PATOLOGIA 20. Patologia trzustki

ZEWNĄTRZWYDZIELNICZA CZĘŚĆ TRZUSTKI

Rozwój trzustki

Zaburzenia rozwojowe

Zapalenia trzustki

Ostre

Przewlekłe

Torbiele trzustki

Nowotwory

Nowotwory torbielowate

Rak

Inne

WEWNĄTRZWYDZIELNICZA CZĘŚĆ TRZUSTKI

Cukrzyca

Patogeneza cukrzycy

Zmiany morfologiczne w cukrzycy

Nowotwory dokrewne - wyspiaki

Insulinoma

Vipoma

Glukagonoma

Somatostatinoma

ZEWNĄTRZWYDZIELNICZA CZĘŚĆ TRZUSTKI

Trzustka jest gruczołem wydzielania zewnętrznego, w obrębie którego znajduje się również rozproszony gruczoł dokrewny, zbudowany z komórek tworzących wyspy Langerhansa.

Trzustka jest położona w przestrzeni zaotrzewnowej i składa się z trzech części: głowy, trzonu i ogona. Głowę trzustki obejmuje pętla dwunastnicy. Wydzielina trzustkowa jest odprowadzana do dwunastnicy przez przewód główny Wirsunga i dodatkowy Santoriniego. Ich przebieg w obrębie gruczołu i ujście w brodawce Vatera wykazuje dużą zmienność.

Trzustka ma budowę zrazikową. Pomiędzy zrazikami znajduje się niewielka ilość tkanki łącznej oraz tkanka tłuszczowa. Zraziki trzustki są utworzone przez pęcherzyki porozdzielane delikatną tkanką łączną z licznymi naczyniami włosowatymi. Pęcherzyk jest utworzony przez wydzielnicze komórki zrazikowe mające kształt piramidy. Ze względu na ich wysokość światło pęcherzyka jest niewielkie w stosunku do średnicy. Ponadto w obrębie pęcherzyka obecne są komórki centroacinarne, które tworzą pierwszy odcinek systemu przewodowego.

Trzustka wydziela w ciągu doby około 2,5 l soku zawierającego dwuwęglany oraz enzymy trawienne i proenzymy. Główne czynniki humoralne stymulujące wydzielanie trzustkowe to sekretyna i cholecystokinina (uwalniane w dwunastnicy w odpowiedzi na przejście kwaśnej treści żołądkowej do dwunastnicy oraz na obecność kwasów tłuszczowych i produktów trawienia białek w jej świetle). Sekretyna wpływa na wydzielanie wody i dwuwęglanów przez komórki przewodowe, a cholecystokinina stymuluje wydzielanie proenzymów przez komórki zrazikowe. Trzustkowe enzymy trawienne są syntetyzowane w postaci nieczynnych proenzymów (z wyjątkiem amylazy i lipazy) i transportowane w obrębie komórki jako ziarna zymogenu. Pierwszym etapem aktywacji proenzymów jest konwersja 5 trypsynogenu do trypsyny, zachodząca pod wpływem dwunastniczej enterokinazy. Zarówno w komórkach zrazikowych jak i w nabłonku przewodów znajdują się inhibitory trypsyny. W stanach przebiegających z upośledzeniem wydzielania przez komórki zrazikowe może dochodzić do degradacji ziaren zymogenu pod wpływem lizosomalnych hydrolaz.

Rozwój trzustki.

Trzustka powstaje w czwartym tygodniu życia płodowego jako 2 pary uwypukleń pierwotnej cewy jelitowej- grzbietowa i brzuszna, z których pozostaje tylko 1 para jako brzuszny i grzbietowy zawiązek trzustki. W piątym tygodniu, w związku z rotacją i niesymetrycznym wzrostem dwunastnicy zawiązek brzuszny przemieszcza się grzbietowo i w prawo i zlewając się z zawiązkiem grzbietowym tworzą jeden narząd. Zawiązek brzuszny tworzy większą część głowy trzustki, a grzbietowy- pozostałą część głowy, trzon i ogon. Dystalny odcinek przewodu głównego zawiązka brzusznego komunikuje się z przewodem głównym zawiązka grzbietowego i tworzą przewód Wirsunga. Proksymalny odcinek przewodu grzbietowego zanika lub pozostaje jako dodatkowy przewód Santoriniego. Pęcherzyki wydzielnicze różnicują się w trzecim miesiącu życia płodowego, a pierwsze wysepki Langerhansa nieco wcześniej, początkowo jako tzw. wysepki pierwotne, które z czasem ulegają degeneracji, a ich miejsce zajmują wysepki wtórne.

Obecność ziaren zymogenu można wykazać z końcem czwartego miesiąca życia płodowego, antygenów charakterystycznych dla komórek zrazikowych w dziewiątym tygodniu, inhibitora trypsyny w ósmym tygodniu, a chymotrypsynę, trypsynę i elastazę w czternastym.

Zaburzenia rozwojowe

Agenezja trzustki jest rzadko spotykaną wadą, z reguły skojarzoną z innymi zaburzeniami rozwojowymi prowadzącymi do zgonu w życiu płodowym lub tuż po urodzeniu.

Pancreas divisum. Przyczyną powstania tego zaburzenia rozwojowego trzustki jest całkowite rozdzielenie systemu przewodowego trzustki, w makroskopowo niezmienionym gruczole, w związku z czym dodatkowy przewód Santoriniego drenuje większą część gruczołu. Częstość tej zmiany jest oceniana w materiale sekcyjnym na 4-14%, a w zażyciowym (endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia) na 1,3-6,7%. Sugerowano, że pancreas divisum może być przyczyną przewlekłego zapalenia trzustki, jednak ze względu na liczne połączenia pomiędzy przewodami trzustkowymi wydaje się, że wada ta może być traktowana jako jeden z anatomicznych wariantów systemu przewodowego trzustki.

Trzustka pierścieniowata. Wada ta wynika z nieprawidłowej rotacji zawiązka brzusznego trzustki. Może występować pojedynczo lub w połączeniu z innymi wadami przewodu pokarmowego. Jednym z czynników predysponujących jest zespół Downa. Ponieważ miąższ trzustki otacza dwunastnicę, toczące się w nim zmiany patologiczne mogą doprowadzać do zamknięcia światła jelita. Stan ten sprzyja powstawaniu zapalenia trzustki.

Heterotopie. Ogniska heterotopicznej tkanki trzustkowej są często spotykaną anomalią rozwojową. Najczęstsze lokalizacje to dwunastnica, żołądek, jelito cienkie, uchyłek Meckela, uchyłki żołądkowe i jelitowe, pęcherzyk i drogi żółciowe, śledziona, sieć i powłoki brzucha. Histologicznie miąższ zawiera zarówno komórki zrazikowe i przewodowe, natomiast ilość komórek dokrewnych jest zmienna. W obszarach heterotopicznej trzustki mogą toczyć się takie same procesy patologiczne jak w prawidłowym gruczole, zarówno zapalenia jak i nowotwory.

Ryc. 20-1. Mukowiscydoza została omówiona razem z chorobami genetycznymi. Tutaj przypominamy tylko obraz histologiczny trzustki dziecka z mukowiscydozą. Widoczne włóknienie trzustki i poszerzenie przewodów z równoczesnym zanikiem zrazików trzustki.

165.P20.0011 mukowiscydoza trzustka

Zapalenia trzustki

Ostre

Podstawową przyczyną ostrego zapalenia trzustki (ozt) jest samostrawienie trzustki przez własne enzymy trawienne. Jest to względnie częste schorzenie, dotyczy 10-20 osób na 100000. 80% przypadków jest skojarzonych z alkoholizmem i chorobami dróg żółciowych. W grupie poalkoholowych zapaleń mężczyźni chorują sześć razy częściej, a w grupie z chorobami dróg żółciowych- trzy razy częściej kobiety.

Pozostałe przyczyny ostrego zapalenia to:

♦infekcje powodowane przez wirusa świnki, wirusy Coxsackie czy Mycoplasma

pneumoniae.

♦ostre niedokrwienie narządu spowodowane zakrzepicą, zapaleniem naczyń lub

wstrząsem

♦leki (estrogeny, sulfonamidy, furosemid, metyldopa, prokainamid)

♦hiperlipoproteinemia (głównie typ I i V), nadczynność przytarczyc i inne stany

przebiegające z wysokim poziomem wapnia w surowicy

♦zamknięcie przewodów trzustkowych (np. przez pasożyty- (Clonorchis

sinensis, Ascaris lumbricoides)

W około 10-20% przypadków przyczyna zapalenia pozostaje niewyjaśniona.

Enzymy trzustkowe są obecne w komórkach zrazikowych w postaci nieczynnych proenzymów. Spośród aktywatorów główną rolę przypisuje się trypsynie, która też jest produkowana w postaci nieczynnego tryspynogenu. Aktywna trypsyna może uczynniać wszystkie pozostałe enzymy, w tym profosfolipazę i proelastazę, które biorą udział w procesie samostrawienia miąższu. Enzymy powodują zniszczenie tkanki tłuszczowej i włókien elastycznych ścian naczyń. Trypsyna uczynnia kallikerinę, aktywując system kinin, czynnik XII Hagemana oraz kaskadę układu krzepnięcia. Obecnie uważa się, że wewnątrztrzustkowe uaktywnienie enzymów jest wynikiem ich ko-lokalizacji z lizosomalnymi hydrolazami, np. katepsyną D.

