie IQ, trudności w uczeniu

- początek diety - przed wynikiem Bad., przy podejrzeniu

- koniec diety - zakończenie dojrzewania CUN :

? 7 lat

? wiek dojrzewania

? 20 lat

? niejednako. u chłopaków i dziewczyn

Można kończyć po dojrzewaniu u chłopców, bo kobiety mogą zajść w ciąże i nadmiar Phe i metabolitów będzie działał na płód dzieci rodzone z ciężkim niedorozw. umysłowym matczyna fenyloketonuria

Jeśli kobiety nie utrzymują diety to trzeba wznowić 3 miesiące przed ciążą i w ciąży stosować.

Bezpieczniej dietę stosować do końca zycia.

- Poradnictwo genetyczne nosicielstwo

- Diagnostyka prenatalna

Choroby sprzężone z chromosomem X :

Recesywne:

X'X XY ½ córek - nosicielki

½ synów - choruje

X'X X'Y XX XY

XX X'Y wszystkie córki - nosicielki

wszyscy synowie - zdrowi

XX' XY X'X XY

- wszystkie córki chorego ojca są nosicielkami !

- wszyscy synowie chorego ojca są zdrowi !

- mężczyźni - hemizygoty pod względem genów chromosomu X

- kobiety - w większości bezobjawowe nosicielki (zaburzenia czasem w testach biochemicznych)

Odstępstwa od reguł Mendlowskich :

• nowe mutacje - ok. 1/3 chor.

- jeśli urodził sie pierwszy syn chory to trzeba zrobić matce test na nosicielstwo (bo może być mutacja de novo)

- jeśli dwóch synów chorych - to pewna nosicielka

• disomia uniparentalna ojcowska (choroba z ojca na syna)

• kobiety homozygoty chorują pełnoobjawowo

• też gdy zespół Turnera, gdy jest hemizygotą X

• lionizacja - unieczynnianie jednego X , może być niesymetryczna

• homozygoty : zmniejszona reprodukcja ( bo nie dożywają do odpowiedniego wieku)

• Przykłady :

• hemofilia

• dystrofia mięśniowa DMD, BMD

• niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (G-6-P-D)

• zespół łamliwego/kruchego chromosomu X - chorują głównie mężczyźni

Poradnictwo genetyczne:

• rodowód

• identyfikacja nosicieli - rodowód

- badania biochemiczne

- badania molekularne (identyfikacja mutacji)

• badania prenatalne

Dystrofia mięśni Duchenne(DMD)(cięższa), Beckera(BMD)

• chłopcy - postępuj. zanik mięśni zaczyna się od obręczy barkowej/ miednicznej

- na końcu klatka piersiowa

- większość śmierć ok. 20rż

- brak skutecznego leczenia

• badanie poziomu kreatyniny CPK uwalnia się z rozpadającej tk. mięśniowej

u mężczyzn z chorobą - bardzo wysoki poziom CPK (kilkanaście tysięcy jednostek?)

• kobiety nosicielki - tez podwyższone CPK

- niektóre objawy : szybciej się meczą, bóle łydek po intensywnym marszu

Dominujące :

1. zespół Retta

2. krzywica oporna na Wit. D

3. rzekoma niedoczynność przytarczyc

X'X XY 50% dziewczyn chorych

50% chłopców chorych

X'X X'Y XX XY

- z reguły letalne dla płodów męskich

- dziewczynki ciężko chorują

Zespół Retta

• ciężki niedobór intelektualny

• ciężki niedorozwój psychoruchowy

• gen MECP2 gen wyciszasz

produkt wycisza ekspr. genów które w życiu płodowym biorą udział w tworzeniu OUN)

Choroby dominujące sprzężone z Y choroby związane z płcią, tworzeniem jąder i spermatogenezą

