Leki przeciwkrwotoczne

Jest wiele różnych grup leków przeciwkrwotocznych do stosowania ogólnoustrojowego (osoczowe czynniki krzepnięcia, desmopresyna, fitomenadion, leki antyfibrynolityczne, etamsylat) lub miejscowego.

Preparaty czynników krzepnięcia do stosowania przyczynowego w niedoborach endogennych czynników krzepnięcia uzyskuje się z puli osocza wielu dawców po uprzednim wykluczeniu nosicielstwa antygenu HBs oraz obecności przeciwciał anty-HCV i anty-HIV-1 i anty-HIV-2, a następnie poddaje metodom mających na celu zmniejszenie ryzyka przeniesienia chorób zakaźnych. Czynniki krzepnięcia uzyskiwane są także metodami inżynierii genetycznej, jak np. eptacog alfa, czyli rekombinowany VIIa czynnik krzepnięcia, oktocog alfa i moroktocog alfa, czyli rekombinowane postaci VIII czynnika krzepnięcia oraz nonacog, czyli rekombinowany IX czynnik krzepnięcia. W łagodnych postaciach hemofilii A i choroby von Willebrand'a stosowana jest również desmopresyna, syntetyczny analog wazopresyny, która poza działaniem antydiuretycznym zwiększa stężenie krążącego VIII czynnika krzepnięcia, uwalniając go ze śródbłonka naczyń.

Czynnik krzepnięcia	Okres półtrwania
II VII VIII IX X	58 h 4-6 h 8-24 h 18-36 h 35 h

Witamina K to wspólna nazwa dla lipofilnych związków pochodnych naftochinonu syntetyzowanych przez bakterie jelitowe, ważnych w procesie krzepnięcia (Koagulations vitamin). Witamina K jest niezbędnym kofaktorem w procesie potranslacyjnej modyfikacji protrombiny i innych jeszcze czynników układu hemostazy: czynników VII, IX i X układu krzepnięcia oraz białek C i S w wątrobie. Fitomenadion (witamina K₁) jest naturalnie występującą jedną z postaci witaminy K - jedyną, która dostępna jest jako lek do znoszenia skutków hipoprotrombinemii i krwawień spowodowanych przez pochodne hydroksykumaryny oraz występujących w zespołach złego wchłaniania i chorobach wątroby.

Lek	Wchłanianie	Początek działania	Eliminacja
Fitomenadion	biodostępność po podaniu p.o. - brak danych, do wchłaniania z p.o. konieczna jest żółć; także do podań i.v.	po podaniu doustnym - po 24-48 h po podaniu dożylnym - po 1-2 h	szybko przekształcany do bardziej polarnych metabolitów, które po sprzęgnięciu z kwasem glukuronowym i siarowym są wydzielane z moczem i żółcią

Leki antyfibrynolityczne: kwas traneksamowy, kwas ε-aminokapronowy i aprotynina hamują degradację włóknika, czyli skrzeplin i mają zastosowanie w stanach, kiedy po zabiegach stomatologicznych czy chirurgicznych nie można zahamować krwawienia lub w przedawkowaniu leków fibrynolitycznych. Syntetyczne aminokwasy blokują głównie łączenia plazminogenu i plazminy z fibryną; mniejsze jest natomiast znaczenie bezpośredniego hamowania proteolitycznej aktywności plazminy. Aprotynina jest wybiórczym inhibitorem proteaz serynowych: plazminy, chymotrypsyny, trypsyny i kalikreiny.

Lek	Wchłanianie	Początek działania	Eliminacja
Kwas ε-aminokapronowy	biodostępność po podaniu p.o. - 100%; także do podań i.v.	po podaniu p.o. - brak danych po podaniu i.v. - po 1-72 h (czas ten można skrócić stosując dawkę wysycającą)	wydzielany z moczem głownie w postaci niezmienionej
Kwas traneksamowy	biodostępność 33-35% po podaniu p.o.; także do podań i.v.	brak danych, Cmax po podaniu pp.o. 3 h, po podaniu i.m. 1 h, po podaniu i.v. - 5 min	wydzielany z moczem głownie w postaci niezmienionej
Aprotynina	tylko do podań i.v.	brak danych	wydzielany z moczem w postaci nieaktywnych produktów degradacji

Etamsylat to lek, którego nie do końca wyjaśnione działanie przeciwkrwotoczne ma być wynikiem stabilizacji ścian naczyń włosowatych i korekcji nieprawidłowej adhezji płytek krwi. Ma on być skuteczny w krwawieniach powierzchownych z małych naczyń; nie hamuje krwotoków z dużych naczyń.