W patogenezie ostrego zapalenia trzustki proponuje się udział następujących mechanizmów:

1. Zamknięcie przewodów trzustkowych

Niezależnie od przyczyny (skurcz zwieracza Oddiego, kamień w brodawce Vatera itp.) dochodzi do wzrostu ciśnienia w systemie przewodowym i nagromadzenia w nim wydzieliny bogatej w enzymy. Już uaktywniona lipaza niszczy tkankę tłuszczową, obecne w tkance leukocyty uwalniają cytokiny będące mediatorami zapalenia, inicjują miejscowy stan zapalny, a zwiększona przepuszczalność naczyń jest odpowiedzialna za powstawanie obrzęku. Z kolei obrzęk przyczynia się do niedokrwienia miąższu i uszkodzenia komórek zrazikowych.

2. Pierwotne uszkodzenie komórek acinarnych

Taki jest prawdopodobnie mechanizm infekcyjnego, pourazowego i polekowego ozt oraz zapalenia w przebiegu wstrząsu.

3. Defekt w wewnątrzkomórkowym transporcie proenzymów w komórce acinarnej.

W prawidłowej komórce enzymy trawienne i lizosomalne hydrolazy są transportowane oddzielnie po zsyntetyzowaniu ich w retikulum endoplazmatycznym i „spakowaniu” w aparacie Golgi'ego. Enzymy trawienne są transportowane w ziarnach zymogenu do szczytowej części komórki. Po uszkodzeniu komórki acinarnej proenzymy są uwalniane do przedziału śródkomórkowego zawierającego hydrolazy lizosomalne, co powoduje uczynnienie enzymów trawiennych.

Ryc. 20.2. Patogeneza ostrego zapalenia trzustki (schemat)

Wpływ alkoholu na powstawanie ozt nie został całkowicie wyjaśniony. Może on powodować skurcz zwieracza Oddiego, przejściowo stymulować wzrost wydzielania trzustkowego lub bezpośrednio uszkadzać komórki zrazikowe. Nie jest również wykluczone, że zapalenie alkoholowe jest zaostrzeniem zapalenia przewlekłego.

Ryc. 20-3 a,b. Ostre krwotoczne zapalenie trzustki. a). Widoczna martwica trzustki i obfite wylewy krwawe („apoplexia pancreatis”). b). Martwica enzymatyczna tkanki tłuszczowej (cytosteatonecrosis) okołotrzustkowej. Widoczne zatarcie granic komórek i brudno-szary odcień mydeł wapniowych.

177.P20.0032 apopleksja trzustki i 169.P20.0022 cytosteatonecrosis

Morfologicznym wykładnikiem ozt jest ogniskowa martwica enzymatyczna tkanki tłuszczowej śródtrzustkowej, okołotrzustkowej, tkanki tłuszczowej jamy brzusznej, a nawet tkanki podskórnej. W najcięższej, martwiczo-krwotocznej postaci zapalenia trzustka makroskopowo jest pstra, pola ciemnoczerwonych wylewów krwawych są przemieszane z szaro-żółtawymi obszarami martwicy tkanki tłuszczowej. W jamie otrzewnej obecny jest z reguły mętny, surowiczy, brązowawy płyn, z kulkami tłuszczu.

Mikroskopowo, w lżejszej postaci zapalenia (ostre śródmiąższowe zapalenie) zmiany są ograniczone do obrzęku zrębu gruczołu i ogniskowej martwicy enzymatycznej tkanki tłuszczowej. W ciężkich postaciach (martwiczo-krwotocznych) zmiany martwicze obejmują zraziki, przewody i wysepki Langerhansa. Uszkodzenie włókien elastycznych ścian naczyń przez elastazę powoduje powstawanie krwotoków. Rozległe ogniska martwicy tkanki tłuszczowej ulegają nacieczeniu przez neutrofile, do których następnie dołączają piankowate makrofagi i limfocyty. Wczesnym zjawiskiem jest odkładanie soli wapnia w obszarach martwicy. Ogniska martwicy tkanki tłuszczowej mogą ulegać wtórnej infekcji i jest to jedno z najpoważniejszych powikłań ozt.

Klinicznie ozt manifestuje się bólem o różnym nasileniu, 000. 80% zlokalizowanym w nadbrzuszu, promieniującym do pleców. Uwolnienie cytokin (głównie interleukiny-1 i Tumor Necrosis Factor α i β) oraz innych mediatorów zapalenie powoduje reakcję ogólnoustrojową z leukocytozą, hemolizą, rozsianym wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem, niewydolnością oddechową, i martwicą cewek nerkowych. W części przypadków rozwija się gwałtownie wstrząs, będący skutkiem zmian krwotocznych w trzustce, zaburzeń elektrolitowych, endotoksemii oraz pod wpływem cytokin i czynników poszerzających naczynia, jak bradykinina, tlenek azotu, płytkowego czynnika aktywującego i prostaglandyn.

W przebiegu ozt dochodzi do wzrostu poziomu amylazy w surowicy. Jest to objaw bardzo charakterystyczny, ale nieswoisty, gdyż występuje również w pękniętym wrzodzie dwunastnicy, wgłobieniu jelita, zgorzelinowym zapaleniu pęcherzyka żółciowego, pęknięciu tętniaka aorty i w zakrzepicy tętnicy krezkowej. Poziom amylazy wzrasta w ciągu pierwszych 12 godzin, a wraca do normy po 48-72 godzinach. Podwyższony poziom lipazy w surowicy utrzymuje się po spadku amylazy do 7-10 dnia. Swoistym markerem ozt jest również pojawienie się C-reaktywnego białka w surowicy. U części chorych pojawia się hipokalcemia jako wyraz odkładania się wapnia w obszarach martwicy i jest to objaw rokowniczo niekorzystny. U około 50% chorych stwierdza się żółtaczkę, hiperglikemię i glikozurię. Śmiertelność w ozt wynosi od 20 do 40% i jest spowodowana głównie wstrząsem, posocznicą i zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Powikłania ozt to ropień trzustki lub pozapalna torbiel rzekoma.

Ryc. 20.4. Powikłania ostrego zapalenia trzustki (schemat)

Przewlekłe zapalenie trzustki

Przewlekłe zapalenie trzustki (pzt) jest schorzeniem polegającym na powtarzających się atakach zapalenia o umiarkowanym nasileniu prowadzących do zaniku zewnątrzwydzielniczego miąższu trzustki, wskutek postępującego, nieodwracalnego włóknienia. Częstość pzt ma tendencję wzrostową, obecnie ocenia się ją na 0,18-2,8%. W krajach zachodnich dotyczy ono przeważnie mężczyzn w wieku od 25-50 lat, 0 głównie alkoholików.

W patogenezie pzt rozważa się następujące mechanizmy:

♦zamknięcie przewodów przez konkrementy (czopy białkowe, zwapnienia)

♦niedobór litostatyny (sok trzustkowy w warunkach prawidłowych jest

przesycony jonami wapnia i węglanów; litostatyna, glikoproteina

syntetyzowana przez komórki acinarne i wydzielana do soku trzustkowego

znamiennie opóźnia tworzenie się jądra krystalizacji i wzrost kryształów)

♦powstawanie aktywnych form tlenu pod wpływem alkoholu

♦śródmiąższowe włóknienie (teoria tzw. necrosis-fibrosis) lub włóknienie

indukowane przez nieprawidłowe metabolity tłuszczów

Pzt jest grupą chorób różniących się etiologią i morfologią. Dwie zasadnicze postacie tej choroby to przewlekłe wapniejące zapalenie trzustki (pancreatitis chronica calcificans) i obstrukcyjne (pancreatitis chronica obstructiva).

95% przypadków pzt ma charakter zapalenia wapniejącego. W grupie tej mieści się alkoholowe zapalenie trzustki, rodzinne, tropikalne oraz zapalenia rozwijające się w stanach hiperkalcemii.

Ryc. 20-5. Przewlekłe zapalenie trzustki u alkoholika. Widoczne zaleganie treści białkowej w poszerzonym przewodzie.

166.P20.0012 itis chr. zaleganie białka

Nadużywanie alkoholu powoduje zwiększoną koncentrację białek w wydzielinie trzustkowej, co powoduje ich precypitację i tworzenie czopów w świetle przewodów. Z czasem ulegają one wapnieniu i tworzą kamienie uszkadzające nabłonek przewodów. Następnie rozwija się okołoprzewodowe zapalenie i włóknienie, powodujące odcinkowe zwężenia przewodów na przemian z poszerzeniami oraz zanik zrazików. Zaawansowane pzt charakteryzuje się znacznym wzmożeniem konsystencji narządu i utratą typowej makroskopowej budowy zrazikowej. Przewód Wirsunga ma nieregularny przebieg, ze zwężeniami, poszerzeniami i często zawiera kamienie. Nacieki zapalne złożone z limfocytów, plazmocytów i makrofagów są obecne w zrębie łącznotkankowym, a w tkance tłuszczowej można znaleźć ogniska martwicy oraz torbiele rzekome. W miarę postępu choroby włóknienie nasila się i w zaawansowanych postaciach choroby, wśród zbitej tkanki łącznej, pozostają tylko przewody i wysepki Langerhansa, które wydają się pomnożone, wskutek zaniku miąższu zewnątrzwydzielniczego.

Rodzinne przewlekłe zapalenie trzustki jest schorzeniem o podłożu genetycznym, dziedziczonym autosomalnie dominująco z 80% penetracją, występującym z równą częstością u obu płci. Pierwsze objawy choroby pojawiają się w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania. Klinicznie i morfologicznie nie różni się ono od innych typów pzt. Kluczowym zdarzeniem jest punktowa mutacja genu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7, kodującego kationowy trypsynogen, powodująca podstawienie argininy do histydyny (R117H) w reszcie 117. Tego typu mutacja jest obserwowana u wszystkich chorych na rodzinne zapalenie trzustki. Rzadsza mutacja N21I powoduje, że objawy choroby pojawiają się później, a przebieg jej jest lżejszy. Chorzy na rodzinne zapalenie trzustki częściej chorują na raka trzustki.