Geny homeoboxowe

geny homeotyczne u Drosophila melanogaster HOM

- od gr homeo - upodabniam się , staję się podobny

- geny których mutacje powodują upodabnianie się jednej czwsci ciała do segmentów innej czesci ciała

Mutacje homeotyczne:

• mutacje w której jeden schemat rozwojowy zostaje zastąpiony innym

• powoduje ze narząd różnicuje się nieprawidłowo albo tworzy się narząd typowy dla przylegającego segmentu

Translokacje (mut.) homeotyczne:

1. typu utraty funkcji i przejęcia funkcji nadzorowanej przez inny gen kom. rozw. w danym miejscu struktur charakterystycznych dla innego obszaru ciała

2. typu aktywującego - przejęcie przez dany gen sterowania częścią ciała, która prawidłowo nie leży w zakresie jego kompetencji

Geny homeoboksowe

-u wyższych zwierząt (człowiek, ssaki)

-I klasa- geny HOX/Hox zlokalizowane w kompleksach (np. HOXA9,HoxB3)

-II klasa- geny nie HOX/Hox zlokalizowane, poza głównymi kompleksami (np.HOX11)

-molekularni architekci

-przypisują komórkom w różnych częściach ciała konkretne przestrzenie tożsamości wzdłuż osi przednio-tylnej

-występują w DNA wszystkich kom., ale ich ekspresja zachodzi tylko w tych, które należą do okolic ciała zawiadywanych przez dany gen

-w danej tkance (narządzie)- specyficzna konstelacja ekspresji różnych genów Hox

HOMEBOX

-sekwencja homeotyczna (ok.180 nukleotydów)

-decyduje o specyficzności genu

-koduje domenę homeotyczną (ok.60aa), odpowiedzialną za wiązanie z DNA

-zachowana w procesie ewolucji od wspólnego przodka Drosphila (HOM), myszy (Hox), człowiek (HOX)

-poza obszarem homeodomowym (?) białka HOX różnych gatunków są różne

Geny HOX

-38genów

-4kompleksy (A,B,C,D)- wynik podwójnej duplikacji pierwotnego 13-genowego kompleksu

-stopniowa utrata niektórych genów→ żaden z kompleksów nie zawiera wszystkich 13genów macierzystego kompleksu

-lokalizacja- chromosomy 2, 7, 12, 17

-geny paralogiczne (ontologiczne) →zlokalizowane w tych samych miejscach różnych kompleksów →bardzo podobne, mogą się zastępować (w war.laboratotyjnych)

Liniowy porządek genów danego kompleksu (od 3' do 5') odzwierciedlenie:

-kolejności obszarów ciała określanych przez nie wzdłuż osi przednio-tylnej

-kolejności ich aktywacji i ekspresji w okresie rozwoju zarodkowego

-stopnia ich wrażliwości na działanie kw.retinolowego

Liniowy porządek genów analogicznych u różnych zwierząt

Geny znajdujące się w tych samych miejscach kompleksu u różnych gatunków (geny paralogiczne):

-bardziej zbliżone do siebie strukturalnie i czynnościowo niż kolejne geny w obrębie danego kompleksu

-pochodzą od wspólnego genowego przodka

-wymienność genów paralogicznych między gatunkami

Sterowane transformacje homeotyczne u myszy (mut.Hox)

stwierdzona patologia płodów i os.dojrzałych→ porównanie z fenotypem wad wrodzonych człowieka → szukanie odpowiedniego genu HOX u człowieka

zagadka HOXA3

sterowane mut. homozygotyczne HoxA3 u myszy

-nieprawidłowy rozwój układu krążenia

-brak grasicy i przytarczyc

-anomalie budowy tarczycy

-anomalie budowy kości i tk.chrzęstnej

zawiązki wyżej wymienionych narządów- w jednym obszarze ciała zarodka

-fenotyp podobny do zespołu DiGeorge'a (mikrodelecja 22q11) u człowieka

-ale w regionie 22q11 NIE stwierdzono obecności genu homeoboksowego

-homologia HoxA3-HOXA3 (7p15)

