Ćwiczenia z patofizjologii z dnia 14.04.2011r.

Białaczki limfatyczne

OBL, wg WHO
Ostre białaczki i chłoniaki limfatyczne z linii B
1) OBL pre, pre B (CD19⁺, CD10^-),
2) OBL typu Common (CD19, CD10⁺),
3) OBL pre B (CD19⁺ z łańcuchami μ w cytoplazmie),
4) OBL B - komórkowa z obecnością Ig błonowych.

Ostre białaczki limfo blastyczne i chłoniaki z prekursorów linii T
1) OBL pre - T (CD3 w cytoplazmie, CD7⁺),
2) OBL T - komórkowa (CD3, CD7⁺).

Białaczka włochatokomórkowa jest nowotworem charakteryzującym się obecnością małych limfoidalnych komórek B z obfitą cytoplazmą i licznymi wypustkami. Komórki te występują w szpiku i śledzionie, a w mniejszej ilości we krwi obwodowej.
Komórki te wykazują silną ekspresję antygenów limfocytów B oraz CD11c, CD22, CD103, silna reakcja (+) dla fosfatazy kwaśnej opornej na winian.
- stanowi 2% białaczek limfatycznych,
- chorują osoby w średnim i starszym wieku, średni wiek 55 lat,
- mężczyźni chorują 5x częściej niż kobiety.

Badania diagnostyczne
- morfologia krwi: pancytopenia z monocytopenią „komórki włochate”,
- szpik: włóknienie, rozlane nacieki białaczkowe, zwiększona ilość włókien retikulinowych,
- komórki białaczkowe wykazują ekspresję antygenów linii B: CD19, CD20, CD22, CD79a, a ponadto silną ekspresję CD11c, CD25, FMC7, CD103,
- na powierzchni komórek wykazują się obecność Ig klasy M, D, G lub A,
- zazwyczaj nie stwierdza się ekspresji CD5, CD10, CD23,
- typowa dla komórek B jest silna reakcja + na fosfatazę kwaśna oporną na winian.

Gammapatie monoklonalne
Charakteryzują się proliferacją jednego klonu komórek linii rozwojowej limfocytów B, produkującego homogenne immunoglobuliny (białko M, M - komponent, białko monoklonalne) mające łańcuchy ciężkie jednej klasy - γ, α, δ, μ, ε i jeden typ łańcuchów lekkich (κ lub λ) oraz identyczną sekwencję aminokwasową.

Obecność białka M
- rulonizacja erytrocytów,
- OB po 1 godz. powyżej 100, a po 2 godzinie bez zmian,
- duże stężenie białka całkowitego we krwi,
- białkomocz,
- elektroforeza na żelu agarozowym, Immunofiksacja, elektroforeza kapilarna.

Klasyfikacja gammapatii monoklonalnych
1) choroby immunoproliferacyjne o niekontrolowanym rozroście,
2) gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (monclonal gammapathy of undetermined significance - MGUS),
3) choroby immunologiczne bez cech proliferacji nowotworowej.

Szpiczak mnogi (szpiczak plazmocytowy, Myeloma multiplex)

Charakterystyka:
- szpiczak mnogi - to chłoniak nieziarniczy, plazmocytowy, o niewielkiej złośliwości, z rozsianymi lub wieloogniskowymi naciekami szpiku kostnego,
- punktem wyjściowym jest klon uzłośliwionych komórek plazmatycznych (komórek B), które niszczą kość i hamują normalne wytwarzanie krwi,
- komórki plasmocytoma tworzą monoklonalne Ig (IgG, IgA, IgD) albo wyłącznie łańcuchy lekkie (κ lub λ),
- aktywność osteolityczna osteoklastów pobudzana jest przez IL (1 + 6) i TNF λ i β; są to czynniki aktywujące osteoklasty.

Epidemiologia
- szpiczak plazmocytowy stanowi ~ 1% wszystkich nowotworów złośliwych i ~ 14% nowotworów układu krwiotwórczego,
- zapadalność roczna w Europie wynosi ~ 4,5/100 000,
- występuje nieco częściej u mężczyzn, szczyt zachorowań przypada na 6 dekadę życia, ale może wystąpić w każdym okresie: ~ 15% chorych jest w wieku < 60 lat, a < 2% przed 40 r. ż.

Etiologia
- czynniki genetyczne (chromosomowe),
- promieniowanie jonizujące.

Postęp choroby
1) rozrost w jamie szpikowej,
2) naciekanie i niszczenie kości,
3) zajęcie innych narządów: śledziony, wątroby, nerek, płuc, węzłów chłonnych,
4) w końcowym okresie nawet obraz białaczkowy (wyrzut komórek szpiczaka do krwi obwodowej - białaczka plazmatyczno komórkowa).

Odmiana szpiczaka plazmocytowego
1) guz plazmocytowy odosobniony (plasmocytoma solitare) występuje jako pojedynczy guz w kości i stanowi < 5% wszystkich nowotworów plazmocytowych. U 1 - 2% chorych. Występuje poza kośćmi, w jakimkolwiek miejscu ciała.

Kryteria rozpoznania
- pojedyncze ogniska osteolizy,
- prawidłowy obraz szpiku w biopsji aspiracyjnej i Trepanobiopsja,
- prawidłowy wynik RTG kości (w tych długich),
- bez niedokrwistości, hiperkalcemii lub upośledzenia czynności nerek,
- nieobecność lub małe stężenie monoklonalnej immunoglobuliny w surowicy lub moczu
(stężenie < 20 g/l sugeruje klasycznego szpiczaka),
- bez zmian patologicznych w kręgosłupie w MR.

