ĆWICZENIE 4

Rola autonomicznego układu nerwowego w regulacji czynności narządów wewnętrznych, ze szczególnym uwzględnieniem układu krążenia.

SERCE

• Unerwienie współczulne - pozazwojowe włókna, wchodzące w skład splotu sercowego wydzielają noradrenalinę. Zakończenia znajdują się we wszystkich strukturach serca, szczególnie gęsto w okolicy węzła zatokowo-przedsionkowego oraz węzła przedsionkowo-komorowego.

Włókna z lewego pnia współczulnego unerwiają głównie komory, natomiast prawego pnia głównie przedsionki i węzeł zatokowo-przedsionkowy

• Unerwienie przywspółczulne - przedzwojowe włókna przywspółczulne pochodzą z obu pni nn. Błędnych. Komórki zwojów przywspółczulnych znajdują się w samym sercu, szczególnie licznie w okolicy węzła zatokowo-przedsionkowego, węzła przedsionkowo-komorowego oraz w m. roboczym prawego przedsionka (unerwione są obydwa przedsionki).

	Układ współczulny	Układ przywspółczulny
Przekaźnik	Noradrenalina	Acetylocholina
Receptor	β1	M2
	Receptory sprzężone przez białka Gs z cyklazą adenylanową oraz kanałami Ca^2+ typu L	Receptory sprzężone są przez białko Gi z cyklazą adenylanową. Aktywują kanały K+ acetylocholino- i adenozynozależne (węzeł zatokowo-przedsionkowy, przedsionkowo-komorowy oraz robocze miocyty przedsionków)
Efekty:	Zwiększenie całkowitego dokomórkowego prądu wapniowego	Ograniczenie napływu Ca2+ do komórki
		Zwiększenie wychwytu Ca^2+ przez siateczkę sarkoplazmatyczną	Zwiększenie przewodności sarkolemy dla K+
		Spadek powinowactwa podjednostki C troponiny do Ca^2+ (ułatwia skurcz)
		Dodatnie działanie chronotropowe (Zwiększenie częstotliwości rytmu zatokowego)	Ujemne działanie chronotropowe
		Dodatni efekt dromotropowy (skrócenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego)	Ujemny efekt dromotropowy (zwolnienie lub całkowite zablokowanie przewodzenia w strefie przedsionkowo-węzłowej węzła przedsionkowo-komorowego)
		Dodatni efekt inotropowy (wzrost kurczliwości miocytów przedsionków i komór)	Ujemny efekt inotropowy (zmniejszenie kurczliwości roboczych miocytów przedsionków)

Tabela 1 - Wpływ unerwienia współczulnego i przywspółczulnego na akcję serca.

Pobudzenie receptorów M₂ hamuje aktywację cyklazy adenylanowej przez receptory β!

Acetylocholina wydzielana w pobliżu zakończeń włókien współczulnych hiperpolaryzuje je miejscowo!

Nerwy błędne przeważają nad układem współczulnym w wypadku jednoczesnego pobudzenia - pobudzeniu układu współczulnego towarzyszy centralne zmniejszenie pobudzenia nerwów błędnych!

• Prick test - test punktowy, wykonywany zazwyczaj na skórze przedramienia.

Acetylocholina - rozszerzenie naczyń krwionośnych

Noradrenalina - zwężenie naczyń krwionośnych

Histamina - wywołuje odczyn miejscowy (bąbel)

Dermografizm - fizjologiczny przykład odruchu aksonalnego rozszerzającego naczynia krwionośne za pośrednictwem substancji P i histaminy - zaczerwienienie, a nawet lekki obrzęk skóry po pociągnięciu tępym przedmiotem po jej powierzchni

• Przewaga tonicznej aktywności współczulnej - sympatykotonia

• Przewaga tonicznej aktywności przywspółczulnej - parasympatykotonia

AUTONOMICZNY UKŁAD NERWOWY

Ogólne informacje:

Jest to odśrodkowy trzewny niespecyficzny układ ruchowy kontrolujący czynności mięśni gładkich, mięśnia sercowego oraz gruczołów.

Powiązany jest czynnościowo z układem hormonalnym i immunologicznym. Wszystkie trzy układy zapewniają obronę i adaptację do czynników zakłócających homeostazę.

Podstawową jednostkę czynnościową układu autonomicznego stanowi odruch

Impulsy z CNS do efektorów w narządach trzewnych są przewodzone dwoma połączonymi synaptycznie neuronami:

• neuronem przedzwojowym, którego ciało komórkowe znajduje się w pniu mózgowym lub w rogach bocznych rdzenia kręgowego

• neuronem pozazwojowym, którego ciało komórkowe mieści się w obwodowych zwojach autonomicznych

Jest czułym, niezależnym od woli wskaźnikiem stanów emocjonalnych człowieka (odruch psychogalwaniczny - współczulne pobudzenie gruczołów potowych i wydzielanie potu powoduje spadek oporu elektrycznego skóry; aparaty do wykrywania kłamstw - poligrafy, wariografy)

Układ autonomiczny wywiera wpływ troficzny - przez transmittery i neuromodulatory uruchamia kaskady drugich przekaźników, które indukują geny regulatorowe, czynniki transkrypcyjne i potranskrypcyjne ekspresji enzymów biosyntezy białek strukturalnych, białek-receptorów komórkowych i białek-kanałów jonowych błony komórkowej.

Efekt psychosomatyczny - oddziaływanie mózgu na narządy wewnętrzne i na odporność organizmu

Wyróżniamy: część współczulną, przywspółczulną, jelitową oraz trzewno-czuciową.

Podział pod względem anatomicznym:

1. Układ współczulny, zwany układem piersiowo-lędźwiowym

NEURONY PRZEDZWOJOWE:

Położone w słupach pośredniobocznych istoty szarej rdzenia kręgowego w segmentach piersiowych (Th₁ - Th₁₂) oraz w trzech górnych segmentach lędźwiowych (L₁ - L₃).

Aksony komórek przedzwojowych łączą się w gałązki łączące białe i oddają synapsy na neuronach zwojów kręgowych pnia współczulnego.

Niektóre włókna przedzwojowe przechodzą przez zwoje kręgowe i jako nerwy współczulne (nerw trzewny, nerwy krezkowe większe i mniejsze) docierają do obwodowo położonych przedkręgowych zwojów współczulnych, np. trzewnego czy krezkowego górnego i dolnego.

NEURONY ZAZWOJOWE

Położone w pniu współczulnym (zwoje przykręgowe) i w zwojach przedkręgowych.

Ich aksony, z pnia współczulnego, przez gałęzie łączące szare, dochodzą do nerwów rdzeniowych i unerwiają naczynia krwionośne, mięśnie przywłosowe i gruczoły potowe. Część włókien zazwojowych wnika do mieszanych nerwów współczulnych czuciowo-ruchowych i podąża z nimi do naczyń krwionośnych mięśni szkieletowych, skóry lub do gruczołów potowych.

Ze zwojów przedkręgowych aksony dochodzą do narządów wewnętrznych jamy brzusznej i miednicy.

NEURONY POŚREDNICZĄCE

Małe komórki intensywnie świecące we fluorescencji (SIF) znajdują się w zwojach współczulnych. Są komórkami dopaminergicznymi, hamującymi (Za pośrednictwem receptora D₁).

