HOMEOSTAZA WAPNIOWA

Parathormon (PTH) - wytwarzany w przytarczycach polipeptyd składający się z 84 aminokwasów o masie cząsteczkowej 9500, utrzymuje całkowite stężenie Ca2+ w surowicy na poziomie 2,25-2,5 mmol/1 oraz fosforanu nieorganicznego na poziomie około 1,3 mmol/1. Ma następujące punkty uchwytu działania:

Nerki:

7-L. , 7-1-

1. PTH zwiększa wchłanianie zwrotne Ca i Mg w kanalikach dalszych

2. PTH zwiększa wydalanie HPO4²" i H2PO4" w kanalikach bliższych

3. Zwiększa syntezę kalcytriolu, czyli czynnej postaci witaminy D3

Rye. It 2-11. Schematyczne przedstawienie aktywności osteoblastów i osteoklastów w przebudowie ikanki kostnej (wg

Thewsa, Mutschlera, Vaupela). FZ - fosfataza zasadowa; FK - fosfataza kwaśna; 1L-6 intcrlcukina 6; 7.11 zatoka I Iow

shipsi; TGF-J5 czynnik wzrostowy p' wywołujący transformację; P, - fosforan nieorganiczny.

Tkanka kostna

PTH aktywuje osteoblasty wywołując osteolizę (proces rozpuszczania i rcsorpcji tkanki kostnci)

1. PTH wiąże się ze swoimi receptorami na osteoblastach, co prowadzi do uwalniania
kolagenazy i interleukiny-6. Przejawem wzmożonej aktywności osteoblastów jest:

• zwiększone uwalnianie fosfatazy zasadowej kości (FZ kości) oraz

• zwiększone wydzielanie osteokalcyny - niekolagenowego białka tkanki kostnej, którego synteza jest regulowana min. przez kalcytriol, czyli czynną postać witaminy

D₃

2. Kolagenozy zmieniają powierzchnię kości w takim stopniu, iż aktywowane przez interleukiny-6 osteoklasty wydzielają katepsyny, kwaśne fosfatazy i protony - prowadzi to do resorpcji organicznej i nieorganicznej macierzy tkanki kostnej (resorpcja Ca²⁺, nieorganicznych fosforanów i peptydów do surowicy krwi)

3. Gdy głębokość zatoki resorpcyjnej (zatoki Howshipa) osiągnie około 70 um, pod wpływem wytwarzanego przez osteoblasty czynnika wzrostowego TGF-p (transforming growth factor)ulcga spowolnieniu aktywność osteoklastów, które w końcu ulegają apoptozie.

4. Uaktywnione również przez TGF-p osteoblasty na nowo wypełniają ubytki w zatoce Howshipa w sposób szybki (odkładanie kolagenów i proteoglikanów) i opóźniony (po 7-10 dniach przez mineralizację).

OSTEOKLASTY, komórki kościogubne, wielojądrzaste komórki pochodzenia szpikowego mające zdolność rozpuszczania i resorpcji tkanki kostnej; proces ten, zw. osteolizą, może zachodzić też bez udziału osteoklastów. OSTEOBLASTY, komórki kościotwórcze, komórki wytwarzające substancję międzykomórkową tkanki kostnej i kontrolujące jej mineralizację; występują w okresie tworzenia się kości oraz w procesach gojenia ubytków kostnych, przekształcają się w osteocyty.

OSTEOCYTY, komórki kostne, komórki tkanki kostnej powstające z osteoblastów po wytworzeniu przez nie substancji międzykomórkowej; ich żywotność ma istotne znaczenie dla istnienia tkanki; obumarcie jest

równoznaczne z resorpcją danego obszaru tkanki; mechanizm ten leży u podstaw stałej przebudowy tkanki kostnej.