Tropikalne zapalenie trzustki występuje z równą częstością u obu płci, głównie u ludzi młodych. Najczęściej spotykane jest w Indiach, Indonezji i Nigerii i najpewniej jest związane z dietą ubogotłuszczową i ubogobiałkową (niedożywienie w okresie życia płodowego i noworodkowego) oraz niezidentyfikowanymi do tej pory toksynami.

Idiopatyczne przewlekłe zapalenie trzustki.

Wokół przewodów średniego kalibru gromadzą się nacieki zapalne złożone z limfocytów B i nielicznych T, plazmocytów, makrofagów i czasem neutrofili. Powodują one destrukcję nabłonka przewodów i okołoprzewodowe włóknienie. Przypomina to pierwotne cholangitis sclerosans i autoimmunologiczne zapalenie ślinianek. Obliteracja przewodów doprowadza do zaniku części wydzielniczej. Nie obserwuje się zwapniałych kamieni, ognisk martwicy i pseudotorbieli jak w alkoholowym pzt.

Przewlekłe obstrukcyjne zapalenie trzustki.

Jest spowodowane zamknięciem przewodu trzustkowego i poszerzeniem odcinka przed zwężeniem. Prowadzi to do zaniku komórek wydzielniczych i włóknienia. Nie stwierdza się kamieni w świetle przewodów, ani zmian patologicznych nabłonka wyścielającego. Najczęstszą przyczyną jest guz głowy trzustki, przeszkody w regionie brodawki Vatera, bliznowacenie po przebytym ostrym zapaleniu trzustki, wyspiaki, podwiązanie przewodu trzustkowego lub wrodzone zwężenie.

Obraz kliniczny pzt jest zmienny. Choroba może manifestować się powtarzającymi się atakami bólów brzucha, albo stałym bólem promieniującym do pleców, epizodami żółtaczki czy niestrawności. Może też przebiegać bezobjawowo, do czasu ujawnienia się niewydolności trzustki i cukrzycy.

Powikłaniami pzt są torbiele rzekome, odcinkowa niedrożność systemu przewodowego, zespoły złego wchłaniania, biegunki tłuszczowe oraz wtórna cukrzyca.

Torbiele trzustki

Najczęstsze są torbiele rzekome, które stanowią 75% zmian torbielowatych trzustki. Są one następstwem nagromadzenia płynu w jamie pozapalnej, pomartwiczej lub pokrwotocznej, dlatego też najczęściej są powikłaniem zapalenia trzustki. Mogą też być efektem urazu brzucha z bezpośrednim uszkodzeniem miąższu trzustki i krwotokiem. Są na ogół pojedyncze, średnicy od 5 do 10 cm. Lokalizują się wśród tkanki gruczołowej, częściej jednak przy trzustce, szczególnie w okolicy ogona. Ściana torbieli jest zbudowana z tkanki włóknistej i ziarninowej zawierającej nacieki zapalne, wylewy krwawe, hemosyderynę, złogi wapnia i kryształy cholesterolu. Zawartość stanowią masy martwicze lub płyn bogaty w enzymy trzustkowe.

Prawdziwe torbiele trzustki, w przeciwieństwie do rzekomych, posiadają wyściółkę z nienowotworowego nabłonka gruczołowego. Są wrodzone i towarzyszą torbielom innych narządów, jak wątroba i nerki. W części przypadków są elementem zespołu von Hippel-Lindau'a.

Torbiel limfoepitelialna trzustki, podobna do torbieli bocznej szyi, jest wyścielona przez nabłonek wielowarstwowy płaski, z obfitymi naciekami limfatycznymi w ścianie, z tworzeniem grudek chłonnych.

Nowotwory

Nowotwory torbielowate

Nowotwory surowicze torbielowate (cystadenoma serosum microcysticum, macrocysticum, oligocysticum) stanowią do 1% nowotworów zewnątrzwydzielniczej części trzustki i 4-10% guzów torbielowatych trzustki. Występują głównie u kobiet, w wieku od 61-68 lat. Są prawie zawsze łagodne, zajmują częściej głowę trzustki. Objawiają się niecharakterystycznymi dolegliwościami brzusznymi, bólem, żółtaczką, utratą wagi. W części przypadków można wybadać guz w nadbrzuszu. Makroskopowo są to guzy dobrze odgraniczone, okrągłe, różnej wielkości, od 2 do 24 cm (średnio 11 cm). Na przekroju mają „gąbczasty” charakter z centralną gwiazdkowatą blizną i ogniskowymi zwapnieniami.

Ryc. 20-6 a,b. Torbielowate nowotwory trzustki. a). Torbielakogruczolak surowiczy(torbielki wysłane niskim „surowiczym” nabłonkiem). b). Torbielakogruczolak śluzowy. Nabłonek wyścielający wysoki, cylindryczny, produkuje śluz.

174.P20.0028 cystadenoma serosum

175.P20.0029 cystadenoma mucinosum

Gruczolakotorbielak surowiczy zbudowany jest z licznych małych (od 1mm do 2 cm) torbielek wyścielonych przez niski kubiczny nabłonek, o jasnej cytoplazmie zawierającej glikogen. Torbiele są rozdzielone przez łącznotkankowe przegrody różnej grubości, zawierające przewlekłe nacieki zapalne, makrofagi z hemosyderyną i zwapnienia.

Nowotwory śluzowe torbielowate. Są to nowotwory o strukturze torbielowatej posiadające zbitą włóknistą ścianę wyścieloną przez walcowaty nabłonek wydzielający śluz. Ponieważ gruczolakotorbielaki śluzowe są nowotworami potencjalnie złośliwymi, to dla całej tej grupy stosuje się termin „mucinous cystic neoplasms” (MCN). Stanowią one 1-2% nowotworów zewnątrzwydzielniczej części trzustki. Występują częściej u kobiet, w średnim wieku (20-70 lat, średnio 47 lat), z reguły w ogonie trzustki (65%). Średnia wieku u mężczyzn jest wyższa o około 12 lat. Objawy kliniczne są niecharakterystyczne i w niektórych przypadkach mogą trwać wiele lat. Są one spowodowane rozmiarami guza i wynikają z ucisku guza na sąsiadujące struktury. Najczęstsze objawy to wyczuwalny guz, tkliwość lub ból przy badaniu palpacyjnym, nudności, wymioty, biegunka, utrata wagi. Guzy zlokalizowane w głowie trzustki mogą objawiać się żółtaczką. U niektórych pacjentów występuje cukrzyca, jako efekt zniszczenia miąższu trzustki.

Makroskopowo są to guzy duże (2-30 cm, średnio 6 cm), jedno- lub wielotorbielowate, o gładkiej powierzchni zewnętrznej, zawierające gęsty śluz.. Torebka włóknista jest zbita, może zawierać zwapnienia. Typowo ściana torbieli składa się z trzech warstw: wewnętrznej wyściółki nabłonkowej, środkowej składającej się z bogatokomórkowej tkanki mezenchymalnej przypominającej podścielisko jajnika oraz zewnętrznej, ze szkliwiejącej tkanki łącznej.

Histologicznie torbiele są wyścielone przez nabłonek walcowaty śluzotwórczy, sześcienny lub spłaszczony jak endotelium, który może tworzyć brodawkowate wyrośla, zawierać komórki kubkowe i komórki Panetha. W gruczolakotorbielakach nabłonek nie wykazuje cech dysplazji. W guzach o złośliwości granicznej nabłonek wykazuje cechy dysplazji znacznego stopnia, natomiast cechy atypii i naciekanie podścieliska są obecne tylko w gruczolakotorbielakorakach śluzowych. Rokowanie w gruczolakotorbielakorakach śluzowych jest lepsze, aniżeli w raku przewodowym trzustki.

Innym typem nowotworu rosnącego w postaci torbielowatej i litej jest bardzo rzadki „lity rzekomobrodawkowaty guz trzustki” (papillary cystic tumor) typowy dla młodych kobiet. Nowotwór ten lokalizuje się w trzonie i ogonie trzustki, jest dobrze odgraniczony lub nawet otorebkowany. Zmiany torbielowate w jego obrębie są wtórne do krwotoków i martwicy. Charakteryzuje się powolnym wzrostem, nadaje do radykalnej resekcji i dobrze rokuje.

Rak trzustki

Rak trzustki jest nowotworem o rosnącej częstości i umieralności. W Polsce, w latach 1963 - 1987, zanotowano wzrost zachorowalności u mężczyzn z 2,8 do 6,9/100000. W roku 1963 był on szóstą u mężczyzn, a dziesiątą u kobiet 9/100000. przyczyną zgonów nowotworowych (2,4% ogółu zgonów spowodowanych przez nowotwory złośliwe), natomiast w 1989 roku- piątą u mężczyzn (4,1%) i dziewiątą u kobiet (5,0%). Polska przed 30-tu laty była krajem o niskim ryzyku zachorowania na raka trzustki, a od połowy lat 80-tych mieści się w grupie krajów o średnim ryzyku. Rośnie również umieralność - obecnie w wielu krajach rak trzustki jest czwartą co do częstości przyczyną zgonów wśród chorych na nowotwory złośliwe. Zanotowany wzrost częstości jest częściowo spowodowany doskonaleniem metod diagnostycznych i wydłużającym się średnim wiekiem życia populacji.

Rak trzustki jest nowotworem obciążonym wysoką śmiertelnością. Ogólne przeżycie 5-letnie wynosi 0,4% i praktycznie nie zmieniło się od 70 lat. Większość chorych umiera w ciągu kilku miesięcy od rozpoznania. Choroba w momencie postawienia diagnozy jest z reguły tak zaawansowana, że tylko 10-30% chorych może być poddanych operacji metodą Whipple'a. Niestety, u większości chorych operowanych -30 w ciągu 2 lat po operacji rozwijają się przerzuty lub miejscowa wznowa.