2. Układ przywspółczulny, zwany układem czaszkowo-krzyżowym

Odcinek czaszkowy

Neurony ośrodkowe odcinka głowowego znajdują się w przywspółczulnych jądrach nerwów czaszkowych: nerwu okoruchowego (nervus oculomotorius), nerwu twarzowego (nervus facialis) [jądro ślinowe górne - wysyła włókna przedzwojowe do zwoju skrzydłowo-podniebiennego oraz podżuchwowego, zwój skrzydłowo-podniebienny - wysyła włókna zazwojowe do gruczołów łzowych i do gruczołów błony śluzowej jamy nosowej i ustnej, zwój podżuchwowy - wysyła włókna zazwojowe do ślinianki podżuchwowej i podjęzykowej], nerw językowo-gardłowy (nervus glossopharyngeus) [Jądro ślinowe dolne - wysyła włókna przedzwojowe do zwoju usznego, Zwój uszny - wysyła włókna zazwojowe do ślinianki przyusznej], nerw błędny [jądro grzbietowe ruchowe - wysyła włókna przedzwojowe do zwojów śródściennych (końcowych), położonych wewnątrz narządów wewnętrznych lub zwojów przylegających do ściany, zwoje śródścienne - unerwiają, przez krótkie gałęzie zazwojowe, narządy wewnętrzne klatki piersiowej i jamy brzusznej do zgięcia lewego okrężnicy, jądro dwuznaczne - wysyła włókna przedzwojowe do zwojów sercowych śródściennych (węzła zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego)]

Włókna przedzwojowe odbywają stosunkowo długą drogę i kończą się synapsami w zwojach położonych blisko lub wewnątrz unerwionych narządów

Odcinek krzyżowy

Neurony odcinka krzyżowego znajdują się w słupach pośrednio-bocznych istoty szarej w 1,2 i 3 segmencie krzyżowym (jądro krzyżowe przywspółczulne)

Neurony zazwojowe leżą w ścianie unerwianych narządów wewnętrznych (lub w najbliższym ich sąsiedztwie) [zwoje śródścienne]

Unerwia, przez nerwy miedniczne, narządy wewnętrzne dolnej części jamy brzusznej oraz miednicy (łącznie z okrężnicą poprzeczną, począwszy od jej zgięcia lewego), pęcherz moczowy (mięsień wypieracz) oraz narządy płciowe.

Odpowiada za mikcję, defekację oraz czynności seksualne.

3. Część jelitowa, enteryczna (tzw. „drugi mózg”)

Neurony skupiają się w dwóch splotach śródściennych:

• podśluzówkowym (Meissnera) - regulującym czynność wydzielniczą komórek błony śluzowej, resorpcję i śluzówkowy przepływ krwi

• śródmięśniowym (Auerbacha) - kierującym motoryką mięśni gładkich.

Neurony splotów jelitowych, podobnie jak neurony mózgu, otoczone są komórkami glejowymi. Działają one jako ośrodki lokalnych odruchów, integrując wzorce ruchowe przewodu pokarmowego, wydzielanie gruczołów trawiennych, lokalne zmiany przepływu krwi, wchłanianie, a także wydzielanie śluzu i soku jelitowego.

Nerwy autonomiczne, nerw błędny i trzewne nerwy współczulne, modulują czynność splotów jelitowych na drodze postsynaptycznej i presynaptycznej.

W splotach śródmięśniowych znajdują się komórki Cajala - działające jak komórki rozrusznikowe (wykazują powolną spoczynkową depolaryzację, niezależną od pobudzeń synaptycznych).

Rytmiczna aktywność neuronów splotu śródmięśniowego powoduje depolaryzację mięśni gładkich żołądka i jelit, generując podstawowy rytm elektryczny (BER - basic electrical rhytm). Falom BER towarzyszą zsynchronizowane fale skurczów mięśniowych, tworząc łącznie wędrujące kompleksy mioelektryczne (MMC - migrating myoelectric complex).

Strefa rozrusznikowa znajduje się w dnie żołądka. Generowane przez nią fale perystaltyczne dochodzą aż do odźwiernika. Częstotliwość spoczynkowa wynosi 2 - 4/min. Odźwiernik stanowi barierę dla fal BER żołądka. W dwunastnicy znajduje się druga strefa rozrusznikowa generująca jelitowy rytm BER, którego częstotliwość wynosi ok. 12/min.

Synapsy splotu mięśniowego uwalniają liczne transmittery i neuromodulatory.

Pobudza: acetylochlina

Towarzyszące neuropeptydy:

• pobudzające: motylina, VIP, peptyd uwalniający gastrynę (GRP), substancja P

• hamujące: peptyd pochodzny genu kalcytoniny (CGRP), somatostatyna, enkefaliny, galanina, NPY

	Nerwy współczulne	Nerwy przywspółczulne
Mediator	noradrenalina	acetylocholina
Receptor	α	N
Efekt	Hamowanie napięcia i ruchów kom. mm. gładkich z wyjątkiem mm. zwieraczy pobudzanych do skurczu	wzmożenie aktywności splotów jelitowych
		przyspieszenie częstości rytmu komórek Cajala
		Przyspieszenie częstości rytmu podstawowego BER i MMC
Receptor	α 1	M
Efekt	Zwężenie naczyń żołądka i jelit, przeciwdziała naczyniowym efektom NO i prostaglandyn, upośledza odżywianie błony śluzowej, ułatwiając powstawanie nadżerek i owrzodzeń	Bezpośrednie pobudzenie mm. przewodu pokarmowego

Tabela 2 - Modulujący wpływ nerwów współczulnych i przywspółczulnych na czynność części jelitowej.

Acetylocholina przez receptor M₂ aktywuje wydzielanie soku jelitowego (poprzez aktywację czynnego transportu Cl^- do światła jelit).Inne pobudzające: VIP, substancja P, ATP, histamina, serotonina, prostaglandyny typu E, neurotensyna, GRP (zwana bombezyną), bradykinina, wazopresyna i kalcytonina.

Substancje wzmagające absorpcję jelitową: noradrenalina, adrenalina, dopamina.

Unerwienie czuciowe błony śluzowej dwunastnicy i jelit: bezmielinowe włókna nocyceptywne C oraz mielinowe Aδ. Odruchy nocyceptywne działają na zasadzie wyzwalania odruchy ochronne (rozszerzenie naczyń krwionośnych, wzrost dostawy tlenu i substancji odżywczych w rezultacie uwalniania NO, pobudzanie syntezy cytokin takich jak EGF))

4. Część trzewno-czuciowa

Utworzona jest z włókien nerwów aferentnych (w większości włókna bezmielinowe typu Cdr lub cienkie mielinowe typu Aδ), będących aksonami perikarionów zlokalizowanych w zwojach rdzeniowych i w zwojach czuciowych nerwów czaszkowych III, VII, IX, X. Stanowią ramię dośrodkowe w trzewnych odruchach autonomicznych.