INTERLEUKINY, glikoproteiny o wybitnych właściwościach immunoregulujących i immunostymulujących wytwarzane gł. przez komórki układu odpornościowego, przede wszystkim monocyty i limfocyty T, w odpowiedzi na bodziec antygenowy. Wśród poznanych dotychczas interneuklin (ponad 10), oznaczonych symbolami il.-l, il.-2, ii.-3 itd., rozróżnia się substancje wytwarzane przez limfocyty (limfokiny), monocyty (monokiny, np. il.-l) lub przez różne typy komórek (cytokininy, np. il.-6); współdziałając ze sobą odgrywają ważną rolę w pobudzaniu i kontrolowaniu aktywności komórek należących do różnych układów organizmu (odpornościowego, krwiotwórczego, nerwowego, hormonalnego i in.). Interleukina 1 — produkt monocytów i makrofagów pobudza odpowiedź limfocytów, podwyższa ciepłotę ciała przez wpływ na ośr. termoregulacji w mózgu, poprzez podwzgórze wpływa na oś hormonalną przysadka-nadnercza wzmagając produkcję glikokortykoidów i na tej drodze hamuje odpowiedź immunologiczną. Interleukina 2, produkt limfocytów T jest niezbędnym czynnikiem aktywacji tych komórek po rozpoznaniu przez nie antygenu; wzmaga wytwarzanieinterferonu gamma, oraz wtórnie interleukiny 1, zamykając tą drogą imrnunoregulacyjny obwód kaskady limfokin.

Jelita

PTH, pośrednio poprzez wzmożone wytwarzanie kalcytriolu, powoduje zwiększone wchłanianie jonów wapnia i fosforanów

Podsumowując:

1. PTH szybko zwiększa stężenie wapnia zjonizowanego we krwi i w takim samym stopniu zmniejsza stężenie fosforanów.

2. Niskie stężenie wapnia w przestrzeni pozakomórkowej wywołuje wzrost wydzielania PTH

3. Wysokie stężenie wapnia w przestrzeni pozakomórkowej wywołuje zahamowanie wydzielania PTH za pośrednictwem „czujnika Ca2+" (receptor dla jonów Ca2+ w błonie komórkowej komórek głównych gruczołu przytarczycznego.

Kalcytonina - hormon polipeptydowy składający się z 32 aminokwasów, wytwarzany w komórkach C tarczycy - podobne komórki występują w przytarczycach i trzustce.

1. Kalcytonina działa częściowo antagonistycznie w stosunku do efektów wywieranych
przez parahormon:

a. Hamuje uwalnianie Ca2+ i fosforanów z tkanki kostnej

b. Wzmaga wbudowywanie Ca2+ i fosforanów w tkankę kostną

c. Powoduje szybkie obniżenie Ca2+ w surowicy krwi

d. Zmniejsza aktywność osteoklastów

2. Nerki

a. Kalcytonina wywołuje nieznaczny wzrost wydalania jonów fosforanowych i
Ca2+, a także Na+, K+ i Mg2+

b. pobudzanie produkcji aktywnego metabolitu witaminy D₃

3. Dodatkowo kalcytonina wywiera działanie analgetyczne.

Regulacja uwalniania kalcytoniny: wzrost stężenia Ca2+ w przestrzeni pozakomórkowej powoduje wzmożenie wydzielania tego hormonu, a jego spadek - hamowanie.

Działanie kalcytoniny „ konserwujące " wapń

Po przyjęciu pożywienia uwalnianie kalcytoniny jest stymulowane także przez hormony przewodu pokarmowego: np., gastrynę czy cholecystokininę - dostarczone z pożywieniem Ca2+zostają szybko wbudowane do magazynów w tkance kostnej (nie dochodzi do wzrostu stężenia Ca2+ w surowicy krwi). To z kolei oznacza że nie występuje zmniejszenie stężenia parahormonu czego następstwem byłoby szybkie wydalanie wchłoniętych Ca2+ przez nerki

Dawkowanie (pod ścisłą kontrolą Ca2+ w surowicy krwi = norma 2,2-2,65 mmol/1 lub 8,8-10,6 mg%):

1. Ciężka hyperkacemia: 1 IU/kg masy ciała i.v.

2. Choroba Pageta: 1-3 razy w tygodniu po 100 IU

3. Zespół Sudecka: 50-100 IU/dobę przez 2-6 tyg.

4. Osteoporoza: 100 IU/dobę przez 4-8 tygodni

5. Uwarunkowane nowotworem bóle kości: 100-200 IU co 6 godzin

OSTEOPOROZA

Etiologia

Wg definicji WHO osteoporozajest chorobą układową szkieletu, charakteryzującą się niską masą kości, upośledzeniem mikroarchitektury tkanki kostnej i w konsekwencji zwiększoną podatnością na złamania kości. Do tych zmian dochodzi na skutek braku równowagi w metabolizmie tkanki kostnej z przewagą resorpcj i nad kościotworzeniem.