Rak trzustki jest chorobą ludzi starszych. 80% przypadków występuje pomiędzy 60 i 80 rokiem życia, a przed 40-tym tylko 2 %. W miarę postępu wieku jego częstość stale rośnie i powyżej 75 roku życia jest 8-10 razy częstszy niż w populacji. Mężczyźni chorują 1,3 raza częściej niż kobiety.

Rola dziedziczenia w etiologii raka trzustki nie jest jasna. Może on być skojarzony z dobrze poznanymi zespołami o podłożu genetycznym, takimi jak rodzinne zapalenie trzustki, zespół Lyncha typu II, Gardnera czy zespół znamion dysplastycznych.

Obserwacje co do związku nie-rodzinnego przewlekłego zapalenia trzustki z rakiem trzustki są rozbieżne. Obecne uważa się, że rak trzustki powoduje zamknięcie przewodów i przyczynia się do powstania objawów przewlekłego zapalenia. Koncepcję tę zdają się potwierdzać prowadzone aktualnie badania molekularne.

U 80% chorych z rakiem trzustki występuje cukrzyca. Związek ten został zanotowany po raz pierwszy ponad 100 lat temu. Pierwotnie uważano, że cukrzyca jest czynnikiem sprzyjającym powstawaniu raka trzustki, natomiast obecnie wiadomo, że jest ona skutkiem raka, czego dowodzi cofanie się objawów cukrzycy po chirurgicznym wycięciu nawet 85% gruczołu. Amylina (islet amyloid polypeptide albo diabetes-associated polypeptide) jest hormonem produkowanym przez komórki beta trzustki i stanowiącym główny składnik amyloidu w wyspiakach i w wysepkach trzustkowych u 90% chorych na cukrzycę. Wywiera ona diabetogenny wpływ in vitro i in vivo, hamuje syntezę glikogenu, działa antagonistycznie w stosunku do insuliny na wątrobę i powoduje obwodową oporność na insulinę. Jest wydzielana razem z insuliną przez komórki beta trzustki, w odpowiedzi na zmiany stężenia poziomu glukozy. U chorych na raka trzustki poziom amyliny w surowicy jest podwyższony, nawet przy braku klinicznych objawów cukrzycy, natomiast po chirurgicznym wycięciu raka ulega normalizacji. AMF (amylin releasing factor) jest substancją rozpuszczalną, termolabilną, o ciężarze cząsteczkowym 1500, pochodzącą z komórek raka trzustki, wybiórczo stymulującą wydzielanie amyliny i prawdopodobnie odpowiedzialną za objawy cukrzycy w przebiegu raka trzustki.

Badania epidemiologiczne wykazały zwiększoną zachorowalność na raka trzustki u chorych po cholecystektomii i częściowej resekcji żołądka.

Wykazano związek pomiędzy częstością występowania raka trzustki i spożywaniem diety wysokokalorycznej, bogatej w tłuszcze i w białka pochodzenia zwierzęcego. Ochronny efekt powoduje spożywanie świeżych i suszonych owoców (szczególnie cytrusowych) oraz warzyw, głównie strączkowych i bogatych w beta-karoten.

Badania epidemiologiczne wskazują na związek pomiędzy piciem alkoholu i powstawaniem raka trzustki. Nie potwierdzono natomiast wyższej zachorowalności na raka trzustki u osób pijących duże ilości kawy naturalnej.

Spośród czynników środowiskowych jedynym czynnikiem odgrywającym niezaprzeczalną rolę w powstawaniu raka trzustki jest dym tytoniowy. Zwiększoną zachorowalność na raka trzustki stwierdza się u osób zawodowo narażonych na kontakt z czynnikami chemicznymi (przemysł rafineryjny, drzewny, gumowy, drukarnie, pralnie chemiczne). Ze względu na różnorodność związków chemicznych, z jakimi kontaktują się pracownicy tych gałęzi przemysłu, nie udało się dotychczas zidentyfikować określonego karcinogenu.

85-95% raków przewodowych trzustki wykazuje punktową mutację genu K-ras na kodonie 12 krótkiego ramienia chromosomu 21. Zjawisko to jest wysoce swoiste dla raka trzustki, a związane jest z inicjacją procesu nowotworowego. Ponad 70% raków trzustki wykazuje mutację genu supresorowego p53. Raki trzustki wykazują ponadto nadmierną ekspresję czynników wzrostu i ich ligandów.

80-90% nowotworów złośliwych trzustki stanowi rak gruczołowy z nabłonka przewodów trzustkowych, tzw. adenocarcinoma ductale. 60-70% przypadków raka lokalizuje się w głowie trzustki. Około 50% raków głowy trzustki powoduje żółtaczkę spowodowana naciekaniem przewodu żółciowego wspólnego. Raki trzonu i ogona trzustki manifestują się klinicznie późno, w stadium uogólnionego rozsiewu.

Makroskopowo są to guzy twarde, o niewyraźnych granicach. W materiale operacyjnym osiągają średnicę 2-3 cm. Ze względu na długi bezobjawowy rozwój raki trzonu i ogona trzustki osiągają średnicę 5-7 cm.

Cechą charakterystyczną raka trzustki jest desmoplazja- tworzenie zbitego, włóknistego podścieliska zawierającego kolagen typu I i V (rzadko typ III) i fibronektynę.

Już we wczesnej fazie rozwoju rak trzustki nacieka okołotrzustkową tkankę tłuszczową oraz przestrzenie okołonerwowe. Raki głowy trzustki naciekają tkankę tłuszczową zaotrzewnową otaczającą naczynia krezkowe i splot nerwowy. W rakach trzonu i ogona naciekanie miejscowe jest bardziej zaawansowane i obejmuje śledzionę, żołądek, lewe nadnercze, jelito grube i otrzewną. Rozsiew odległy zachodzi najpierw drogami limfatycznymi, do okolicznych węzłów chłonnych, później drogą krwionośną do wątroby, płuc, nadnerczy, nerek, kości, mózgu i skóry. Raki trzonu i ogona trzustki szerzą się drogami limfatycznymi do węzłów chłonnych, płuc i opłucnej. Przerzuty odległe powstają najpierw w wątrobie.

Ryc. 20-7 a,b,c. Rak trzustki. a). Typowy rak gruczołowy z towarzyszącym nasilonym włóknieniem. b). Rak olbrzymiokomórkowy. Widoczne liczne komórki olbrzymie. c). Rak gruczołowy trzustki nacieka nerw. Neurotropizm raka trzustki może być przyczyną silnych bólów, ale też jednym z pierwszych objawów mogą być zmiany skórne imitujące półpasiec.

67.P20.0014 rak gruczołowy trzustki-lepszy+włóknienie

172.P20.0026 rak olbrzymiokomórkowy

168.P20.0021 rak nacieka nerw

Mikroskopowo raki trzustki są rakami gruczołowymi (adenocarcinoma) o wysokim, pośrednim, bądź niskim stopniu zróżnicowania. Dominuje różnicowanie cewkowe, natomiast brodawkowate jest bardzo rzadkie. Nabłonek rakowy wyścielający cewki jest cylindryczny lub sześcienny, z reguły jednowarstwowy. Komórki o obfitej, jasnej cytoplazmie zawierają jądra nieregularnego kształtu, nadbarwliwe, często z wyraźnymi jąderkami. Cewki nowotworowe różnej wielkości (często duże) leżą wśród desmoplastycznego podścieliska.

Około 10% przypadków stanowią raki anaplastyczne olbrzymiokomórkowe (carcinoma gigantocellulare), mieszane gruczołowo-płaskonabłonkowe (carcinoma adenoplanoepitheliale) i śluzotwórcze (carcinoma mucinosum, gelatinosum).

Raki z komórek zrazikowych trzustki (carcinoma acinocellulare) występują bardzo rzadko, głównie w 5-7 dekadzie życia, dwukrotnie częściej u mężczyzn. Ze względu na uwalnianie do krwi lipazy u części chorych pojawia się eozynofilia we krwi, martwica tkanki podskórnej i polyartralgia. Wyróżnia się 4 typy histologiczne tego raka: acinarny, lity, gruczołowy i beleczkowy. Raki te przerzutują do okolicznych węzłów chłonnych, wątroby i płuc.

Rokowanie jest podobne jak w rakach przewodowych trzustki.

Ryc. 20-8. Rak zrazikowy trzustki wysoko zróżnicowany. Zachowany jest pe4wien stopień podobieństwa do komórek zrazikowych.

171.P20.0025 rak zrazikowy trzustki lepszy

W trzustce może powstać pierwotnie rak drobnokomórkowy, podobny jak w płucach, wykazujący poronną czynność neuroendokrynną. Może być skojarzony z ektopowym wydzielaniem ACTH lub hiperkalcemią. Wymaga różnicowania z pierwotnym trzustkowym PNET (primitive neuroectodermal tumor). Wymaga też wykluczenia ewenualnego przerzutu z płuc.

Objawy kliniczne raka trzustki są późne i niecharakterystyczne. Ból w nadbrzuszu, określany często bardzo silny, tępy, lub tzw. półpasiec rzekomy, spowodowany naciekaniem nerwów, złe samopoczucie, depresja, utrata wagi, brak apetytu, osłabienie pojawiają się w zaawansowanych stadiach choroby. U 10% chorych występuje objaw Trousseau, thrombophlebitis migrans, spowodowany wydzielaniem przez komórki raka PAF (platelet-activating factor) i prokoagulantów.