Ważniejsze struktury ośrodkowego układu nerwowego regulujące lub koordynujące aktywność AUN:

• Układ nagrody (przyjemności) - nakrywka śródmózgowia - mezolimbiczny układ dopaminergiczny. Projekcje do jądra półleżącego, układu limbicznego i kory mózgowej przedczołowej

• Układ kary (przykrości i awersji) - neurony cholinergiczne istoty szarej okołowodociągowej. Projekcje do układu limbicznego

• Układ limbiczny - fizjologiczny substrat subiektywnych odczuć emocjonalnych i towarzyszących im reakcji autonomicznego układu nerwowego

• Ciało migdałowate - jądro środkowe - zawiaduje behawioralną reakcją strachu, jądra korowo-przyśrodkowe zawiadują reakcją seksualną. Połączenia aferentne: mezolimbicznego układu dopaminergicznego, z jąder cholinergicznych istoty szarej okołowodociągowej, z hipokampa. Projekcje eferentne: hipokamp, kora mózgowa, ośrodki podwzgórzowe zawiadujące reakcjami autonomicznymi utrzymującymi homeostazę.

• Kora przedczołowa działa modulująco, głównie hamująco, na behawioralne reakcje emocjonalne.

Neurony przedwspółczulne są zlokalizowane w:

• Dogłowowym brzuszno-bocznym obszarze rdzenia przedłużonego (RVLM - rostral ventrolateral medulla)

• 
  Podwzgórzu

• Moście pomocnicze

• Jądrach szwu

RVLM:

• Neurony podtrzymujące toniczną aktywność współczulną, skierowaną głównie do układu krążenia

• Aktywność współczulna skierowana do narządów spoza układu krążenia pobudzają neurony przedwspółczulne w sąsiedztwie obszaru RVLM.

• W tym obszarze znajdują się neurony rozrusznikowe, wykazujące spoczynkową depolaryzację

• Pobudzane są przez CO₂ krwi tętniczej (hiperkapnia). CO₂ działa przez chemowrażliwe neurony brzusznej powierzchni rdzenia przedłużonego

• Na neuronach przedwspółczulnych RVLM zbiegają się nadrdzeniowe odruchy powodujące pobudzenie układu współczulnego i zwiększenie ciśnienia tętniczego: odruchy z chemoreceptorów tętniczych, somatyczno-współczulne z ergoreceptorów (receptorów metabolicznych) aktywnych podczas pracy mm. szkieletowych, bólowe z nocyceptorów powierzchni ciała i narządów wewnętrznych.

• Zahamowanie neuronów RVLM lub ich zniszczenie powoduje drastyczną redukcję aktywności współczulnej i obniża ciśnienie tętnicze krwi do wartości takiej jak po przecięciu rdzenia kręgowego.

• Przedwspółczulne neurony pnia mózgowia wytwarzają glutaminian - główny transmitter pobudzający uwalniany wraz z adrenaliną w synapsach na neuronach przedzwojowych rdzenia kręgowego. Glutaminian powoduje pobudzający potencjał postsynaptyczny (EPSP, poprzez dokomórkowy prąd Ca²⁺.

Neurony przedwspółczulne podwzgórza

• Znajdują się w jądrze przykomorowym i nadwzrokowym

• Tworzą podwzgórzowo-rdzeniową drogę pobudzającą

• Transmittery pobudzające: wazopresyna (głównie; depolaryzuje przez receptor V₁₎ i oksytocyna

• Jądro przykomorowe oddaje wazopresynergiczne projekcje pobudzające RVLM - pełni rolę w aktywacji układu współczulnego

Obszar A₅ mostu

• Zawiera noradrenergiczne neurony przedwspółczulne

• Oddaje zstępujące projekcje opuszkowo-rdzeniowe do neuronów przedzwojowych, przekazujących pobudzenie głównie do nerwów nerkowych, zwężających naczynia nerkowe.

Neurony przedwspółczulne znajdujące się w podwzgórzu, w jądrze przykomorowym i nadwzrokowym tworzą projekcje wazopresynowe (głównie) i oksytocynowe - powodują depolaryzację neuronów przedzwojowych.

Obszar B₃ (serotoninergiczne jądra szwu)

• Część boczną stanowią neurony przedwspółczulne pobudzające

• Część przyśrodkową stanowią neurony przedwspółczulne hamujące

Obszary pomocnicze mogą przejąć rolę neuronów RVLM!

Wyładowania włókien współczulnych unerwiających naczynia krwionośne mięśni szkieletowych oscylują zgodnie z rytmicznymi wahaniami ciśnienia tętniczego i rytmu oddechowego

Obwody generujące rytm aktywności współczulnej znajdują się już w rdzeniu kręgowym

Struktury nadrdzeniowe torują rdzeniowy generator rytmu przez projekcje zstępujące

Na rytm podstawowy nakładają się rytmy generowane w rdzeniu przedłużonym

• Rytm sercowy - zgodny z falami skurczowego ciśnienia tętniczego krwi narzucany przez hamujący odruch z baroreceptorów tętniczych i mechanoreceptorów sercowo-płucnych

• Rytm oddechowy - narzucany rytmiczną aktywnością neuronów oddechowych i odruchami wdechowymi z mechanoreceptorów płuc i klatki piersiowej

Zwiększenie ciśnienia tętniczego pobudza baroreceptory tętnicze i zmniejsza odruchowo toniczną aktywność współczulną.

Sercowa aktywność przywspółczulna podtrzymywana jest całkowicie rytmicznym pobudzeniem odruchowym przez baroreceptory tętnicze i mechanoreceptory sercowo-płucne

Aktywność przywspółczulna skierowana do serca charakteryzuje się rytmem oddechowym. Odruch z mechanoreceptorów płuc (odruch Heringa-Breuera) wywoływany wdechowym rozciągnięciem klatki piersiowej hamuje przedzwojowe neurony sercowe nerwu błędnego. W rezultacie rytm serca przyspiesza się w czasie wdechu i zwalnia w fazie wydechu (niemiarowość zatokowa)

ORGANIZACJA ODRUCHÓW AUN

Odruchy autonomiczne:

1. trzewno-trzewne

W odruchach trzewno-trzewnych bodziec działa na wisceroreceptory zlokalizowane w narządach wewnętrznych. Drogę dośrodkową stanowią włókna trzewnoczuciowe, droga ośrodkowa przebiega przez neurony rdzenia kręgowego, zazwyczaj w kilku segmentach, przez propriospinalne projekcje wewnątrzrdzeniowe, a w odruchach nadrdzeniowych przez obszar dogłowowy brzuszno-boczny rdzenia przedłużonego (RVLM) oraz przez wyższe struktury mózgu, pień mózgu i podwzgórze. Efektorem w odruchach trzewno-trzewnych jest układ krążenia, przewód pokarmowy (protekcyjne rdzeniowe odruchy żołądkowe i jelitowe) i wiele innych.

Odruch nerkowo-nerkowy - Wysokie stężenie mocznika, adenozyny oraz jonów Na⁺ pobudza chemoreceptory i osmoreceptory wewnątrznerkowe. Pobudzenie przekazywane jest niezmielinizowanymi włóknami trzewnoczuciowymi do rdzenia kręgowego i dochodzi do odruchowego zahamowania aktywności ipsilateralnych i kontralateralnych eferentnych włókien współczulnych unerwiających kanaliki nerkowe. Włókna współczulne przez noradrenalinę i receptor α₁ zwiększają resorpcję zwrotną sodu. (Zmniejszenie aktywności zmniejsza wchłanianie jonów Na⁺, powoduje natriurezę). Mechanizm podtrzymuje homeostazę w warunkach obciążenia sodowego organizmu!