-hipoteza: gen zlokalizowany w 22q11 moduluje funkcję HOXA3

Dziedziczenie płci

płeć metrykalna

ocena chromosomów płciowych

cechy określające płeć: -płeć genetyczna

-płeć genitalna

-płeć somatyczna

-płeć fenotypowa

-płeć psychoseksualna

-płeć metrykalna

-płeć jest zdeterminowana w momencie poczęcia, ojciec determinuje płeć zarodka (plemnik X lub Y)

-do 5 tyg. życia zarodka- pierwotny narząd płciowy jest obojnaczy

prz. Mullera- z nich jajowody, macica, górna część pochwy

prz. Wolfa- z nich nasieniowody, najądrza, itd

Boys

-w Y gen SRY- odpowiada za wytworzenie płodowego jądra





produkcja androgenów

do prz. Wolfa




ich rozrost w odpowiednie struktury




dalsza stymulacja hormonalna -wirylizacja-przemiana wzgórka w prącie

-zstępowanie jąder

SRY -kaskada antymullerowska

-uruchomienie innych genów, które tworzą białko antymullerowskie→ zanikanie prz. Mullera (geny somatyczne i płc)

-w 12 tyg. koniec okresu płodowego→ brak prz.Mullera

-12 tyg.- informacja o płci na 80% na podstawie USG

-po In-vitro częściej wady ukł.moczowego

Girls -brak SRY, jadra, czynnika antymullerowskiego

-zanik prz. Wolfa

-brak wirylizacji (przerost łechtaczki/łechtaczkowy)

-12 tyg. -prz. Mullera

-zanik prz. Wolfa

-wtórne udrażnianie przewodów matki-stymulacja androgenami→ wirylizacja płodu żeńskiego

lata 60,70

Stilbestrol -poch. estrogenowe

-na podstawie ciąży

-córki- częściej wady prz.mocz-płc., ↑narażenie na raka szyjki macicy gruczoł.

Zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

-brak/zaburzenia rozwoju ………, płc. pierwotny brak miesiączki

1. Zespół Turnera

-45,X 45,X/46,XX !45,X/46,XY -ryzyko onkologiczne

najczęściej (gonadoblastoma)

-abberacja strukturalna Xi;(Xq), del(Xp),i(X), t(X;autosomy)

-1/3000 urodzonych żywo dzieci

-najczęściej monosomia w życiu płodowym

monosomia X 90%ginie wewnątrzmacicznie

10% przeżycia

-wiek matki nie ma wpływu, nie ↑ też ryzyko urodzenia 2 dziecka z zespołem

-60% klasyczna monosomia

-mozaiki powstają na etapie postzygotycznym

-można żyć z 1 X, bo w 2 i tak dochodzi do inaktywacji większości chromosomu (metyzacja), niewielka część aktywna całe życie-aby były funkcje rozrodcze

-losowa inaktywacja- 3 tydz po zapłodnieniu

nieaktywny chr.X -w metafazie, skręcony→ bad.cytogenetyczne


-bad. wymazu z j.ustnej→ ciemniejsze wybarwienie


-granulocyty obojetnochłonne→ w postaci pałeczek dobosza

Znajdowanie ciałka Barra nie mówi dokładnie jaka to płeć→ X=XY, XX=XXY

Izochromosom - powst. z ramion krótkich lub długich

-150% z 1 chr. i tylko 50% z 2.

gdy abberacja -to inaktywowany cały gen chromosomu

Cechy:

-niskorosłość

-niepłodność i zaburzenia/pierwotny brak miesiączki

-prawidłowy rozwój umysłowy

-trudno rozpoznać po urodzeniu

-często rozpoznawany prenatalnie →uogólniony obrzęk

→przyzierność karkowa

(Przezierność fałdu karkowego (ang. nuchal translucency, NT) - parametr oceniany w badaniu USG płodu, odzwierciedlający obrzęk tkanki podskórnej w okolicy karkowej; jest to odległość między tkanką podskórną a skórą na wysokości karku płodu. Zwiększenie wartości NT występuje w niektórych zespołach spowodowanych aberracjami chromosomalnymi: zespole Downa, zespole Edwardsa, a zwłaszcza w zespole Turnera.