2)Białaczka plazmocytowa
- najbardziej zaawansowane stadium szpiczaka,
- rozpoznawana, gdy liczba nowotworowych plazmocytów we krwi 2000/μl,
- przebiega gwałtownie, często towarzyszy jej powiększona wątroba, śledziona i węzłów chłonnych.

Rokowanie jest złe i większość chorych przeżywa tylko kilka miesięcy od rozpoznania.

3) Zespół POEMS - bardzo rzadka osteosklerotyczna odmiana szpiczaka, charakteryzująca się polineuropatią, powiększeniem wątroby, śledziony lub węzłów chłonnych, endokrynopatią (najczęściej hipogonadyzm, rzadziej ginekomastia, niedoczynność tarczycy lub kory nadnerczy, cukrzyca, nadczynność przytarczyc) obecności białka M i zmianami skórnymi.

Inny podział:
- produkujący IgG (54%),
- produkujący IgA (25%),
- produkujący IgD (1%),
- produkujący łańcuchy lekkie, charakteryzującej się występowaniem w moczu białka Bence - Jonesa (20%).

56% - wytrąca białko Bence - Jonesa, po przekroczeniu znowu się rozpuszcza.

Objawy:
1) Ból kostny (najczęstszy objaw) zlokalizowany w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, miednicy, żebrach, rzadziej czaszce i kościach długich wywołanych przez zmiany osteolityczne i patologiczne złamania kości np. kompresyjne złamania kości.

2) Objawy neurologiczne - wskutek ucisku lub uszkodzenia rdzenia kręgowego korzeni nerwów rdzeniowych lub nerwów czaszkowych przez złamania patologiczne lub bezpośrednio przez guz nowotworowy, mogą występować niedowłady i porażenia kończyn.

3) Nawracające zakażenia układu oddechowego i moczowego wskutek zmniejszonego stężenia prawidłowych Ig.

Nerka szpiczakowa:
- filtracja dużej ilości łańcucha lekkich immunoglobulin,
- odkładanie łańcuchów lekkich w kanalikach,
- degeneracja kanalików, upośledzenie funkcji np. zakwaszenia i zagęszczenia moczu,
- przewlekła niewydolność nerki.

4) Objawy niewydolności nerek ( u ~ 30% chorych w chwili rozpoznania szpiczaka) - wskutek:
- utraty zdolności adsorpcji łańcuchów lekkich Ig w cewkach, co prowadzi do śródmiąższowego zapalenia nerek z obecnością złogów łańcuchów lekkich i mają właściwości neurotoksyczne,
- hiperkalcemii i hiperkalciurii z następczą hipowolemią prowadzą do przednerkowej niewydolności nerek; ponadto w cewkach nerkowych odkładają się złogi wapnia co prowadzi do śródmiąższowego zapalenia nerek,
- skrobiawicy z obecnością łańcuchów lekkich w moczu,
- hiperurykemii - kryształy kwasu moczowego wytrącają się wewnątrz i wokół cewek zbiorczych.

5) Powiększenie wątroby, rzadko obwodowych węzłów chłonnych i śledziony - związanie z naciekami plazmocytów.

6) Objawy neuropatii obwodowej (u niektórych chorych) zwykle o charakterze ruchowo - czuciowym - spowodowane przez demielinizację i zwyrodnienie włókien nerwowych lub w naczyniach zaopatrujących w krew, zakażenia nerwowe oraz bezpośrednim, toksycznym wpływem białka M na zakażenia nerwowe w zespole nadmiernej lepkości krwi.

7) Objawy zespołu nadmiernej lepkości co upośledza czynność różnych narządów:
- objawy neurologiczne - senność, ból głowy, upośledzenie słuchu, zanurzenia świadomości,
- upośledzenie czynności nerek,
- niewydolność serca,
- krwawienia (zwykle z nosa dziąseł) wskutek zaburzeń krzepnięcia).

Rozpoznanie
1) Badanie histologiczne
- nacieki plazmatyczno komórkowe w szpiku kostnym ( > 10%),
- histologiczne potwierdzenie szpiczaka w szpiku kostnym lub pozaszpikowe.

2) Badania radiologiczne i laboratoryjne
- monoklonalne Ig (komponent M) w surowicy i lub białko Bence'a - Jonesa w moczu,
- ogniska osteolityczne kości, uogólniona osteoporoza.

Rozpoznanie jest pewne po spełnieniu obu kryteriów punktu 1 lub po jednym z kryteriów z punktu 1 i punktu 2.

Badania laboratoryjne
- przyspieszone OB,
- niedokrwistość (normocytowa i normochromiczna),
- małopłytkowość,
- spadek lub prawidłowe WBC,
- rulonizacja erytrocytów w rozmazach krwi - obecność białka M,
- wzrost liczby plazmocytów - blaszki plazmokomórkowe w schyłkowym okresie.

W surowicy krwi:
- obecność para proteiny szpiczakowej M (u 95% chorych),
- hiperkalcemia,
- wzrost poziomu mocznika i kreatyniny.

W szpiku kostnym triada zmian:
1) wzrost liczby komórek plazmatycznych > 15%,
2) występowanie plazmocytów w skupiskach,
3) obecność cech paratypii plazmocytów w postaci wodniczek, wtrętów śródkomórkowych podwójne lub poliploidalne jądra, niekiedy ciałka Rusella.

2

---