Przyczyną osteoporozy jest:

• niska szczytowa masa kostna, którą organizm osiąga w okresie dojrzałości (w następnych latach masa kostna jest tracona ze współczynnikiem ok. 0,5-1 proc. rocznie w większości okolic ciała i u obu płci) U kobiet współczynnik utraty masy kostnej zwiększa się 5-10 lat po menopauzie, co ma wyraz w całkowitej ok. 15-proc. utracie masy kostnej w pierwszych 5 latach po menopauzie. Niekorzystny wpływ menopauzy na kości spowodowany jest obniżeniem poziomów steroidów jajników, a szczególnie estrogenów

• szybka utrata masy kostnej.

Wyróżnia się następujące czynniki ryzyka powstania osteoporozy:

• demograficzne i genetyczne (podeszły wiek, płeć żeńska, rasa kaukaska i azjatycka, niska masa i szczupła budowa ciała, predyspozycje rodzinne),

• status prokreacyjny (szczególnie przedwczesny lub wywołany sztucznie okres pomenopauzalny, nierodzenie, późna menarche, deficyt hormonów płciowych o różnej etiologii),

• dietetyczne i środowiskowe (niska podaż wapnia, niska lub nadmierna podaż fosforu, niedobory białkowe i dieta zbyt bogatobiałkowa, obniżona podaż witaminy D, brak ekspozycji na promienie słoneczne, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, nadmierne spożycie kawy, tryb życia ze zmniejszoną aktywnością fizyczną),

• leki (glukokortykosteroidy, preparaty T3 i T4, leki przeciwdrgawkowe, leki osłaniające żołądek zawierające glin, heparyna, tetracykliny, izoniazyd, leki przeciwnowotworowe).

Osteoporoza, zwana w tym wypadku osteoporozą wtórną może rozwijać się w przebiegu wielu chorób: endokrynologicznych, przewodu pokarmowego, nerek, hematologicznych, reumatologicznych i wrodzonych chorób tkanki łącznej.

Najważniejszą konsekwencją osteoporozy dla zdrowia są złamania kości długich i kręgów.

Złamania kręgów są bolesne i powodują deformację kręgosłupa, ale złamania kości długich, szczególnie szyjki kości udowej, powodują największą śmiertelność i umieralność lub są przyczyną trwałego inwalidztwa.

Diagnostyka

Współczesna diagnostyka osteoporozy obejmuje następujące metody:

1) jakościowe:

zdjęcia rentgenowskie lub tomografia układu kostnego,

2) ilościowe:

• oparte na pomiarach liniowych dokonywanych na zdjęciach rentgenowskich (rentgenometria)

• oparte na absorpcj ometrii wiązek promieniowania j onizuj ącego

• oparte na analizie matematycznej zjawisk zachodzących w trakcie przechodzenia fali
ultradźwiękowej przez kości

Zdjęcia rentgenowskie układu kostnego umożliwiają rozpoznanie osteoporozy w zaawansowanych przypadkach. Dlatego dla wczesnej diagnostyki osteoporozy konieczna jest ilościowa ocena rzeczywistej utraty masy kostnej lub zmniejszenia składników mineralnych kości w reprezentatywnych dla osteoporozy obszarach pomiarów w obrębie szkieletu.

Poniżej wymieniono metody densytometryczne oznaczania masy kostnej stosowane w diagnostyce osteoporozy:

• SPA - Single Photon Absorptiometry - absorcjometria wiązki fotonów o jednolitej energii.

• DPA - Dual Photon Absorptiometry - absorcjometria wiązek fotonów o dwóch różnych energiach,

• SXA - Single X-ray Absorptiometry - absopcjometria wiązki promieniowania rentgenowskiego o jednolitej energii,

• DEXA - Dual Energy X-ra - Absorptiometry - absopcjometria wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach,

• QCT - Quantitive Computed Tomography - ilościowa tomografia komputerowa,

• SEQCT - Single Energy Quantitive Computed Tomography - ilościowa tomografia komputerowa przy użyciu wiązki promieniowania o jednolitej energii,

• DEQCT - Dual Energy Quantitive Computed Tomography - ilościowa tomografia komputerowa przy użyciu dwóch wiązek promieniowania o różnych energiach,

• PQCT - Peripheral Quantitive Computed Tomography - ilościowa tomografia komputerowa obwodowych części ciała.