Odruch wątrobowo-nerkowy pobudzenie receptorów wątroby wrażliwych na zwiększenie stężenia Na⁺ we krwi żyły wrotnej. Jest to odruchowy mechanizm antycypacyjny, uprzedzający wcześniej nerkę o zwiększonym ładunku sodowym pobranym z pokarmem. Działanie jak w odruchu nerkowo-nerkowym.

Odruch wątrobowo-jelitowy Zahamowanie wchłaniania sodu w jelitach pod wpływem nadmiaru sodu dopływającego do wątroby krążeniem wrotnym. Drogę ośrodkową odruchu stanowią neurony jądra pasma samotnego i jądra grzbietowego nerwu błędnego. Drogą eferentną są jelitowe włókna nerwu błędnego hamujące resorpcję sodu w jelitach.

Odruch żołądkowo-nerkowy Hamuje aktywność współczulnych włókien nerkowych, zwiększając natriurezę i z wyprzedzeniem zapobiegając odchyleniom homeostazy sodowej.

2. Trzewno-somatyczne

Biegną od wisceroreceptorów do neuronów ośrodkowych i następnie do somatycznych neuronów eferentnych.

Obrona mięśniowa (defensio muscularis) - polega na wzmożonym odruchowym napięciu mięśni szkieletowych brzucha pod wpływem pobudzenia nocyceptorów otrzewnej.

Ból odniesiony - Patologiczne pobudzenie nocyceptorów narządów wewnętrznych przekazywane jest do rdzenia kręgowego i przez rdzeniowe interneurony dociera do neuronów rdzeniowych somatycznej wstępującej drogi czucia bólu powierzchownego. Neurony te kierują aksony do neuronów wzgórza i do czuciowej kory mózgowej. Pobudzenie docierające do kory czuciowej odbierane jest jako ból z powierzchni kończyn i ciała. Powstaje subiektywne wrażenie bólu odniesionego.

Ból wieńcowy przy zawale mięśnia sercowego może obejmować lewe ramię, obojczyk czy nawet podbrzusze, imitując ból żołądka.

3. Somatyczno-trzewne

Odpowiedź ruchowa na bodźce działające na somatyczne eksteroreceptory czy narządy zmysłów towarzyszy odpowiedź odruchowa ze strony układu autonomicznego. Przykładem komponentu autonomicznego jest zwiększenie aktywności współczulnej u ludzi, z chwilą, gdy na komendę zatrzymują automatycznie ruchy oddechowe.

Przykładem odruchu somatyczno-współczulnego jest przyspieszenie rytmu serca i presyjna reakcja bólowa na podrażnienie nocyceptorów skórnych.

Długotrwałe i systematyczne powtarzane drażnienie ergoreceptorów pracujących mięśni powoduje zwiększenie zawartości endorfin w ośrodkowym układzie nerwowym - powoduje to efekt pewnego uzależnienia się człowieka codziennie uprawiającego wysiłek fizyczny

Odruchy somatyczno-trzewne leżą u podstaw mechanizmów działania akupunktury, zwłaszcza jej efektu przeciwbólowego.

Przywspółczulne odruchy autonomiczne

Większość trzewno-przywspółczulnych odruchów autonomicznych powstaje pod wpływem pobudzenia zakończeń czuciowych nerwu błędnego. W wisceroreceptorach zaczynają się bezmielinowe włókna czuciowe typu Cdr oraz mielinowe grube włókna typu B (np. z mechanoreceptorów płucnych). Włókna czuciowe nerwu błędnego stanowią drogę dośrodkową długich odruchów z przewodu pokarmowego. Pierwsza synapsa znajduje się w jądrze pasma samotnego, a neurony odśrodkowe w przedprzywspółczulnych neuronach jądra grzbietowego nerwu błędnego.

Długie odruchy wagalno-wagalne odgrywają niemniej ważną rolę w wydzielaniu gruczołów trawiennych, takich jak np. trzustka, niż klasyczna regulacja hormonalna. Cholecystokinina wydzielana przez komórki błony śluzowej dwunastnicy pod wpływem polipeptydów i kwasów tłuszczowych pobudza czuciowe zakończenia nerwu błędnego. Na drodze odruchu wago-wagalnego pobudzane są komórki gruczołowe wytwarzające sok trzustkowy (acetylocholina).

Leptyna i cholecystokinina wytwarzane w dwunastnicy pobudzają trzewnoczuciowe zakończenia nerwu błednego i przekazują sygnał ujemnego sprzężenia zwrotnego do ośrodka sytości podwzgórza, hamując nadmierne spożywanie pokarmu w trakcie procesu trawienia.

Ośrodkowa regulacja czynności trzewnych (poziomy integracji autonomicznej w OUN)

Odruchy regulujące oddychanie i ciśnienie krwi są integrowane w rdzeniu przedłużonym.

Odruchy kontrolujące zmiany wielkości źrenicy pod wpływem światła i odruchy akomodacyjne oka są integrowane w śródmózgowiu.

Kompleksowe mechanizmy autonomiczne utrzymujące stały skład chemiczny i stałą temperaturę środowiska wewnętrznego są integrowane w podwzgórzu.

Podwzgórze współdziała także z układem limbicznym, jako jednostką regulującą zachowanie emocjonalne i instynktowne.

RDZEŃ PRZEDŁUŻONY - ośrodki życiowe

Regulacja czynności krążenia, serca i płuc - ośrodki umieszczone w rdzeniu przedłużonym, ich uszkodzenie prowadzi zwykle do śmierci. Wyspecjalizowane receptory trzewne (receptory kłębków i zatok tętnic szyjnych, kłębków aorty, komórki receptorowe zlokalizowane w samym rdzeniu przedłużonym) stanowią początek włókien dośrodkowych biegnących do ośrodków.

Połykanie, kaszel, kichanie, nudności i wymioty - to reakcje odruchowe integrowane w rdzeniu przedłużonym.

Odruch połykania spowodowany jest dowolnym aktem przemieszczania zawartości jamy ustnej do gardła

Kaszel inicjowany jest przez podrażnienie górnych dróg oddechowych

Kichanie jest podobną reakcją na podrażnienie nabłonka jamy nosowej. (Kichanie wyzwalane jest przez podrażnienie włókien bólowych w nerwie trójdzielnym)

Wymioty

Rozpoczynają się ślinieniem i nudnościami. Fale antyperystaltyczne wywołują opróżnienie do żołądka zawartości górnej części jelita cienkiego. Głośnia się zamyka, a oddech zatrzymuje się w środkowej fazie wdechu. Mięśnie tłoczni brzusznej kurczą się. Zwieracz odźwiernika żołądka i przełyk rozluźniają się i zawartość żołądka zostaje usunięta na zewnątrz. Czynności te kontroluje „ośrodek wymiotny” znajdujący się w układzie siatkowatym rdzenia przedłużonego na wysokości jąder oliwki.

Podwzgórze - część przedniego międzymózgowia, która leży poniżej bruzd podwzgórzowych i do przodu od jąder międzykonarowych śródmózgowia. Podzielone jest na jądra i struktury jądrzaste.

Droga podwzgórzowo-przysadkowa pochodzi z ciał neuronów jąder: nadwzrokowego i przykomorowego.