W diagnostyce klinicznej można wykorzystywać badanie w surowicy chorych takich markerów raka trzustki, jak CA19-9 i CEA. W komórkach raka trzustki stwierdza się ponadto ekspresję markerów DU-PAN 2, M1, MUC1, jednak ze względu na niską specyficzność żaden z nich nie nadaje się do rutynowego stosowania.

Leczenie raka trzustki jest operacyjne i zależy od wielkości guza i jego lokalizacji (dystalna pankreatektomia lub operacja Whipple'a). Śmiertelność pooperacyjna w wyspecjalizowanych klinikach wynosi obecnie poniżej 2 %. Większość chorych operowanych z powodu raka trzustki umiera w ciągu 6 miesięcy - 2 lat z powodu nawrotu choroby. Źródłem nawrotów może być pozostawiona część gruczołu, ogniska nowotworu pozostawione w tkance przestrzeni zaotrzewnowej lub przerzuty w węzłach chłonnych czy wątrobie.

Ryc. 20-9. Pancreatoblastoma. Rzadki nowotwór trzustki, częstszy u dzieci. Budowa lita, widoczne m.in. komórki o jasnej cytoplazmie.

173.P20.0027 pancreatoblastoma

Nowotwory nienabłonkowe trzustki są bardzo rzadkie. Opisywano w tej lokalizacji wszystkie typy nowotworów tkanek miękkich, najczęściej leiomyosarcoma.

Pierwotne chłoniaki trzustki są rzadkie, w przeciwieństwie do wtórnego zajęcia narządu przez proces nowotworowy. Węzły chłonne zaotrzewnowe są zlokalizowane w bezpośrednim sąsiedztwie trzustki, a nawet mogą być w nią „wtopione”, co powoduje, że procesy patologiczne toczące się pierwotnie w węzłach chłonnych z łatwością szerzą się na trzustkę.

Trzustka może być również siedliskiem nowotworów przerzutowych, najczęściej raka sutka, płuca (głównie raka anaplastycznego drobnokomórkowego), nerki lub czerniaka skóry.

Wewnątrzwydzielnicza część trzustki

Cukrzyca

Jest to przewlekłe zaburzenie w przemianie cukrów, tłuszczów i białek wynikające z niedoboru insuliny lub oporności narządów docelowych na insulinę. Wspólną cechą wszystkich postaci cukrzycy jest hiperglikemia.

Cukrzycę dzieli się na dwie zasadnicze postacie- pierwotną i wtórną. Cukrzyca pierwotna (typ 1), zwana cukrzycą insulino-zależną lub młodzieńczą, stanowi 10% przypadków, a typ 2, cukrzyca insulino-niezależna (typ dorosłych)- 80-90%.

Tabela 20-1. PORÓWNANIE CUKRZYCY TYPU 1 i 2.

	Typ 1 (IDDM)	Typ 2 (NIDDM)
Wiek chorych	Poniżej 20 rż.	Powyżej 30 rż.
Waga ciała	W normie	Otyli
Poziom insuliny we krwi	Obniżony	W normie lub podwyższony
Przeciwciała przeciwwysepkowe	+	-
Kwasica ketonowa	Często	Rzadko
Związek z HLA	+	-
Zgodność u bliźniąt	70%	90-100%
Zasadnicze tło choroby	Autoimmunologiczne	Insulinooporność
Niedobór insuliny	Bezwzględny	Względny
Insulitis	+	-
Zanik i włóknienie wysepek	Znaczny	Ogniskowy, złogi amyloidu
Deplecja komórek β	Znaczna	Lekka do umiarkowanej

Wyróżnia się ponadto trzecią grupę cukrzycy (tzw. MODY, maturity-onset diabetes of the young), stanowiącą poniżej 5% przypadków, wynikającą z genetycznego defektu komórek β. Chakteryzuje się ona umiarkowaną hiperglikemią i jest dziedziczona autosomalnie dominująco. W tej postaci choroby dochodzi do niedoboru insuliny, pomimo obecności komórek β. Objawy występują wcześnie, przed 25 rokiem życia. Chorzy mają prawidłową wagę ciała, nie stwierdza się przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD), ani zespołu oporności na insulinę). Dotychczas zidentyfikowano 4 typy zaburzeń genetycznych, które są przyczyną bądź ciężkiego defektu w wydzielaniu insuliny (MODY 1 i MODY 3) bądź umiarkowanej, przewlekłej hiperglikemii spowodowanej obniżoną odpowiedzią komórek β na poziom glukozy (MODY 2).

Cukrzyca może być wtórna do wielu schorzeń, jak np. przewlekłego zapalenia trzustki, nowotworów hormonalnie czynnych (wyspiaki trzustki, guzy przysadki, pheochromocytoma), leczenia kortykosterydami, hemochromatozy, w lipodystrofii czy w stanach po resekcji trzustki.

Patogeneza cukrzycy.

Insulina jest głównym hormonem anabolicznym w ustroju. Jest konieczna do prawidłowego transportu glukozy i aminokwasów przez błony komórkowe, tworzenia glikogenu w wątrobie i mięśniach, konwersji glukozy do trójglicerydów oraz syntezy kwasów nukleinowych i białek. Podstawową funkcja metaboliczną insuliny jest zwiększanie transportu glukozy do komórki (mięśnie prążkowane, mięsień sercowy, fibroblasty, komórki tłuszczowe). Ponadto insulina i czynniki wzrostu podobne do insuliny inicjują syntezą DNA w niektórych komórkach i stymulują ich wzrost i różnicowanie. Insulina wywiera wpływ na komórki po wiązaniu do receptora o aktywności kinazy tyrozynowej, co powoduje szereg śródkomórkowych odpowiedzi, z których jedną jest przemieszczenie jednostek transportujących glukozę (GLUT) z aparatu Golgi'ego do błony komórkowej, co ułatwia komórkowy wychwyt glukozy.

Patogeneza cukrzycy typu 1. Jest ona wynikiem ciężkiego braku insuliny spowodowanego redukcją masy komórek β. Choroba rozwija się w dzieciństwie, a manifestuje w okresie pokwitania. Chorzy wymagają leczenia insuliną, dlatego też ten typ był nazywany cukrzycą insulino-zależną (IDDM).

Za destrukcję komórek β odpowiedzialne są 3 współdziałające ze sobą mechanizmy: podatność genetyczna, autoimmunizacja oraz wpływ czynników środowiskowych (wirusy, związki chemiczne i in.).

Typ 1 cukrzycy jest szczególnie częsty u ludności północnej Europy, a względnie rzadki u Murzynów, rdzennych Amerykanów i Azjatów. Ma tendencję do występowania rodzinnego. U bliźniąt jednojajowych skumulowane ryzyko wystąpienia u obu osobników wynosi 70%. 95% chorych białych z typem 1 cukrzycy wykazuje obecność HLA-DR3 i/lub HLA-DR4. W cukrzycy typu 1 geny HLA mogą modyfikować immunologiczną odpowiedź na autoantygeny trzustkowej komórki β lub też autoantygeny komórki β mogą być prezentowane w taki sposób, że wywołują nieprawidłową odpowiedź inmmunologiczną ustroju.

Cukrzyca typu 1 jest często wynikiem przewlekłego autoimmunologicznego niszczenia komórek β, który to proces rozpoczyna się na długo przez pojawieniem się objawów klinicznych (do hiperglikemii i kwasicy dochodzi po zniszczeniu 90% komórek β). Morfologicznym wykładnikiem jest tzw. insulitis, czyli nacieki komórkowe w wysepkach, składające się głównie z limfocytów T CD8, z różną ilością limfocytów T CD4 i makrofagów. Insulitis jest związane z podwyższona ekspresją klasy I cząsteczki MHC i nieprawidłową ekspresją cząsteczki klasy II. U 70-80% chorych stwierdza się przeciwciała przeciwwysepkowe, przeciwko antygenom śródkomórkowym (GAD- dehydrogenaza kwasu glutaminowego, insulina, gangliozydy). Około 10% chorych z typem I choruje również na inne schorzenia o podłożu autoimmunologicznym, jak choroba Graves'a, Addisona czy anemia złośliwa.

Nie wyjaśniono do tej pory, co wyzwala proces autoimmunologicznego niszczenia komórek β u osobników podatnych genetycznie. Rozważa się udział czynników środowiskowych, infekcje wirusowe (wirusy z grupy Coxsackie typu B, świnki, odry, cytomegalii, różyczki, mononukleozy zakaźnej), działanie związków chemicznych oraz wpływ produktów mleka krowiego podawanych dziecku przed ukończeniem 4-go miesiącem życia.

Patogeneza cukrzycy typu 2 nadal nie jest w pełni wyjaśniona, jakkolwiek wydaje się, że w tej postaci cukrzycy udział czynników genetycznych jest nawet ważniejszy niż w typie 1. U bliźniąt jednojajowych skumulowane ryzyko wystąpienia u obu osobników wynosi 60-80%, nie stwierdza się natomiast związku z genami HLA. Ta postać cukrzycy jest prawdopodobnie wynikiem nagromadzenia szeregu defektów genetycznych, z których każdy niesie określone ryzyko wystąpienia choroby, a modyfikowanych przez czynniki środowiskowe. Typ 2 cechuje się zaburzeniami wydzielania insuliny przez komórki β oraz obniżoną odpowiedzią tkanek obwodowych na insulinę (tzw. insulinooporność). W populacji o zwiększonym ryzyku wystąpienia choroby można stwierdzić umiarkowany hiperinsulinizm, spowodowany nadmierną reaktywnością komórek β na fizjologiczny wzrost stężenia glukozy we krwi. We wczesnych fazach choroby wydzielanie insuliny wydaje się być prawidłowe, a jej poziom w surowicy nie obniża się. Jednak typowy, oscylujący typ wydzielania insuliny zanika i pierwsza, szybka faza wydzielania, powodowana zmianą poziomu glukozy, ulega zwolnieniu. W późniejszej fazie rozwija się lekki lub umiarkowany niedobór insuliny, jednak mniejszy niż w typie 1, natomiast nie stwierdza się nieodwracalnego niszczenia komórek β. Przewlekła hiperglikemia, powodująca stałą stymulację komórek β, może wyczerpywać zdolność tych komórek do funkcjonowania. Głównym jednak czynnikiem wywołującym cukrzycę typu 2 jest oporność tkanek docelowych na insulinę. Jest to zjawisko złożone, występujące nie tylko w cukrzycy. U ludzi otyłych i kobiet w ciąży dochodzi do zmniejszenia reaktywności komórek docelowych na insulinę, a poziom insuliny w surowicy może być podwyższony.