Zgodnie z zaleceniami WHO kryteria rozpoznania osteoporozy opracowane zostały w oparciu o metodę absopcjometrii wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (DEXA). Stosowaną jednostką pomiarową, przy pomocy której oznacza się masę kostną jest BMD - Bone Mineral Density - gęstość kości wyrażona w g/cm .

Podstawą oceny jest ubytek tkanki kostnej oceniany przy pomocy współczynnika T-score, odnoszącego gęstość mineralną kości pacjenta do szczytowej masy kostnej dla młodych dorosłych tej samej płci. Wartości T-score w przedziale od +1 do -1 odchylenia standardowego (SD) odpowiadają normie, od -1 do -2,5 SD - osteopenii, a poniżej wartości -2,5 SD rozpoznaje się osteoporozę.

Zgodnie z nowymi wytycznymi Międzynarodowej Fundacji Osteoporozy (IOF) wszystkie wyniki pomiarów powinny być wyrażane w bezwzględnym wskaźniku ryzyka złamań szyjki kości udowej, precyzującym procentową szansę złamania szyjki kości udowej w ciągu 5 lat, w każdym wieku, a specyficzne leczenie przeciwosteoporotyczne obowiązuje powyżej 15-procentowego zagrożenia złamaniem.

Pełna diagnostyka osteoporozy powinna obejmować:

• wywiad, badanie przedmiotowe i podmiotowe,

• badania laboratoryjne (podstawowe, metabolizmu mineralnego i czynności nerek),

• RTG kręgosłupa AP i boczne (zwłaszcza po 65. roku życia),

• pomiar BMD wykonany metodą DEXA odcinka lędźwiowego kręgosłupa (przed 65. rokiem życia) lub szyjki kości udowej (po 65. roku życia),

• oznaczenie markerów przebudowy kości (markery tworzenia - izoenzym kostny fosfatazy zasadowej oraz markery resorpcji - osteokalcyna, PICP, ICTP, hydroksyprolina, pirydolina, dezoksypirydolina)

Leczenie

Profilaktyka osteoporozy powinna obejmować:

• spożywanie w diecie prawidłowych ilości wapnia (1000 mg) i witaminy D3 (400-800 j.),

• stosowanie regularnego wysiłku fizycznego obciążającego szkielet,

• unikanie środowiskowych czynników osteopenizujących,

• leczenie chorób współistniejących,

• unikanie palenia tytoniu i nadmiernego spożycia alkoholu,

• zapobieganie upadkom,

• przy braku przeciwwskazań, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej. Profilaktyka powinna być prowadzona przez całe życie. Prowadzi ona do zbudowania wysokiej szczytowej masy kostnej.

Strategia leczenia osteoporozy ma wiele wspólnych elementów z profilaktyką tej choroby.

1. Zaproponować modyfikację stylu życia, a więc większą aktywność fizyczną, wystarczającą ekspozycję napromieniowanie słoneczne, ograniczenie palenia tytoniu, spożycia kawy i alkoholu.

2. Istotne jest zapewnienie codziennej podaży wapnia w spożywanej diecie lub suplementacji wapnia w dawce 1 200 mg/dobę oraz 400-800 j. witaminy D3 lub jej aktywnych metabolitów.

Hormonalna terapia zastępcza

Stwierdzono obecność receptorów estrogenowych w obrębie makrofagów, osteoblastów i osteoklastów. Estrogeny mogą wpływać też na osteoblasty i osteoklasy pośrednio poprzez wpływ na lokalne wydzielanie interleukin-1 i -6, TNF-a i czynnika wzrostu granulocytów i makrofagów (GM-CSF).

• Podawanie egzogennych estrogenów lub estrogenów z gestagenami jest skuteczne w utrzymywaniu gęstości mineralnej tkanki kostnej u kobiet pomenopauzalnych, niezależne od tego, czy stosuje sieje rok czy po upływie wielu lat od wystąpienia deficytu estrogenów.

• Podawanie estrogenów hamuje utratę zarówno kości korowej, jak i beleczkowej.