W obrębie podwzgórza istnieje sieć neuronów dopaminergicznych, których ciała występują w jądrze łukowatym, a wypustki kończą się na naczyniach włosowatych lub w pobliżu naczyń włosowatych, tworzących następnie naczynia wrotne w wyniosłości środkowej. Neurony serotoninergiczne z jąder szwu w rdzeniu przedłużonym wysyłają swoje projekcje do podwzgórza.

Podział czynnościowy AUN w zależności od przekaźników chemicznych.

Transmisja synaptyczna w zwojach autonomicznych.

Wyróżniamy neurony zwojowe większe typu B i małe typu C. Na neuronach C oddają swe zakończenia cienkie, bezmielinowe włókna przedzwojowe typu C. Stanowią one do 30 - 40% całej populacji włókien przedzwojowych.. Na neuronach B oddają synapsy przeważnie zmielinizowane włókna przedzwojowe typu B. Acetylocholina uwalniana z zakończeń przedzwojowych działa na jonotropowe receptory cholinergiczne typu N i metabotropowe typu M. Oba rodzaje receptorów obecne są w błonie neuronów zwojowych z wyjątkiem wewnątrzzwojowych komórek dopaminergicznych (SIF), posiadających wyłącznie receptory typu M. (bloker receptorów N - heksametonium i inne pochodne amin czwartorzędowych). Receptor acetylocholinowy typu N ma znaczenie decydujące dla transmisji synaptycznej w zwojach autonomicznego układu nerwowego.

Transmisja w zwojach współczulnych:

• Faza wczesna

Krótkotrwały postsynaptyczny potencjał pobudzający - fEPSP (fast excitatory postsynaptic potential) - decyduje o transmisji, wywołany jest pobudzeniem receptora typu N.

Długotrwały postsynaptyczny potencjał pobudzający sEPSP (slow excitatory postsynaptic potential) - wywołany jest działaniem acetylocholiny na postsynaptyczny receptor M₁. Zmniejsza to przewodność spoczynkową błony komórkowej dla K⁺. Pobudzenie przez acetylocholinę metabotropowego receptora M₄, który hamuje zależny od Ca²⁺ kanał potasowy K_Ca²⁺ (skraca to hiperpolaryzację następczą, co zwiększa pobudliwość neuronu i umożliwia generację potencjałów czynnościowych z większą częstotliwością).

• Faza późna i bardzo późna

Wywoływana jest przez serotoninę obecną w zwojach współczulnych, zwłaszcza krezkowych. Działa ona pobudzająco za pośrednictwem receptora metabotropowego 5-HT₃.

Niektóre komórki zwojowe oddają krótkie aksony noradrenergiczne zakończone synapsą na sąsiednich neuronach. Noradrenalina, działając na receptor α_2B, hamuje syntezę cAMP, a to prowadzi do zwiększenia przewodności błony dla jonów potasowych i do hiperpolaryzacji. (Hamowanie oboczne).

Pomiędzy fazą depolaryzacji wczesnej a późnej pojawia się postsynaptyczny potencjał hamujący (IPSP). Zależy on od małych komórek zwojowych zawierających dopaminę (SIF - small intensely fluorescent cells). Są to interneurony dopaminergiczne o krótkim aksonie, oddające synapsę hamującą. Dopamina za pośrednictwem receptora D₁ hamuje neurony zwojowe, zwiększając przewodność błony dla jonów potasowych, co prowadzi do hiperpolaryzacji i redukcji fEPSP, wywołanego aktywacją receptora N. Przez receptor presynaptyczny dopamina hamuje uwalnianie acetylocholiny z zakończeń przedzwojowych. Interneurony hamujące SIF pobudzane są przez włókna przedzwojowe i acetylocholinę aktywującą receptor M.

Późny powolny potencjał postsynaptyczny (lsEPSP) wywołują neuropeptydy uwalniane przez cholinergiczne włókna przedzwojowe typu C: PACAP (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide) - przysadkowy polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową oraz hormon podwzgórzowy uwalniający gonadotropiny (GnRH). PACAP jest głównym niecholinergicznym transmitterem pobudzającym neurony zwojów współczulnych. Długotrwałą depolaryzację powodowaną zamykaniem kanału potasowego powodują także neurokininy - substancja P, działająca na metabotropowy receptor NKA₁ oraz peptyd pochodny genu kalcytoniny CGRP, aktywujący receptor CGRP₁.

Rdzeń nadnerczy można traktować jako zwój współczulny (komórki chromochłonne rdzenia nadnerczy pochodzą z tych samych ektodermalnych komórek pnia, co zwoje współczulne). Jego komórki wydzielają głównie adrenalinę (70 - 80%) oraz noradrenalinę (20 - 30%)

Przekaźnictwo chemiczne w zakończeniach włókien pozazwojowych.

Wspołczulne zakończenia nerwowe:

Bezrdzenny akson komórki zwojowej rozdziela się na gęstą sieć drobnych włókienek, tworzących splot podstawny o łącznej długości sięgającej nawet 10 cm. W regularnych odstępach występują na nim żylakowatości (co 5 - 15 μm). Grupują się w nich pęcherzyki synaptyczne. Większość zawiera noradrenalinę. Noradrenalina jest związana z 7 - 12 cząsteczkami ATP. Ok 5% stanowią pęcherzyki o średnicy 80 nm, zawierające prócz noradrenaliny także NPY. W pęcherzykach synaptycznych noradrenalina tworzy pulę, pobraną wychwytem zwrotnym i - wraz z kotransmitterem ATP - uwalnianą łatwo z żylakowatości. Mniejsza pula zawarta jest w formie związanej. Uwolnienie jej wymaga środków farmakologicznych, np. rezerpiny.

Noradrenalina aktywuje postsynaptyczne receptory adrenergiczne typu α₁, położone w pobliżu żylakowatości, w mięśniu sercowym receptory typu β₁, a w komorach serca także β₂. W przeciwieństwie do adrenaliny, powinowactwo noradrenaliny do receptorów β₂ jest duże w sercu i nieznaczne w naczyniach krwionośnych (zależy od izoformy receptora). Postsynaptyczne receptory α₂ są położone daleko od żylakowatości. Aktywuje je noradrenalina krążąca we krwi.

Przywspółczulne zakończenia nerwowe:

Efekty pobudzenia układu przywspółczulnego są ograniczone do samej okolicy zakończeń. Acetylocholina działa krótko i na ograniczonym obszarze, ponieważ rozkładana jest szybko przez esterazę cholinową (blokada enzymu neostygminą nasila i przedłuża efekty pobudzenia włókien cholinergicznych). Cholina jest wychwytywana zwrotnie i wykorzystywana do resyntezy acetylocholiny (tzw. recycling). VIP jako kotransmitter wielu cholinergicznych włókien przywspółczulnych nie ulega wychwytowi zwrotnemu, dlatego jego działanie trwa długo. Wydzielany z zakończeń przywspółczulnych rozszerza oskrzela, naczynia krwionośne ślinianek, naczynia końcowego odcinka jelita grubego i odbytnicy.