Podłoże insulinooporności nie jest dokładnie poznane. Stwierdza się zmniejszenie ilości receptorów insulinowych na powierzchni komórki, a także zaburzenia w przenoszeniu sygnałów wewnątrz komórki. Podejrzewa się, że spadek syntezy i przemieszczania się jednostek transportujących glukozę (GLUT) w mięśniach i w tkance tłuszczowej leży u podłoża oporności na insulinę u osób otyłych i w typie 2 cukrzycy. Insulinooporność wyraża się w niemożności prawidłowego oddziaływania krążącej insuliny na gospodarkę glukozą i innymi substancjami, utrzymującej się hiperglikemii oraz w przedłużonej stymulacji komórek β. Jednym z najistotniejszych środowiskowych czynników ryzyka w cukrzycy typu 2 jest otyłość, szczególnie tzw. otyłość brzuszna. U otyłych cukrzyków utrata wagi, szczególnie we wczesnej fazie choroby, może wpłynąć na poprawę tolerancji glukozy. W patogenezie typu 2 cukrzycy rozważa się również wpływ amyliny produkowanej i wydzielanej razem z insuliną w odpowiedzi na zmiany stężenia glukozy. U chorych z typem 2 amylina ma tendencję do akumulacji w sinusoidach poza komórkami β, ale w kontakcie z ich błoną komórkową, z czasem nabywając właściwości barwnych amyloidu. Nie wiadomo czy odkładanie amyliny zaburza odpowiedź komórki β na poziom glukozy we krwi, czy jest wyrazem nieprawidłowej funkcji komórki β.

Ryc. 20-10. Zmiany morfologiczne w cukrzycy. a). Szkliwienie wyspepki Langerhansa w trzustce chorego na cukrzycę typu 2. b). Martwica brodawek nerkowych - obraz makroskopowy (papillitis renalis necroticans, pyelonephritis fulminans). c). Tzw. duża marska nerka w cukrzycy. Nerka o drobnoguzkowej powierzchni u chorego zmarłego z powodu cukrzycy powikłanej zespołem Kimmelstiela-Wilsona. d). Klasyczne guzki Kimmelstiela w kłębuszku nerkowym chorego z zespołem Kimmelstiela-Wilsona.

163.P20.0007 szkliwienie wysepek, makro 417 i 442

164.P20.0008 Kimmelstiel

Zmiany morfologiczne w cukrzycy są konsekwencją zaburzeń metabolicznych, głównie hiperglikemii. W procesie nieenzymatycznej glikozylacji glukoza ulega odwracalnemu przyłączaniu do łańcuchów białkowych. Stopień glikozylacji jest bezpośrednio związany z poziomem glukozy we krwi. Z tego względu test hemoglobinowy (badanie poziomu hemoglobiny glikozylowanej HbA_1c) jest istotnym wskaźnikiem pozwalającym kontrolować wyrównanie cukrzycy. Poziom HbA_1c utrzymywany poniżej 8,5% (wartość optymalna wynosi 7,5%) u chorych w mikroalbuminurią zapobiega przekształcaniu się jej w białkomocz.

Wczesne produkty glikozylacji kolagenu oraz białek zrębu i ściany naczyń ulegają w miarę upływu czasu serii chemicznych przekształceń, w efekcie czego powstają nieodwracalne końcowe produkty glikozylacji (AGE- advanced glycosylation end products), które ulegają kumulacji, np. w ścianie naczyń. Końcowe produkty glikozylacji w białkach takich jak kolagen powodują krzyżowe wiązanie pomiędzy polipeptydami cząsteczki kolagenu oraz wychwytywanie nieglikozylowanych białek surowicy i zrębu. W dużych naczyniach wiązanie przez AGE lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) przyczynia się do powstawania miażdżycy. W ścianie kapilar białka surowicy wiążą się z glikozylowaną błoną podstawną, co w części jest odpowiedzialne za zjawisko mikroangiopatii. Białka związane z AGE są oporne na trawienie proteolityczne, dlatego też zjawisko to zmniejsza usuwanie, a sprzyja trwałemu odkładaniu białek w tkankach. AGE wiążą się z receptorami różnych komórek (śródbłonek, monocyty, makrofagi, limfocyty, komórki mezangium), co z kolei powoduje migrację monocytów, uwalnianie cytokin i czynników wzrostu z makrofagów, wzrost przepuszczalności śródbłonka oraz zwiększenie syntezy substancji pozakomórkowej przez fibroblasty i komórki mięśni gładkich.

W tkankach, które nie wymagają insuliny do transportu glukozy (nerwy, soczewka, nerki, naczynia krwionośne) hiperglikemia powoduje wzrost śródkomórkowego poziomu glukozy, z następowym wzrostem osmolarności płynu śródkomórkowego i osmolarnym uszkodzeniem komórki. W soczewce zjawisko to powoduje obrzęk i zmętnienie, a w nerwach zaburza pompę jonową i jest przyczyną uszkodzenia komórek Schwanna oraz pericytów kapilar siatkówki.

Obraz morfologiczny trzustki w cukrzycy jest zmienny i z reguły nieswoisty. W części przypadków cukrzycy typu 1, o szybkim przebiegu, stwierdza się zmniejszenie ilości i rozmiarów wysepek. Nacieki leukocytarne w wysepkach (insulitis) złożone są głównie z limfocytów T oraz rzadko- z eozynofili, u noworodków chorych na cukrzycę, które zmarły w okresie okołoporodowym. We wczesnej fazie cukrzycy typu 1 ultrastrukturalnie stwierdza się degranulację komórek β.

W cukrzycy typu 2 stwierdza się nieznaczną redukcję masy wysepek, a w przypadkach o długotrwałym przebiegu- złogi amyloidu w wysepkach, tworzonego z cząsteczek amyliny.

U noworodków matek chorych na cukrzycę dochodzi do zwiększenia wielkości i ilości wysepek w odpowiedzi na hiperglikemię w życiu płodowym.

Układ sercowo-naczyniowy. Cukrzyca powoduje przyspieszenie i nasilenie miażdżycy. Najczęstszą przyczyną śmierci cukrzyków jest zawał serca spowodowany miażdżycą naczyń wieńcowych. W przeciwieństwie do ogólnej populacji, zawał serca w grupie chorych na cukrzycę jest prawie tak samo częsty u kobiet jak u mężczyzn. Zgorzel kończyn dolnych związana z zaburzeniami ukrwienia jest 100 razy częstsza u cukrzyków niż w ogólnej populacji.

Zmiany szkliste ściany tętniczek (arteriolosclerosis hyalinea) są częstsze i bardziej nasilone u cukrzyków, natomiast nie są dla niej swoiste, gdyż występują również u chorych z nadciśnieniem oraz u ludzi starszych bez nadciśnienia.

Mikroangiopatia cukrzycowa oznacza rozlane pogrubienie błon podstawnych. Jest ona najwyraźniej widoczna w kapilarach skóry, mięśni szkieletowych, siatkówce, kłębkach nerkowych i rdzeniu nerek. Poza naczyniami dotyczy również struktur nienaczyniowych, takich jak cewki nerkowe, torebka Bowmana, nerwy obwodowe i łożysko. Morfologicznie, w błonie podstawnej stwierdza się koncentrycznie ułożone warstwy substancji szklistej, głównie kolagenu typu IV. Pomimo pogrubienia błona podstawna jest znacznie przepuszczalna dla białek osocza. Mikroangiopatia leży u podłoża nefropatii cukrzycowej i niektórych postaci neuropatii.

Cukrzyca uszkadza wszystkie składniki struktury nerki. Najpoważniejsze zmiany rozwijają się w obrębie kłębków nerkowych. Błona podstawna kapilar kłębka ulega rozlanemu pogrubieniu na całej długości. Zmianę tę można wykazać ultrastrukturalnie po kilku latach trwania choroby. Rozlane stwardnienie kłębków (glomerulosclerosis diffusa) polega na rozlanym zwiększeniu ilości martrix mezangium z nieznaczną proliferacją komórek mezangium i pogrubieniem błon podstawnych. Występuje u większości chorych na cukrzycę po około 10 latach trwania choroby. W miarę postępu choroby rozwija się zespół nerczycowy. Guzkowe stwardnienie kłębków nerkowych (glomerulosclerosis nodularis, zespół Kimmelstiela-Wilsona) polega na obecności kulistych, szklistych, laminarnych tworów w mezangium kłębka. Początkowo zajmują one obwodowe części kłębka i są otoczone przez pętle kapilar. Z reguły nie wszystkie zraziki w kłębku są zajęte, a w niezajętych stwierdza się cechy rozlanego stwardnienia. W miarę postępu choroby guzki powiększają się, uciskają kapilary, co doprowadza do obliteracji kłębka. W konsekwencji zmian naczyniowych i kłębkowych dochodzi do niedokrwienia nerek, zaniku cewek i włóknienie śródmiąższowego.

Spośród opisanych zmian kłębkowych zmiany guzkowe są patognomoniczne dla cukrzycy i występują u 15-30% chorych, doprowadzając do niewydolności nerek.