• Podawanie estrogenów zmniejsza przebudowę kości do poziomu z okresu premenopauzalnego i w ten sposób redukuje współczynnik utraty tkanki kostnej. Ten efekt utrzymuje się, dopóki terapia jest kontynuowana i zanika po odstawieniu estrogenów.

Wszystkie drogi podawania estrogenów (doustna, przezskóma, donosowa, iniekcje, implanty) są skuteczne w utrzymywaniu lub nawet zwiększaniu gęstości mineralnej kości.

• Dawka 0,625 mg dziennie skoniugowanego estrogenu końskiego wydaje się wystarczająca dla ochrony kości. Jakkolwiek nowsze badania nad dawkowaniem sugerują, że 0,625 mg może być efektywne w protekcji kręgosłupa, ale nie biodra.

• Estradiol (0,5 mg) stanowi protekcję dla kręgosłupa i biodra, ale wymaganymi dawkami walerianianu estradiolu wydają się dawki do 2 mg/dzień. Minimalna skuteczna dawka estradiolu podawanego przezskórnie jest określana na 50mg/dobę.

• Stosowane w terapii złożonej progestageny działają korzystnie, wspomagając działanie estrogenów na kości.

Terapia estrogenowa o 40^proc. zmniejsza ryzyko względne złamań szyki kości udowej,

miednicy i kończyn. Korzystne działanie estrogenów jest tym większe, im dłużej były one

stosowane.

Suplementacja wapniem może upoważniać do stosowania niższych dawek estrogenów.

Przedwczesna utrata czynności jajników zarówno naturalna, jak i indukowana prowadzi do

wczesnej akceleracji utraty tkanki kostnej i jest wskazaniem do terapii profilaktycznej.

Stosując hormonalna terapie zastępczą, należy pamiętać o:

• właściwej kwalifikacji do leczenia (brak przeciwwskazań),

• indywidualizacji terapii,

• doborze właściwej drogi podania (choroby towarzyszące, BMI, preferencje pacjentki),

• doborze minimalnej skutecznej dawki,

• właściwym monitorowaniu pacjentki podczas terapii (mammografia, USG endometrium, badanie laboratoryjne).

Podsumowanie:

Ze względu na ograniczoną siłę działania przeciwzłamaniowego, HTZ polecana jest obecnie bardziej jako profilaktyka osteoporozy lub do stosowania w terapii skojarzonej z bisfosfonianami. HTZ można:

• proponować kobietom z czynnikami ryzyka osteoporozy, we wczesnym okresie pomenopauzalnym

• prowadzić terapię do 5 lat - dłuższe stosowanie wymaga ponownej oceny ryzyka rozwoju rak sutka i endometrium

Kalcytonina

Kalcytonina łososiowa jest najczęściej używaną formą; jest stosowana w postaci iniekcji domięśniowych i podskórnych lub w formie aerozolu donosowego.

Syntetyczna kalcytonina łososiowa oraz zbliżony do niej analog kalcytoniny z węgorza

charakteryzują się szybkim wzrostem stężeń w surowicy krwi, okresem półtrwania w surowicy wynoszącym 70-90 min i klirensem metabolicznym ok. 200 ml/min.

Przy podaży donosowej nie obserwuje się tak znacznego wzrostu stężeń kalcytoniny we krwi, a krzywa spadku jej stężeń jest dużo łagodniejsza, więc znacznie dłużej utrzymują się efektywne poziomy leku. Dzięki uniknięciu gwałtownych wzrostów stężeń kalcytoniny po podaniu donosowym objawy niepożądanie występują bardzo rzadko.

A. Wykazano, że kalcytonina zapobiega złamaniom biodra i nowym złamaniom kręgów u kobiet w wieku powyżej 50 lat, które mają już jedno lub kilka takich złamań.

B. Overgaard i wsp. wykazali zmniejszenie ryzyka złamań kompresyjnych u pacjentów
otrzymujących kalcytoninę w 3 dawkach (w porównaniu do placebo).