Włókna nerwowe:

1. cholinergiczne

2. adrenergiczne

3. histaminergiczne

4. purynergiczne - ATP jest głównym transmitterem purynergicznych włókien współczulnych w niektórych naczyniach krwionośnych, a także w mięśniach gładkich nasieniowodów i pęcherzyków nasiennych, gdzie, razem z noradrenaliną, powoduje skurcz mięśni gładkich i wytrysk nasienia (ejakulację)

Ważniejsze mediatory i neuromodulatory zakończeń włókien przedzwojowych i pozazwojowych części współczulnej oraz przywspółczulnej

Noradrenalina jest głównym transmitterem w zazwojowych włóknach współczulnych, a acetylocholina w zazwojowych włóknach przywspółczulnych. Na tej zasadzie układ współczulny określa się jako noradrenergiczny lub adrenergiczny, a układ przywspółczulny jako cholinergiczny. Jeden i ten sam neuron układu autonomicznego wydziela z reguły więcej niż jeden transmitter. Obok transmittera głównego uwalniane są kotransmittery lub neuromodulatory.

Pozazwojowe włókna współczulne uwalniają, prócz noradrenaliny, także ATP i neuropeptyd Y (NPY).

ATP: (patrz wyżej)

NPY:

• Uwalniają go głównie pozazwojowe włókna współczulne o rytmicznym wzorcu aktywności (serce i naczynia krwionośne)

• Efekt kurczący ujawnia się w obecności noradrenaliny działającej na receptor typu α₁, dlatego występuje tylko przy silnym pobudzeniu układu współczulnego (stres, wysiłek fizyczny)

• Wykazuje działanie troficzne na naczynia krwionośne. Powoduje proliferację miocytów i przerost ściany naczyniowej pod wpływem długotrwałego lub częstego pobudzenia układu współczulnego.

• Pobudza podwzgórzowy ośrodek przyjmowania pokarmów

• Pobudza angiogenezę

Uwaga!

Zazwojowe włókna współczulne unerwiające gruczoły potowe ( z wyjątkiem dłoni), gruczoły ślinowe są cholinergiczne.

Pozazwojowe włókna przywspółczulne uwalniają wraz z acetylocholiną VIP oraz NO

Po zablokowaniu acetylocholiny atropiną drażnienie nerwu błędnego wywiera często nadal efekty nieadrenergiczne, niecholinergiczne (NANC - nonadrenergic, noncholinergic).

Ważniejsze przekaźniki NANC:

1. ATP działający zewnątrzkomórkowo,

2. Naczyniowo - aktywny peptyd jelitowy (VIP - vasoactive intestinal peptide),

3. Neuropeptyd Y (NPY)

4. tlenek azotu (NO) i szereg innych.

Tlenek azotu (NO) - syntetyzowany także w wielu innych neuronach obwodowych i ośrodkowych przez konstytutywną izoformę syntazy NO zwaną NOS - 1 (NOS - nitric oxide synthase) lub inaczej syntazą neuronalną (nNOS).

Włókna przywspółczulne rozszerzające naczynia krwionośne narządów płciowych zewnętrznych i ciała jamiste powodują wzwód prącia i łechtaczki za pośrednictwem tlenku azotu. Blokada syntezy tlenku azotu w tym obszarze znosi wzwód , a zwiększenie działania NO przez zahamowanie rozpadu jego drugiego przekaźnika cGMP, np. przez sildenafil (Viagra), nasila erekcję prącia i łechtaczki oraz zwiększa przekrwienie i wydzielanie śluzu przez pochwę.

Transmisja synaptyczna wielochemiczna - Dobrym przykładem jej występowania są autonomiczne sploty jelitowe. Neurony splotów jelitowych wydzielają: ATP, peptyd uwalniający gastrynę (GRP), bradykininę, enkefaliny, wazopresynę, kalcytoninę, angiotensynę II, liczne aminy biogenne: noradrenalinę, adrenalinę, dopaminę, serotoninę.

Wychwyt zwrotny

„Recycling” choliny - Esteraza cholinowa (blokowana fizostygminą i pochodnymi) rozkłada acetylocholinę. Cholina, powstająca podczas hydrolizy, jest wychwytywana zwrotnie do aksoplazmy i wykorzystywana do resyntezy acetylocholiny.

Adrenalina i noradrenalina ulegają częściowemu wychwytowi zwrotnemu. Adrenalina działając na presynaptyczny receptor β₂ zwiększa wydzielanie noradrenaliny oraz wzmaga efekty aktywności współczulnej podczas stresu i wysiłku. Adrenalina uwalniana przez rdzeń nadnerczy zostaje zwrotnie wychwycona przez neurony, co stanowi „ślad” przebytego stresu. Adrenalina uwalniana przy następnych pobudzeniach z neuronów powoduje wzmożone wydzielanie transmitterów układu współczulnego.

VIP (rozszerza oskrzela, naczynia krwionośne ślinianek, naczynia końcowego odcinka jelita grubego i odbytnicy) nie ulega wychwytowi zwrotnemu, podobnie jak NPY i inne peptydy zakończeń współczulnych. Ich działanie trwa dłużej, rozkładane są przez swoiste peptydazy.

Rola jonów wapnia w sprzężeniu elektrowydzielniczym

• Egzocytoza pęcherzyków synaptycznych rozpoczyna się od zwiększenia stężenia jonów wapnia w elemencie presynaptycznym pod wpływem prądu czynnościowego

• Potencjały czynnościowe powodują otwarcie kanałów wapniowych typu N oraz P

• Jony wapnia uczestniczą w aktywacji synapsyn (synaptotagmina, synaptobrewina, synaptofizyna, syntaksyna, snapina)

• Egzocytoza dużych pęcherzyków (80 nm) z neuromodulatorami peptydowymi wymaga wysokoczęstotliwych potencjałow czynnościowych

Błonowe receptory komórkowe.

Receptory komórkowe są białkami złożonymi z szeregu podjednostek. Każda podjednostka posiada odrębny gen i swoisty mRNA. Dla noradrenaliny oraz adrenaliny wyróżniamy dwa typy receptorów α oraz cztery typy receptorów β. Istnieją także podtypy receptorów. Podtypy receptorów są izoformami molekularnymi tej samej makrocząsteczki. Występują one niekiedy tylko w określonych komórkach i narządach.

Receptory komórkowe dzielą się na dwie główne grupy:

• jonotropowe

• metabotropowe

Receptory jonotropowe są częścią (podjednostką białkową) kanałów jonowych. Struktura ich dopasowana jest do połączenia się ze swoistym transmitterem lub jego agonistą. Połączenie z transmitterem powoduje konformację molekularną, otwarcie lub zamknięcie białka-kanału i zmianę przepływu prądu niesionego przez ładunki jonowe. W autonomicznym układzie nerwowym receptorem jonotropowym jest receptor acetylocholinowy typu N, pośredniczący w transmisji zwojowej w błonie neuronów zwojowych.

Ogromna większość receptorów dla transmitterów układu autonomicznego ma charakter metabotropowy. Receptory metabotropowe ulegają aktywacji po połączeniu z transmitterem po stronie zewnętrznej błony komórkowej, zespalają się wtedy przejściowo z białkami regulacyjnymi G błony komórkowej, aktywując enzymy generujące drugie przekaźniki informacji dla komórki. Receptory metabotropowe stanowią rodzinę białek o genetycznie konserwatywnej sekwencji aminokwasów. Łańcuch polipeptydowy układa się w lipidowej strukturze błony komórkowej w 7 pętli - domen transmembranowych M(I-VII). Na zewnątrz błony wystają 3 domeny zewnątrzkomórkowe E(I-III), a we wnętrzu komórki zanurzone są 3 pętle polipeptydowe, tworzące domeny wewnątrzkomórkowe C (I-III).