Lek	Wchłanianie	Początek działania	Eliminacja
Etamsylat	biodostępność po podaniu p.o. - brak danych; także do podań i.m. i i.v.	po podaniu i.v. - po 30 min po podaniu p.o. - brak danych, Cmax po podaniu p.o. 4 h	wydzielany z moczem głownie w postaci niezmienionej

Powierzchowne opatrunki hemostatyczne to materiały służące do tamowania krwawień z niewielkich naczyń tętniczych i żylnych, sączeń z naczyń włosowantych, narządów miąższowych i uszkodzonych powierzchni kostnych. W Polsce dostępne są: wchłanialne żelatynowe gąbki hemostatyczne i gazy z utlenioną celulozą.

Wskazania

Leki przeciwkrwotoczne stosuje się w profilaktyce krwawień lub krwawieniach, będących skutkiem

1/ wrodzonych zaburzeń układu hemostazy (zaburzenia w zakresie czynników krzepnięcia: hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebrand'a, rzadko niedobory innych czynników krzepnięcia; zaburzenia w zakresie płytek krwi: zespół Bernard-Soulier'a, trombastenia, brak płytkowych zapasów ADP; zaburzenia w zakresie naczyń krwionośnych: telangiektazje);

2/ nabytych zaburzeń układu hemostazy w przebiegu innych schorzeń, farmakoterapii lub procedur chirurgicznych (jedną z częstszych przyczyn jest terapia lekami przeciwzakrzepowymi lub fibrynolitycznymi, zwłaszcza w przypadku przedawkowania)

Korygowanie nadmiernego działania przeciwzakrzepowego antagonistów witaminy K

INR / powikłania krwotoczne	Zalecane postępowanie
<5, bez krwawienia	należy pominąć następną dawka acenokumarolu, ew. zmniejszyć dawkę podtrzymującą
5-9, bez krwawienia	należy czasowo zaprzestać stosowania acenokumarolu lub należy czasowo zaprzestać stosowania acenokumarolu + zastosować wit. K p.o. w małej dawce 1-2,5 mg
>9, bez krwawienia	należy czasowo zaprzestać stosowania acenokumarolu + zastosować wit. K p.o. w dawce 3-10 mg
INR>20 lub krwawienie*	Należy zaprzestać stosowania acenokumarolu + zastosować wit. K i.v. (wolny wlew przez 20-60 min) w dawce 10 mg

* konieczne może być podanie 2-3 j. świeżo mrożonego osocza, ew. większej liczby w zależności od stanu klinicznego, ze względu na opóźnienie działania fitomenadionu

Kwas traneksamowy i ε-aminokapronowy są także stosowane w profilaktyce wrodzonego obrzęku naczynioruchowego.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Czynniki krzepnięcia:

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, aktywna zakrzepica, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Szczególny nadzór jest wskazany podczas stosowania VIIa czynnika krzepnięcia w stanach związanych z krążącym czynnikiem tkanowym, czyli u chorych z zaawansowanymi zmianami miażdżycowymi, urazami tkanek czy sepsą, bo zwiększa się wówczas ryzyko zakrzepicy lub zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Desmopresyna - patrz str. ...

Fitomenadion:

Nadwrażliwość na fitomenadion

Większe dawki witaminy K należy podawać do żył centralnych.

Leki antyfibrynolityczne:

Przeciwwskazane u chorych z aktywną zakrzepicą naczyniową lub pozanaczyniową (np. w układzie moczowym). Ryzyko zakrzepicy zwiększa się u osób z zakrzepicą żylną lub tętniczą w wywiadach. Dawki powinny być zmodyfikowane w niewydolności nerek.

Ze względu na opisane przypadki zaburzeń widzenia przed rozpoczęciem leczenia kwasem traneksamowym, a także regularnie w jego trakcie należy prowadzić badania okulistyczne. Natomiast w trakcie przewlekłego leczenia kwasem ε-aminokapronowym należy monitorować aktywność kinazy fosfokreatynowej.

Etamsylat:

Przeciwwskazany u chorych na porfirię i w przypadkach nadwrażliwości na lek. Szczególny nadzór nad leczeniem jest zalecany u chorych na astmę, atopię, z zakrzepicą naczyniową (także w wywiadach) oraz ciężkim uszkodzeniu nerek..