C. W badaniu PROOF (badanie z randomizacjąna grupie 1 255, pacjentów trwające 5 lat)
kalcytoninę łososiową podawano donosowo w dawkach: 100, 200 i 400 IU/dobę. W
grupie chorych stosujących 200 IU kalcytoniny z wapniem i witaminą D3 stwierdzono
zmniejszenie ryzyka złamań trzonów kręgów o 36 proc. w porównaniu z grupą
otrzymującąp/ace&o, wapń i witaminę D3. W grupie otrzymującej 400 IU kalcytoniny
odnotowano nieznamienne obniżenie ryzyka złamań kręgów o 22,1 proc, natomiast
dawka 100 IU nie miała wpływu na to ryzyko. W badaniu PROOF nie stwierdzono
wpływu kalcytoniny na ryzyko złamań szyjki kości udowej.

D. W rozpoznanej osteoporozie bóle kostne sąjednymi z głównych skarg. Jak wspomniano
wyżej, kalcytonina ma potencjalny efekt analgetyczny, zmniejsza konieczność leżenia w
łóżku i stosowania innych leków przeciwbólowych.

Podumowanie:

Wykazuje działanie antyresorpcyjne i redukuje ryzyko złamań w okolicy przedramienia i kręgosłupa. Ze względu na niewielki wpływ na redukcję złamań szyjki kości udowej zastosowanie kalcytoniny ogranicza się do pacjentów, u których nie ma możliwości stosowania innych leków.

BISFOSFONIANY

Bisfosfoniany są syntetycznymi związkami, analogami pirofosforanu, które hamują procesy resorpcji tkanki kostnej poprzez ograniczenie dojrzewania i aktywności osteoklastów oraz nasilenie ich apoptozy.

• Poprzez hamowanie aktywności osteoklastów, blokują uwalnianie Ca2+ z tkanki kostnej, a także resorpcję kości.

• Hamują adhezję komórek nowotworowych do macierzy kości i w wyniku tego uwarunkowaną nowotworem osteolizę oraz hyperkacemię

• Zapobiegają wapnieniu tkanek miękkich w przebiegu hiperfosfatemii i wywołanemu w wyniku tego wytrącaniu się fosforanu wapniowego

• Mogą upośledzać prawidłowe wbudowywanie Ca2+ i w ten sposób mineralizację macierzy tkanki kostnej

Po podaniu doustnym w niewielkim stopniu wchłaniają się z przewodu pokarmowego (kilka procent). Wchłanianie bisfosfonianów dokonuje się w jelicie cienkim i zmniejsza się w obecności wapnia, stąd konieczność podawania bisfosfonianów przed posiłkami oraz nigdy z nabiałem.

• Kodronian, etydronian, ryzedronian i tiludronian - podawać na czczo 1-2 godz. przed śniadaniem lub 2 godziny po posiłku.

• Alendronian - by uniknąć zapalenia przełyku lub nadżerek śluzówki przełyku -przyjmować lek na czczo z tułowiem w pozycji pionowej wypijając szklankę wody, przez kolejne 30 min nie przyjmować pozycji leżącej.

Okres półtrwania bisfosfonianów w osoczu jest bardzo krótki, rzędu 1-2 godzin, natomiast w tkance kostnej wynosi od kilku miesięcy do kilku lat. Bisfosfoniany są wydalane głównie przez nerki.

Wskazania:

1. Etydronian (400 mg/dobę doustnie przez 14 dni - powtórzenie leczenia co 3 miesiące), alendronian (doustnie 10 mg raz na dobę przewlekle lub 70 mg raz na tydzień) i ryzedronian (35 mg raz w tygodniu) - leczenie osteoporozy

2. Etydronian (5-10 mg/kg masy ciała/dobę przez max 6 miesięcy), pamidronian (w 6 dawkach po 30 mg raz na tydz. lub 3 dawkach po 60 mg co 2. tydz. w powolnym wlewie i.v. w 0,9%NaCl), ryzedronian (35 mg raz w tygodniu) i tiludronian (400 mg/dobę doustnie przez 3 miesiące) - leczenie choroby Pageta

3. Klodronian (300 mg w powolnym wlewie i.v. w 0,9% NaCl przez 5-7 dni lub 1600-3200 mg/dobę doustnie przez 6 miesięcy), pamidronian (jednorazowo 60-90 mg w powolnym wlewie i.v. w 0,9%NaCl), ibandronian (jednorazowo 2-4 mg w powolnym wlewie i.v. w 0,9% NaCl co 3-4 tyg) i kwas zaledronowy (jednorazowo 4 mg we wlewie i.v. co 3-4 tyg.) - leczenie hiperkacemii lub osteolizy wywołanej przez nowotwór, leczenie bólów będących następstwem przerzutów do kości

Alendronian i ryzendronian są jak dotąd jedynymi lekami o udokumentowanym działaniu przeciwzłamaniowym, zarówno w obrębie szkieletu osiowego, jak i obwodowego.