Zaawansowane zmiany kłębkowe są związane z niedokrwieniem cewek. Jako wyraz mikroangiopatii występuje rozlane pogrubienie błon podstawnych cewek nerkowych. U chorych z nieleczoną glikozurią dochodzi do resorpcji glukozy i spichrzania jej jako glikogenu w nabłonku cewek (komórki Armaniego-Epsteina), co nie upośledza jednak ich funkcji.

W tętnicach nerkowych stwierdza się nasiloną miażdżycę. Tętniczki wykazują szkliste zmiany stwardnieniowe, zarówno w tętniczce doprowadzającej (zmiana nieswoista dla cukrzycy) jak i w odprowadzającej, co jest swoiste dla cukrzycy. Ostre i przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek u cukrzyków występuje częściej i z większym nasileniem aniżeli w populacji. Ciężkim powikłaniem tego zapalenia jest martwica brodawek nerkowych.

We wczesnej fazie cukrzycy typu 1 filtracja kłębkowa jest zwiększona, towarzyszy jej mikroalbuminuria, a następnie jawny białkomocz.. Stopniowo dochodzi do spadku filtracji i po około 5 latach trwania choroby rozwija się niewydolność nerek. Nadciśnienie, które zwiększa ryzyko nefropatii cukrzycowej, może wyprzedzać wystąpienie białkomoczu. W niewłaściwie leczonych przypadkach cukrzycy typu 2 również pojawia się białkomocz, ale zmiany nie przybierają takiego nasilenia jak w typie 1. U 10-20% chorych z typem 2 rozwija się niewydolność nerek.

Zmiany oczne w przebiegu cukrzycy mogą być przyczyną ślepoty i przybierają postać retinopatii cukrzycowej, zaćmy i jaskry.

Częstość retinopatii cukrzycowej rośnie wraz z czasem trwania choroby. Po 15-20 latach dotyczy ona około 60% chorych. Ściana kapilar wykazuje cechy mikroangiopatii. Dochodzi do degeneracji pericytów i tworzenia mikrotętniaków siatkówki. Ściana naczynia w obrębie tętniaka ma zwiększoną przepuszczalność, co powoduje ogniskowy wysięk surowiczy i krwotoki oraz wykrzepianie wewnątrznaczyniowe z następową niedrożnością naczynia. W naczyniach pozbawionych śródbłonka i pericytów, które wyglądają jak cewy złożone tylko z błony podstawnej, dochodzi do upośledzenia przepływu. Pociąga to za sobą niedokrwienie siatkówki, ogniskowe zmiany zwyrodnieniowe o wyglądzie kłaczków waty oraz tzw. scotomata będące skutkiem degeneracji włókien nerwowych i komórek zwojowych. Tętniczki szkliwieją w związku ze zwiększoną przepuszczalnością śródbłonka, przesiękaniem osocza i pogrubieniem błony podstawnej. Dochodzi również do stopniowego powiększania się kalibru naczyń żylnych siatkówki.

Rzadszym powikłaniem cukrzycy jest retinopatia proliferacyjna z neowaskularyzacją i fibroplazją, która może prowadzić do odklejenia się siatkówki.

Cukrzyca uszkadza zarówno centralny jak i obwodowy układ nerwowy. Najczęstszą postacią jest obwodowa, symetryczna neuropatia kończyn dolnych, upośledzająca funkcję przede wszystkim czuciowa, rzadziej ruchową.

Objawy kliniczne cukrzycy. Cukrzyca typu 1 objawia się z reguły około 20 roku życia zwiększonym apetytem, pragnieniem i zwiększonym wydalaniem moczu (polyuria, polydypsia, polyphagia). Chorzy, pomimo zwiększonego apetytu, chudną, odczuwają osłabienie mięśni, są szczególnie podatni na epizody hipoglikemii i kwasicę ketonową.

Chorzy z cukrzycą typu 2 , są starsi (powyżej 40 roku życia), często otyli (80%). Choroba może objawiać się zwiększonym pragnieniem i zwiększonym wydalaniem moczu, niewyjaśnionym osłabieniem i utratą wagi. W tej postaci zaburzenia metaboliczne nie tak głębokie jak w typie 1 i łatwiej poddają się leczeniu. Chorzy mogą wpaść w śpiączkę hiperosmolarną (nie-ketonową) wynikającą z odwodnienia.

W obu postaciach cukrzycy po długim okresie trwania choroby rozwijają się skutki miażdżycy, tj. zawały mięśnia sercowego, centralnego systemu nerwowego, zgorzel kończyn dolnych oraz niewydolność nerek. Szczególnie częste są infekcje skóry, gruźlica, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek. Do zgonu częściej doprowadzają powikłania cukrzycy typu 1, a najczęstszą przyczyną zgonu jest zawał mięśnia sercowego i niewydolność nerek.

Ryc. 20-11. ODLEGŁE POWIKŁANIA CUKRZYCY

Nowotwory

Nowotwory wewnątrzwydzielniczej części trzustki stanowią niewielki odsetek nowotworów trzustki. Większość rozwija się u osób dorosłych, rzadkie przypadki opisano u dzieci.

Ryc. 20-12. Typowy histologiczny obraz wyspiaka. Regularne komórki dokrewne o okrągłych „spokojnych” jądrach, obfitość kapilarów.

176.P20.0031 wyspiak

Nazewnictwo tych guzów jest różnorakie- najczęściej stosuje się termin „wyspiak” z dodatkowym określeniem „złośliwy” lub „przerzutujący”, a w odniesieniu do nowotworów wydzielających określony hormon stosuje się terminy „insulinoma”, „gastrinoma” itp. Część nowotworów nie wykazuje czynności hormonalnej. Większość wyspiaków lokalizuje się w trzonie i ogonie trzustki, tj. tam, gdzie w warunkach fizjologicznych występuje największa koncentracja wysepek.

Makroskopowo są to guzy dobrze odgraniczone, bez torebki, pojedyncze, różowawe (przypominają śledzionę lub obrzmiały węzeł chłonny), bądź szarobiałe, dość twarde, średnicy od 1 do 5 cm. W przypadkach o długim przebiegu mogą ulegać wapnieniu lub nawet kostnieniu. Zdarzają się przypadki guzów o budowie torbielowatej. W przypadkach mnogich wyspiaków należy rozważać zespół Multiple Endocrine Neoplasia typ 1. Złośliwe wyspiaki przerzutują do okolicznych węzłów chłonnych i wątroby. Przerzuty pozawątrobowe są rzadkie.

Histologicznie, nowotwory zbudowane są z komórek jednakowej wielkości, z centralnie położonym jądrem i lekko ziarnistą, jasną lub kwasochłonną cytoplazmą. Komórki tworzą beleczki, wstęgi, lite pola, czasem wykazują różnicowanie gruczołowe lub acinarne. W obrębie tego samego guza mogą występować układy mieszane. Podścielisko jest silnie unaczynione, może zawierać masy szkliste lub amyloid, szczególnie w nowotworach produkujących insulinę. Nietypowe cechy wyspiaków to produkcja śluzu, obecność komórek jasnych, onkocytarnych czy ciałek piaszczakowatych. Wyspiaki (przede wszystkim złośliwe) mogą wydzielać α i/lub β podjednostki HCG.

Wielkość guza nie wykazuje związku z czynności hormonalną, jakkolwiek guzy powodujące zespoły hormonalne mają średnicę ponad 5 mm. Nieczynne hormonalnie guzy objawiają się albo przez swoje rozmiary, albo inwazję otoczenia czy przerzuty. Obraz histologiczny nie ma związku ze stanem czynnościowego, ani z typem wydzielanego hormonu, z wyjątkiem amyloidu w zrębie sugerującego insulinoma i struktur gruczołowych z ciałkami piaszczkowatymi w somatostatinoma.

Dokładna klasyfikacja wyspiaków wymaga badań immunohistochemicznych. Neurono- specyficzna enolaza, chromogranina A i C oraz synaptofizyna służą jako ogólne markery guzów neuroendokrynnych. Monoklonalne przeciwciała przeciwko określonym hormonom wysepkowym określają typ wydzielanej substancji.

Komórki wyspiaków mogą ponadto wydzielać ACTH, ADH, MSH, kalcytoninę, neurotensynę, parathormon, PTHrP i GH.

Kryteria złośliwości to przede wszystkim inwazja otoczenia, przerzuty lub wysoki stopień atypii jąder komórkowych. Cechy sugerujące złośliwość w wysoko zróżnicowanych wyspiakach to wielkość guza, wysoka aktywność mitotyczna, indeks proliferacyjny Ki-67, martwice, mikroinwazja naczyń i nerwów. Około połowa wyspiaków wykazuje aneuploidię, co jednak nie jest jednoznacznym kryterium złośliwości, ale w przypadkach złośliwych koreluje z agresywnością przebiegu.

Insulinoma

Jest to najczęstszy wyspiak trzustki, występujący w każdym wieku, najczęściej w 4-5 dekadzie życia (20-75 lat), z jednakową częstością u obu płci. 99% przypadków jest zlokalizowanych w trzustce i w 90% są to guzy pojedyncze. Poniżej 10% insulinoma kojarzy się z zepołem MEN typu 1. Osiągają średnicę 1-2 cm i w ponad 90% przypadków są łagodne. Histologicznie mają utkanie lite, rzadziej beleczkowe lub pseudogruczołowe, ze zmienną ilością podścieliska, w którym może być obecny amyloid (10%).