Transmitter (T) wiąże się z domenami od M-II do M-IV, powodując konformację zespalającą receptor (R) przez domenę wewnątrzkomórkową C-III w kompleks z białkiem regulacyjnym G: T-R-G.

Białka regulacyjne G są rodziną sześciu białek wiążących się z GTP. Występują w kilkunastu izoformach. Zbudowane są z podjednostek: α, β, γ. Istnieją co najmniej trzy rodzaje białek G pobudzającyh - G_s, G_q i G₀ i trzy białka G hamujące - G_i, G_q oraz G₀. Po aktywacji receptora z chwilą połączenia z transmitterem białko G przyłącza się do kompleksu białkowego, podjednostki β i γ odłączają się, a z kompleksem pozostaje związana jedynie aktywna podjednostka α. Zidentyfikowano 17 izoform podjednostek α. Zależnie od typu białka G podjednostki te mogą być pobudzające lub hamujące. Powstaje kompleks białkowy: transmitter (T)-receptor (R)-podjednostka α_s lub α_i-GTP. Kompleks ten odpowiednio aktywuje lub hamuje po wewnętrznej stronie błony komórkowej swoiste enzymy generujące drugie przekaźniki. Istnieje także białko regulacyjne G, które aktywuje enzymy przez podjednostki β i γ, a nie α. Kompleks T-R-podjednostka α_s/α_i- GTP jest nietrwały. Z chwilą powstania nabiera bowiem właściwości GTP-azy i powoduje swój własny rozpad. Kontynuowanie syntezy drugich przekaźników wymaga ponownego łączenia się transmittera z receptorem. Cykl taki powtarza się wielokrotnie podczas każdego pobudzenia receptora.

Receptory jonotropowe:

• Receptor acetylocholinowy typu N

• Receptor purynergiczny P_2x

• Receptor serotoniny 5-HT₃

Receptory metabotropowe dzielą się zależnie od rodzaju drugich przekaźników na:

1. Receptory kaskady cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

2. Receptory cyklu inozytolo-fosfolipidowego (IP₃, DAG).

3. Receptory działające przez inne przekaźniki.

Receptory metabotropowe kaskady cAMP.

Receptory te działają przez białka pobudzające G_s i hamujące G_i lub G₀. Kompleks T-R-podjednostka α_s aktywuje działanie cyklazy adenylanowej i reakcję: ATP → cAMP. cAMP jest drugim przekaźnikiem. Toksyna cholery aktywuje białka G_s i powoduje nadmierne wytwarzanie cAMP, zaburzając ciężko aktywność komórek. Nadmiar cAMP powoduje także toksyna krztuśca przez hamowanie białka hamującego G_i i odhamowanie cyklazy adenylanowej. cAMP aktywuje kinazę białkową typu A (PKA). Kinaza białkowa A, po oddzieleniu swej podjednostki aktywnej C od regulacyjnej R, fosforyluje wiele białek komórkowych i enzymów, zmieniając ich aktwyność.

Poprzez kaskadę cAMP działają: (pobudzająco - G_s)

• Receptory β: (Nieswoisty agonista: izoproterenol; nieswoisty antagonista: propranolol)

• β₁ (przeważają w sercu, wiążą się z noradrenaliną i adrenaliną; swoistym antagonistą jest atenelol)

• β₂ (przeważają w mięśniach gładkich naczyń i oskrzeli i mają większe powinowactwo do adrenaliny niż do noradrenaliny. Powinowactwo noradrenaliny do receptorów β₂ jest duże w sercu i nieznaczne w naczyniach krwionośnych. Antagonistą receptorów β₂ jest pindolol).

• Β₃ (dominuje w błonie komórkowej adipocytów oraz mięśni gładkich wypieracza moczu)

• VIP

• Dopamina przez receptor D₁

• Histamina przez receptor H₂

• Adenozyna przez receptor A₁ i A₂

• ATP przez receptor presynaptyczny P₁

• Serotonina przez receptor 5-HT_A1

• Wazopresyna przez receptor V₂ (w kanalikach dystalnych i zbiorczych nefronu)

• Glukagon; sekretyna; adrenomedullina; ACTH; LTH; STH; TSH; PTH; prolaktyna; kalcytonina; prostacyklina (PGI₂), prostaglandyna PGE₁.

Przez kaskadę cAMP układ współczulny mobilizuje układ krążenia krwi i uruchamia rezerwy energetyczne organizmu (działanie ergotropowe).

Poprzez kaskadę cAMP działają: (hamująco - G_i)

• Noradrenalina przez receptor α₂ (agonistą jest klonidyna, blokerem - johimbina)

• Acetylocholina przez receptor M₂ i M₂ i

• NPY przez receptory NPY_1-5

Receptory metabotropowe cyklu inozytolo-fosfolipidowego

• Pobudzenie, poprzez białko G_q, fosfolipazy C

• Powstanie drugich przekaźników: IP₃ (powoduje uwalnianie jonów wapnia z ER) i DAG (aktywuje kinazę białkową C)

• DAG wywiera działanie mitogenne

• PDGF i EGF działają przez inną izoformę białka G (działanie mitogenne)

Poprzez IP₃ i DAG działają:

• Acetylocholina przez receptory M­­­­₁, M₃, M₄, M₅

• Receptor adrenergiczny α₁

• ATP przez receptor P_2y

• NPY przez receptor Y₁

• Histamina przez receptor H₁

• Wazopresyna przez receptor V₁

• Angiotensyna przez receptor AT₁

• Endotelina przez receptor ET_A

• Bradykinina przez receptor B₂

• Serotonina przez receptor 5-HT₂

• Cholecystokinina przez receptor CCK_A

Regulacja ilości receptorów błony komórkowej

• Wrażliwość receptora na transmitter słabnie w miarę pobudzenia (zjawisko desensytyzacji, odczulania receptora)

• Odczulenie receptora powoduje fosforylacja

• W procesie internalizacji receptora uczestniczą białka: arrestyna, dynamina i klatryny

• Regulacja w dół - im większe stężenie transmittera na błonie komórkowej, tym bardziej przeważa proces intrenalizacji

• Regulacja w górę - im mniej transmitterów uwalniają zakończenia nerwowe, tym wolniej są one internalizowane w błonie postsynaptycznej oraz zwiększa się ekspresja i gęstość receptorów w błonie

Autoreceptor to receptor presynaptyczny, który jest pobudzany przez transmitter wydzielany z tego samego zakończenia. Aktywacja autoreceptora działa jak regulacyjne ujemne sprzężenie zwrotne, zmniejszając wydzielanie transmittera przez hamowanie presynaptycznych kanałów wapniowych typu N i P.

Przykładem autoreceptora jest receptor adrenergiczny typu α₂, który hamuje uwalnianie noradrenaliny z błony presynaptycznej na której się znajduje. Żylakowatość odzyskuje zdolność uwalniania transmitterów dopiero po ustaniu działania noradrenaliny na autoreceptor α₂. Blokada autoreceptora α₂, np. johimbiną, odhamowuje i zwiększa wydzielanie noradrenaliny.