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, hipokalcemia i hipofosfatemia, objawy grypopodobne.

Przeciwwskazane przy niewydolności nerek oraz ciężkich stanach zapalnych przewodu

pokarmowego.

Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM)

Nie będąc hormonami, selektywnie aktywują lub blokują receptory estrogenowe w zależności od lokalizacji narządowej. Do głównych przedstawicieli SERM należąm.in. tamoksyfen, droloksyfen, toremifen.

Do tej pory nie został opracowany idealny selektywny modulator receptorów estrogenowych, ale druga generacja SERM (raloksyfen) jest bliska idealnemu SERM. Idealny SERM powinien wywierać działanie agonistyczne w stosunku do OUN, układu sercowo-naczyniowego, tkanki kostnej i pochwy, a działanie antagonistyczne w stosunku do macicy i sutka.

Raloksyfen

Większość badań klinicznych wykazała, że raloksyfen zmniejsza ryzyko nowych złamań i zwiększa gęstość tkanki kostnej w porównaniu z placebo.

• W międzynarodowym, wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym MORE {Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), badaniami objęto 7705 kobiet po menopauzie, którym podawano 60 lub 120 mg raloksyfenu na dobę. Ostatecznie po 3 latach wykazano wzrost BMD o 2,1% w szyjce kości udowej i o 2,6% w kręgosłupie w stosunku do grupy otrzymującej placebo oraz redukcję złamań w obrębie kręgosłupa o 68%o. Już po roku terapii wpływ ten był mniejszy w innych miejscach szkieletu.

• Dodatkowym walorem raloksyfenu jest zapobieganie schorzeniom nowotworowym gruczołu piersiowego. Po 33 miesiącach obserwacji w badaniu MORE udowodniono, że raloksyfen zmniejszył o 54% ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka piersi i o 70% ryzyko rozwoju raka sutka estrogenozależnego.

Lek jest dobrze tolerowany, wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, efektowi pierwszego przejścia ulega 60%) leku, okres półtrwania do 27 godzin.

Przeciwwskazania - należy pamiętać o ryzyku wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej podobnym do ryzyka występującego przy stosowaniu HTZ. Dawkowanie - doustnie 60 mg raz na dobę

Fluorki

Fluorki wykazują wyraźny efekt anaboliczny w tkance kostnej. Okazały się one mitogenami dla osteoblastów. Badania kliniczne wykazały, że fluorki w znacznym stopniu mogą zwiększać masę kostną kręgosłupa, a badania we Francji wykazały zmniejszenie częstości złamań kręgów. Jednakże w innych badaniach częstość złamań poza kręgosłupem była zwiększona u kobiet stosujących fluorki. Dawkowanie może być czynnikiem determinującym wpływ na różne typy kości, ale bezpieczeństwo i skuteczność nadal pozostają ważnymi zagadnieniami.

Wapń i witamina D

Izolowany niedobór wapnia i witaminy D wywołuje osteomalacic, ^{a n}i^e osteoporozę, której etiologia jest bardziej złożona. Dlatego ich suplementacja nie zastępuje konieczności stosowania leków o działaniu antyresorpcyjnym lub anabolicznym na tkankę kostną. W leczeniu osteopororozy potwierdziły swą skuteczność antyzłamaniową jedynie wśród pacjentów starszych (powyżej 70 r.ż.) i dlatego nie należy ich polecać jako jedynego sposobu leczenia w innych grupach wiekowych. Należy zwrócić uwagę, że w wielu przypadkach nie mamy do czynienia z niedoborem witaminy D, a jedynie z utrudnieniem jej hydroksylacji i uzyskaniem na tej drodze większej aktywności. Powinniśmy wówczas stosować aktywne metabolity witaminy D.