W obrazie klinicznymi wyspiaki te manifestują się triadą Whipple'składającą się z osłabienia, męczliwości, drgawek, hipoglikemii na czczo i po wysiłku, poziomem glukozy na czczo poniżej 50mg% i ustępowaniem tych objawów po dożylnym podaniu glukozy. Ze względu na powtarzające się epizody hipoglikemii u chorych w miarę postępu choroby dochodzi do obniżenia zdolności intelektualnych i zmian charakterologicznych. Leczeniem z wyboru jest resekcja części trzustki z guzem. Rokowanie w przypadku guzów niezłośliwych jest bardzo dobre. W rzadkich przypadkach nowotworów złośliwych, nie nadających się do operacji, stosuje się chemioterapię.

Gastrinoma.

Jest to drugi co do częstości wyspiak trzustki, dotyczy nieco częściej mężczyzn (3:2), w wieku od 7 do 83 lat (średnio 38 lat). 80-85% guzów lokalizuje się w trzustce, a około 20% w błonie śluzowej bliższej części dwunastnicy, rzadziej części odźwiernikowej żołądka i są to równie często guzy pojedyncze jak i mnogie. 10-15% kojarzy się z zespołem MEN. Biologia tych nowotworów jest zróżnicowana- guzy pojedyncze są w 70% złośliwe, mnogie w ponad 90% przypadków, natomiast kojarzące się z zespołem MEN poniżej 50%. Nowotwory te osiągają średnicę 0,5-4 cm, rosną powoli i w przypadkach złośliwych przerzutują drogami limfatycznymi do węzłów chłonnych i z krwią do wątroby.

Guzy z komórek G powodują zespół Zollingera-Ellisona (ZES), będący efektem nadmiernego wydzielania gastryny. ZES manifestuje się chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy (w 1/3 przypadków owrzodzenia lokalizują się ponadto w przełyku, zaopuszkowej części dwunastnicy, jelicie cienkim) oraz biegunkami tłuszczowymi. Poziom gastryny jest stale podniesiony. U połowy chorych występuje ponadto hiperkalcemia spowodowana gruczolakiem przytarczyc.

Sporadyczne gastrinoma są prawie zawsze pojedyncze, w 50-70% przypadków lokalizują się w trzustce, głównie w głowie, pozostałe w dwunastnicy. Guzy zlokalizowane w dwunastnicy są małe (poniżej 1 cm), bardzo aktywne wydzielniczo, przez co są wykrywane wcześniej niż gastrinoma w trzustce. Dwunastnicze gastrinoma przerzutują we wczesnej fazie rozwoju, w związku z czym przerzuty w węzłach osiągają większe rozmiary niż guz pierwotny.

U 60% chorych z trzustkowymi gastrinoma występują przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych. Ze względu na powolny wzrost nowotworu przerzuty do wątroby powstają późno i tylko u części chorych. Do zgonu dochodzi w ciągu 5 lat, głównie z powodu niewydolności wątroby.

Leczenie gastrinoma polega na usunięciu narządu docelowego dla gastryny, tj. żołądka. W niektórych przypadkach dochodzi wówczas do regresji guza. Takie leczenie jest szczególnie polecane w przypadkach, w których gastrinoma nie nadaje się do resekcji (ukryte ognisko pierwotne, guz wieloogniskowy lub przerzuty) i w których leczenie H₂ blokerami jest nieskuteczne.

Vipoma

Komórki D1 wydzielające VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) są w trzustce nieliczne i występują zarówno w wysepkach jak i w obrębie pęcherzyków wydzielniczych. (Poza trzustką hormon ten jest produkowany w zwojach sympatycznych i rdzeniu nadnerczy).

90-95% guzów lokalizuje się w trzustce i w 100% są to guzy pojedyncze. Z reguły osiągają znaczne rozmiary, od 2 do 7 cm. 80% to nowotwory złośliwe.

Vipoma powoduje powstawanie zespołu WDHA (Vernera-Morrisona). Za powstawanie objawów jest odpowiedzialny głownie VIP, ale również prostaglandyny i neurotensyna. Zespół występuje częściej u kobiet. Jego objawy to wodniste biegunki do 6 l na dobę, znaczna hipokaliemia poniżej 2,2 mEq/l, u około połowy chorych hipo- lub achlorhydria, hiperkalcemia u 60% chorych i u 45% chorych hiperglikemia.

Większość niezłośliwych guzów nadaje się do radykalnej operacji. W przypadkach złośliwych uzyskuje się kilkuletnie przeżycia po chemioterapii. Przeżycie w przypadkach z przerzutami wynosi około 1 roku.

Morfologicznie, histochemicznie i ultrastrukturalnie VIP-oma są podobne do guzów z komórek G. Immunohistochemicznie, poza VIP wykazują obecność PP, kalcytoniny i α łańcuchów HCG.

Glukagonoma

Jest nowotworem rzadkim, z reguły występuje u kobiet po menopauzie. 95% guzów lokalizuje się w trzustce i w 100% są one pojedyncze. Osiągają duże rozmiary, od 4 do 10 cm. Jakkolwiek często mają charakter złośliwy (60%), to nawet w przypadkach nie leczonych wykazują powolny wzrost.

Wyróżnia się na dwa typy glukagonoma. Guzy skojarzone z zespołem glukagonoma są pojedyncze, duże, często złośliwe. Ultrastrukturalnie stwierdza się w komórkach nietypowe ziarnistości α. Glukagonoma nie związane z zespołem są małe, przeważnie łagodne, mogą być mnogie, a immunohistochemicznie dają silną reakcję na glukagon i zawierają typowe ziarnistości α.

Zespół glukagonoma występuje prawie wyłącznie u dorosłych kobiet i jest bezpośrednim wynikiem nadmiaru glukagonu. Składa się z nieprawidłowego testu tolerancji glukozy, normochromicznej anemii, zmian skórnych typu erythema necrolyticum migrans, bolesnego zaczerwienionego języka, stomatitis angularis, znacznej utraty wagi, depresji, zakrzepicy żył głębokich i zwiększonej tendencji do infekcji. Zmiany skórne zajmują nogi, krocze i pachwiny. Faza początkowa ma charakter rumienia, na podłożu którego powstają pęcherze, które szerzą się obwodowo i goją w ciągu 7-14 dni bez pozostawienia blizny.

Somatostatinoma

Guzy z komórek delta są pozornie guzami nieczynnymi, ponieważ somatostatyna jest hormonem o funkcji inhibitora wydzielania trzustkowego. U chorych stwierdza się cukrzycę, kamicę żółciową, biegunki tłuszczowe, hipochlorhydrię i anemię. Są to nowotwory bardzo rzadkie, osiągają duże rozmiary. Lokalizują się w głowie trzustki, niektóre w ścianie dwunastnicy. Wszystkie przypadki somatostatinoma opisane w literaturze przerzutowały.

Guzy z komórek PP są bardzo rzadkie, wiele z nich jest skojarzonych z zespołem MEN 1. Nowotwory występujące sporadycznie lokalizują się w głowie trzustki, mogą przerzutować. Komórki PP bywają ponadto dodatkowym składnikiem w innych wyspiakach.

W trzustce mogą również rozwijać się karcinoidy, takie jak w przewodzie pokarmowym. Ich źródłem są komórki Kultschitsky'ego produkujące serotoninę. Niektóre z nich mogą powodować objawy zespołu rakowiaka

Tab. 20-2. Nowotwory wewnątrzwydzielniczej części trzustki.

	Wiek / płeć	Lokalizacja	Z zespołem MEN	Złośliwość	Zespoły kliniczne	Inne cechy
Insulinoma (insulina)	4-5 dekada, M=K	99% w trzustce	Poniżej 10% z MEN I	Poniżej 10%	Triada Whipple'a	W 10% złogi amyloidu
Gastrinoma (gastryna)	4 dekada, M:K=3:2	80% w trzustce, 20% dwunastnica, żołądek	10-15%	W zespole MEN złośliwe w poniżej 50%, pozostałe w 70-90%	Zespół Zollingera-Ellisona	W zespole MEN głównie w dwunastnicy, wieloogniskowo
Glucagonona (glukagon)	Częściej K, po menopauzie	95% w trzustce		60%	Lagodna cukrzyca, anemia, glossitis, stomatitis, zmiany skórne, utrata wagi, infekcje,depresja
Somatostatinoma (somatostatyna)		Trzustka, dwunastnica		Wszystkie opisane guzy przerzutowały	Cukrzyca, kamica żółciowa, biegunki tłuszczowe, hipochlorhydria, anemia	Bardzo rzadkie
VIP-oma (Vasoactive Intestinal Polypeptide)		90-95% w trzustce		80%	Cholera trzustkowa z hipokaliemią(z. Vernera-Morrisona)	Obecność PP, kalcytoniny i HCG
PP-oma (Pancreatic Polypeptide)		Sporadyczne w trzustce	Często z MEN 1	Sporadyczne mogą przerzutować		Bardzo rzadkie
Karcinoid (serotonina)					Zespół rakowiaka

26

Mózg

• Zawał ( porażenie )

• Krwotok

• mikroangiopatia

Serce, naczynia

• zawał

• mikroangiopatia i makroangiopatia

• uszkodzenie mięśnia serca w niedoborze potasu

• choroba nadciśnieniowa

trzustka

typ I: ubytek kom.β

insulitis

typ II: zmiany degeneracyjne wysepek, amyloid

neuropatia wegetatywna

Oczy

• Retinopathia

• Katarakta

• Glaucoma

Odporność:

Skłonność do infekcji

Nerki

• Martwica brodawek nerkowych

• Duża marska nerka

• Glomerulosclerosis intercapillaris Kimmelstiesl-Wilson

• Komórki Armaniego i Ebsteina

• Zgrubienie błon podstawnych

Neuropatia cukrzycowa

Częsta impotencja

Stopa cukrzycowa:

Miażdżyca

Mikroangiopatia

Zgorzel

Infekcje

---