Fałd karkowy ulega zazwyczaj wchłonięciu w II trymestrze. Niekiedy w jego miejsce rozwija się obrzęk karku (nuchal edema) albo naczyniak limfatyczny torbielowaty (cystic hygroma), którym może towarzyszyć uogólniony obrzęk płodu.

Pomiar NT jest najbardziej miarodajny między 11. a 14. tygodniem ciąży. Norma NT, określona dla danej populacji, obejmuje wartości do 95 percentyla i jest uzależniona od wymiaru ciemieniowo-siedzeniowego (CRL); w praktyce NT nie powinno przekraczać 2,5 mm. NT jest wprost proporcjonalne do ryzyka wystąpienia trisomii u płodu)

-niska masa urodzeniowa, ale w normie

-po urodzeniu poduszeczkowate grzbiety dłoni, stóp- znika po 1mies. (zaburzenia krążenia limfy)

-wady serca, ukł.mocz-płc. (cz. podk, wędr. przetoki mocz-odb.)

-nieleczeni ok.145cm wzrostu, ale może być terapia GH jeśli rozpoznamy max do 9r.ż

→poprawa 10-15cm

→poprawa metabolizmu

-utrudnione utrzymanie prawidłowej masy ciała

-często wspólzab. tarczycy

-narażeni na osteoporozę, próchnicę

-hormonalna terapia zastępcza → prawidłowy fenotyp

-do 5 mies.życia są oba jajniki, wtórnie zanikają→ łącznotkankowe, pasmowate→ hipogonadyzm hipergonadotropowy

(Pierwotna niewydolność hormonalna jąder (syn. hipogonadyzm hipergonadotropowy, pierwotny, jądrowy) to upośledzenie czynności hormonalnej komórek Leydiga i komórek Sertoliego w okresie dojrzewania płciowego lub jej wygaśnięcie w okresie dojrzałości. Towarzyszy temu nadmierne wydzielanie gonadotropin przez nieuszkodzoną przysadkę (hipergonadotropizm) z powodu braku hamowania zwrotnego.)

-linia z Y daje możliwości wyst. gonady męskiej w różnych miejscach

-trzeba ją znaleźć i usunąć, a dopiero potem terapia GH

Podstawowe badania

- kariotyp konstytucyjny

-analiza 20metafaz w chr. X→↑ do 100- sprawdzamy czy nie ma Y (bezsensu:/)

-prążki C-wybarw. dł.ramię Y

-sondy malujące SRY

-ocena kariotypu z Inn. Listka zar-biopsja skóry

2.Zespół superkobiety, zespół Jacobs, Polisemia chromosomu płciowego

-47, XXX (48,XXXX;49,XXXXX)

-1/500 urodzonych dzieci

-rozpoznawanie przypadkowe, bo prawidłowy fenotyp żeński

-częstsze poronienia (bo gamety mogą mieć X lub XX)

→prawdopodobieństwo genotyp XX-50%, ale częściej ur. dzieci zdrowych, bo złe gamety gorzej się łączą, implantują, są poronienia

-zaburzenia miesiączkowania

-przedwczesne wygaszanie czynności jajników

-↑ skłonność do chorób psychicznych

-więcej X-upośledzenie umysłowe

-pogrubienie rysów twarzy

-wysoka

3zespół nadnerczowo-płciowy AP

-bloki w przemianie sterydów nadnerczowych→ hyperandrogenizacja (obojnactwo, wirylizacja)