Działania niepożądane

Czynniki krzepnięcia

Mogą wystąpić reakcje alergiczne: uczucie ogólnego rozbicia, dreszcze, gorączka, bóle głowy, nudności, duszność, pokrzywka, obniżenie ciśnienia krwi. W przypadku wszystkie preparatów krwi możliwe jest zakażenie wirusowe drogą krwiopochodną. Stwierdzano rozwój oporności z powodu wytworzenia przeciwciał przeciw czynnikom krzepnięcia (np. przeciw czynnikom VIII - 15-30% chorych po 20-100 podaniach leku czy IX-bardzo rzadko). Stosowanie czynników krzepnięcia zwiększa również ryzyko zakrzepicy lub zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Fitomenadion

Zastosowany dożylnie fitomenadion, zwłaszcza w postaci szybkiego wlewu, może spowodować wystąpienie zespołu ciężkich działań niepożądanych, do którego należy zaczerwienienie twarzy, poty, uczucie ucisku lub bólu w klatce piersiowej, sinicę i wstrząs; opisano przypadki śmiertelne; przyczyną tych objawów jest prawdopodobnie występujący w preparatach fitomenadionu olej rycynowy. Fitomenadion może spowodować ból, obrzęk i zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, po podaniach domięśniowych, które są bolesne, mogą rozwinąć się miejscowe zmiany skórne, takie jak atrofia czy martwica.

Leki antyfibrynolityczne

Skutkiem niewłaściwego stosowania leków antyfibrynolitycznych mogą być powikłania zakrzepowe. Podane dożylnie mogą spowodować hipotonię, bradykardię lub arytmie.

Kwas traneksamowy może spowodować zależne od dawki dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Stwierdzano przejściowe zaburzenia rozpoznawania kolorów.

Kwas aminokapronowy może spowodować zależne od dawki dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zawroty głowy, szumy uszne, bóle głowy, nieżyt błony śluzowej nosa lub spojówek, wysypki skórne. Po zastosowaniu dużych dawek przez długi czas możne dojść do odwracalnego uszkodzenia mięśni szkieletowych, a w przebiegu miopatii uszkodzenia nerek.

Aprotynina ma mało działań niepożądanych; może wystąpić skurcz oskrzeli, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, wysypki skórne, tachykardia, co jest prawdopodobnie wynikiem nadwrażliwości. Rzadko występują reakcje anafilaktyczne.

Etamsylat

Mogą wystąpić nudności, bóle głowy lub wysypki skórne. Po podaniach dożylnych stwierdzano przemijającą hipotonię.

Interakcje lekowe

Czynniki krzepnięcia

Nie są znane.

Fitomenadion

Witamina K znosi działanie fitomenadionu nawet do 1 tygodnia po zastosowaniu w dużych dawkach. Bogatym źródłem witaminy K są: ciemnozielone i zielonolistne warzywa: brokuły, rzepa, szpinak, sałata, kapusta, Oprócz tego zawierają ją kalarepa, kalafior, pomidory, truskawki, awokado, brzoskwinie, ziemniaki, jaja, ser i wątroba.

Leki antyfibrynolityczne

Należy zachować ostrożność przy łączeniu leków fibrynolitycznych z innymi wpływającymi na układ krzepnięcia. Działanie prozakrzepowe nasila stosowanie estrogenów.

Aprotynina może wydłużać aPTT u osób leczonych heparyną, co nie oznacza nasilenia działania przeciwzakrzepowego; w takiej sytuacji zalecane jest monitorowanie działania heparyny z zastosowaniem innych testów koagulologicznych.

Etamsylat

Nie są znane.

Stosowanie leku w okresie ciąży i laktacji

Kategoria ryzyka stosowania leków w ciąży:

Czynniki krzepnięcia - kategoria C. Nie wiadomo czy są wydzielane do mleka.

Fitomenadion - kategoria C. Karmienie piersią jest bezpieczne podczas leczenia fitomenadionem.

Leki antyfibrynolityczne - kwas traneksamowy i aprotynina - kategoria B, kwas aminokapronowy - kategoria C. Nie wiadomo czy leki te są wydzielane do mleka.

Etamsylat - brak danych dotyczących stosowania leku w ciąży i okresie karmienia

W krwotokach stosowane są poza opisanymi powyżej lekami przeciwkrwotocznymi także leki powodujące skurcz naczyń krwionośnych niektórych łożysk naczyniowych, takie jak wazopresyna i terlipresyna oraz somatostatyna i oktreotyd.

---