Wskazania do stosowania aktywnych metabolitów witaminy D Alphacalcidolu (hydroksylowany w pozycji la):

• niewydolność nerek

• przewlekła sterydoterapia

• kobiety po menopauzie, które nie stosują HTZ

• osoby starsze - po 75 r.ż. Devisolu (hydroksylowany w pozycji 25):

• ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby

• cholestaza

Ranelinian strontu

Ranelinian strontu pobudza kościotworzenie przez aktywację osteoblastów, hamowanie różnicowania preosteoblastów i zmniejszanie aktywności osteoklastów. Udowodniono jego skuteczność w redukcji ryzyka złamań, w tym także kości udowej. Na szczególną uwagę zasługuje fakt skuteczności redukcji złamań u pacjentek w początkowych fazach osteoporozy, co umożliwia wczesną ingerencję terapeutyczną.

Jest to lek doustny, którego zastosowanie w praktyce ambulatoryjnej dopiero się rozpoczyna. W badaniach klinicznych wykazywał się nie tylko dobrą skutecznością, ale także był dobrze tolerowany przez pacjentów.

Parathormon (PTH)

Działanie PTH lub jego fragmentu aminoterminalnego-PTH(l-34) na kość zależy od sposobu jego podawania. Ciągła infuzja prowadzi do nasilenia resorpcji, natomiast stosowanie pulsacyjne (raz dziennie) pobudza kościotworzenie. Oznacza to, że biologiczne skutki działania zależą od czasu, w którym jego stężenie we krwi przekracza poziom podstawowy.

Neer i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie, którego celem była ocena wpływu PTH(1-34), podawanego podskórnie raz dziennie w dawce 20 lub 40 mikrograma, na redukcję złamań u 1687 kobiet po menopauzie z zaawansowaną osteoporozą. Po 19 miesiącach terapii wykazano znamienną redukcję ryzyka nowych złamań trzonów kręgów o 65% i 69% dla dawek 20 i 40 mikrogram oraz redukcję złamań pozakręgowych o 53%. Co ciekawe efekt przeciwzłamaniowy PTH(l-34) utrzymuje się nawet przez 18 miesięcy po odstawieniu leku.

Dzięki badaniom klinicznym parathormon uzyskał rejestrację do leczenia zaawansowanej osteoporozy u kobiet po menopauzie.

Obecnie wprowadzony do leczenia preparat FORSTEO (rh PTH 1-34) jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA przez E. coli i ma strukturę identyczną z sekwencją 1-34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu.

Zalecaną dawką preparatu Forsteo jest 20 \x,g, podawane podskórnie raz na dobę. Całkowity maksymalny czas leczenia wynosi 18 miesięcy.

Lek silnie stymuluje odbudowę zniszczonej struktury kostnej i znacznie zmniejsza ryzyko złamań nawet u osób w zaawansowanej fazie choroby.

Leczenie biologiczne

Poszukiwanie nowych leków do leczenia osteoporozy ma na celu wprowadzenie terapii bezpiecznej, odtwarzającej pełnowartościową tkankę kostną, której efekty przeciwzłamaniowe będą osiągane w krótkim czasie. Z tego powodu proponowane są modele terapii biologicznych, działających w szlaku różnicowania i aktywacji osteoklastów (ingerencja w oddziaływania RANK, RANKL i osteoprotegeryny). Leki te znajdują się obecnie w fazie prób klinicznych.

Rekomendacje co do profilaktyki osteoporozy posterydowej

Pacjent rozpoczynający terapie (prednizon od 5 mg/d), planowany czas leczenia do 3 miesięcy:

• modyfikacja stylu życia (papierosy, alkohol)

• ćwiczenia fizyczne, kontrola masy ciała

• suplementacji wapnia

• suplementacja witaminy D

• bisfosfoniany w dawce profilaktycznej (ostrożnie u kobiet przed menopauzą)

Pacjent podczas przewlekłej sterydoterapii (prednizon od 5 mg/d):

• modyfikacja stylu życia (papierosy, alkohol)

• ćwiczenia fizyczne, kontrola masy ciała

• suplementacji wapnia

• suplementacja witaminy D
. HTZ

Wykonaj densytometrię, jeżeli L2-L4 lub w szyjce T -score -1,0 SD i więcej:

• bisfosfoniany (ostrożnie u kobiet przed menopauzą)

• kalcytonina u pacjentów z przeciwskazaniami do bisfosfonianów

Jeżeli BMD jest prawidłowe kontroluj densytometrię co 1-2 lata.

---