-prawdopodobieństwo powstania 25%

-wirylizacja płodu żeńskiego

-jeśli jest 1 dziecko z zespołem, to diagnostyka prenatalna→ określenie płci zarodka

→podawanie dużych dawek sterydów matce by wyblokować nadnercza płodu

-zaburzenia elektrolitowecpo urodzeniu

4.Kobiety 46, XY

-mutacja genu SOX9 (17q25)→odwrócenie płci

-mutacja genu AR (rec.adrogen.) (Xq13); dziedz. rec. sprzężone z chr X

• Zespół niewrażliwości na androgeny („zespół feminizujących jąder”)

* zespół Morrisa

SRY→ jądra→androgeny→X tk.docelowej

-delecja, mikrodelecja Y

-delecja, mut g.SRY (Yp11-3)

• blok różnicowania jąder

-duplikacja genu DSS (DAX1) (Xp21-22)

• ham. genu SRY→ blokowanie różnicowania jąder

-są jajowody, macica, ale też tk.męska→ duże ryzyko onkologiczne (często opisywana jako torbiel jajnika)

-tk. męską trzeba usunąć, lecz operacja natychmiast po rozpoznaniu

-bezpłodność!

-zmiany de novo

-ryzyko rośnie z wiekiem rodziców

* brak miesiączki

ślepo zakończona/brak pochwy

-androgeny nie docierają do prz.Wolfa→ zanik

czynnik antymullerowski→ zanik prz.Mullera

-brak macicy, jajowodów

-ryzyko onkologiczne

-niepłodność

-zmiana de Novo w kom. jajowej lub odziedz. po matce




½ dziewczynki bezobj. nosicielki

½ chłopców ur. jako dziewczynki

duże ryzyko powtórzenia

-dziewczynki urodzone z przepukliną pachwinową→ podejrzenie

5.Dysgenezja kanalików krętych jąder-zespół Klinefeltera

-1/500 noworodków

-47, XXY mozaiki

-najczęstsza przyczyna chrom. męskiej niepłodności

-częstość nie ↑ z wiekiem matki i nie ma ↑ ryzyka urodzenia następnego dziecka (chyba że matka ma 3 X)

-30% pacjentów -eunuchoidalna budowa ciała (na którą składa się wysoki wzrost, nadmiernie długie kończyny, krótki tułów, wąski pas barkowy i szeroki pas biodrowy ( budowa gynoidalna ), odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicach bioder i gruczołów piersiowych)

-ginekomastia-↑ ryzyko nowotworów

-małe jądra

-opóźnienie dojrzewanie

-słabe owłosienie płc.

-100% pacjentów -małe, twarde jądra

-ozoospermia

-długie kończyny, zwiekszona wiotkość w stawach

-całkowite zeszkliwienie tk.plemnikotwórczej

6.Mężczyźni 46,XX

-fenotyp męski

-spodziectwo

-micropenis

-rzadziej obojnacze narz. płc. z wnętrostwem

-ginekomastia w okresie dojrzewania

-prawidłowy rozwój intelektualny

-wzrost prawidłowy

-lest SRY na X lub autosomach

→ niekontrolowany crossing-over- przeniesienie SRY na X

a Y bez SRY- zespół Sweyera u dziewczynek

7.Mężczyźni XYY

-bardzo wysocy >2m

-zachowana płodność (↑ niż populacja ryzyko syna o XXY)

-opóźniony rozwój mowy

-trudności adaptacji w otoczeniu

-mała tolerancja stresu

-↑ agresja

-hypotonia

-predysponuje do białaczki

-1/500 ur. chłopców

-zagrożenie nowotworzeniem

-czysta dysten. gonad z chr.Y

-mieszana dysgenezja gonad

-dysgenetyczne obojnactwo rzekomo męskie

-warianty zespółów Turnera z linią kom. Y

-obojnactwo prawdziwe

-zespół niewrażliwości na androgeny

Ciałko Baara zdeakt. chromosom jest tylko 1

---