Istnieją autoreceptory torujące wydzielanie transmittera, działające jak sprzężenie zwrotne dodatnie. Należy tu autoreceptor adrenergiczny typu β₂. W sytuacjach emocjonalno - stresowych rdzeń nadnerczy wydziela do krwi duże ilości adrenaliny. Dzięki postsynaptycznemu receptorowi β₂ adrenalina rozszerza naczynia krwionośne w mięśniach szkieletowych, przystosowując układ krążenia do sytuacji stresowej „walki lub ucieczki”. Natomiast działając na presynaptyczny autoreceptor β₂ adrenalina zwiększa wydzielanie noradrenaliny i zwmaga efekty aktywności współczulnej podczas stresu lub wysiłku.

Receptory purynergiczne

• ATP - podstawowy przekaźnik w zakończeniach włókien purynergicznych AUN

• ATP - współprzekaźnik w zakończeniach noradrenergicznych i cholinergicznych

• Pozazwojowe przywspółczulne włókna cholinergiczne części krzyżowej układu autonomicznego unerwiające pęcherz moczowy powodują skurcz mięśnia wypieracza moczu przez acetylocholinę działającą na receptory M₂ i M₃ oraz przez ATP działający skurczowo za pośrednictwem receptora P₂

• Receptor purynergiczny P_2y jest receptorem metabotropowym

• Receptor P_2x jest receptorem jonotropowym

• Aktywacja receptorów P₂ powoduje wzrost stężenia jonów wapnia

• Adenozyna (produkt rozpadu ATP) działa na receptory purynergiczne P, podtypu P₁, które zwane są receptorami adenozynowymi (receptory A₁, A­₂, A₃)

• Receptory adenozynowe blokowane są przez metyloksantyny (kofeina, teobromina, teofilina)

Aktywacja receptorów P₁ powoduje:

• Rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych (receptory A₂, A₃)

• Obniżenie ciśnienia krwi

• Hiperpolaryzację komórek węzła zatokowego - bradykardię (receptory A₁)

• Osłabienie agregacji płytek krwi (A₁)

• Zwężenie oskrzeli (A₂)

Nadwrażliwość poodnerwieniowa

Stan, w którym mięsień staje się stopniowo coraz wrażliwszy na działanie acetylocholiny. Występuje również w mięśniach gładkich. Mięsień szkieletowy zanika po odnerwieniu, natomiast mięśnie gładkie nie. Odnerwione gruczoły wydzielania zewnętrznego, z wyjątkiem gruczołów potowych, także stają się nadwrażliwe po odnerwieniu.

Przyczyna: zwyrodnienie nerwu ruchowego biegnącego do mięśnia szkieletowego

Przykład: Odpowiedź odnerwionej tęczówki - po przecięciu zazwojowych nerwów współczulnych, unerwiających jedną tęczówkę u zwierzęcia doświadczalnego, źrenica w tym oku rozszerzała się znacznie, kiedy po kilku tygodniach wstrzyknięto dożylnie noradrenalinę. W drugim oku, nietkniętym, odpowiedź była znacznie mniejsza i nie trwała długo.

Niedobór danego przekaźnika chemicznego wywołuje zwiększenie liczby receptorów dla tego przekaźnika. W odnerwionym mięśniu szkieletowym zwiększa się powierzchnia błony komórkowej wrażliwej na acetylocholinę - w błonie komórkowej miocytów pojawiają się w dużych ilościach receptory typu płodowego dla acetylocholiny.

Nasilenie reakcji efektora

Stan, który następuje, kiedy receptory efektora były przez dłuższy czas blokowane farmakologicznie i gdy następnie lek ten przestaną nagle podawać (zjawisko odrzutu czyli rebound).

Rola immunomodulacyjna autonomicznego układu nerwowego

Układ współczulny działa immunosupresyjnie:

• Hamuje proliferację limfocytów typu T

• Zmniejsza wytwarzanie interleukiny 2 (IL-2)

• Zmniejsza liczbę i osłabia aktywność wspomagających typu Th

• Osłabia zdolności fagocytarne makrofagów

• Osłabia aktywność limfocytów NK

• Efektowi immunosupresyjnemu przeciwdziała melatonina

• Głównym „hormonem stresu” jest kortyzol, działa silnie immunosupresyjnie

• Morfina działa immunosupresyjnie przez aktywację układu współczulnego i osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej za pośrednictwem receptora opioidowego typu μ w neuronach substancji szarej okołowodociągowej

• Chroniczne stresy i stany depresyjne znacznie obniżają odporność

• W depresji zmniejsza się odpowiedź limfocytów T na czynniki mitogenne i immunogenne

• Zmniejsza się liczba limfocytów wspomagających Th w stosunku do limfocytów supresorowych Ts

• Chroniczny stres powoduje stałe uwalnianie kortykoliberyny (CRH) w synapsach mózgowych

• Nadmiar CRH w synapsach mózgowych powoduje także bezsenność i zaburza okołodobowy rytm snu i czuwania (charakterystyczne dla stanów depresyjnych)

Niektóre metody badania czynności AUN

Analiza spektralna

• Niemiarowość zatokowa rytmu serca - w czasie wdechu rytm serca się przyspiesza, a podczas wydechu zwalnia; Amplituda oscylacji jest proporcjonalna do tonicznego napięcia dosercowych włókien nerwu błędnego. Przyczyną niemiarowości oddechowej jest rytmiczne hamowanie tonicznej aktywności nerwów błędnych w fazie wdechu (blokowanie receptorów M₁ atropiną całkowicie znosi zjawisko)

• Analiza spektralna rytmu wylicza, jaki udział procentowy w mocy całego złożonego widma fluktuacji posiadają określone częstotliwości harmoniczne. Uzyskuje się w ten sposób widmo gęstości mocy sygnału (PDS - power density spectrum).

Widmo gęstości mocy sygnału niemiarowości zatokowej

• Na wykresie widoczne są częstotliwości wysokie (high frequency), zgodne z częstotością rytmu oddechowego

• Szczyt częstotliwości wolniejszej (low frequency) zależy od rytmicznej aktywności włókien współczulnych unerwiających serce oraz nerwów błędnych.

• Widmo gęstości mocy umożliwia wyliczenie i obrazowanie niemiarowości zatokowej (oddechowej) rytmu serca, zależnej od rytmicznej aktywności dosercowych włókien nerwu błędnego

Mikroneurografia

• Cienka izolowana elektroda igłowa wkłuta do nerwu somatycznego

• Umiejętna lokalizacja odizolowanego ostrego zakończenia umożliwia rejestrację aktywności elektrycznej tylko włókien współczulnych

• Zbiorcza aktywność współczulna grupuje się w postaci fal

Ilustracja pierwszego opublikowanej rejestracji aktywności współczulnej u człowieka. Zapis z nerwu strzałkowego głębokiego

• Miarą aktywnościwspółczulnej człowieka jest amplituda i częstotliwość fal

Ważniejsze leki zmieniające czynności AUN:

1. leki pobudzające układ przywspółczulny (parasympatykomimetyczne) - acetylocholina, pilokarpina, muskaryna (substancja ta nie jest lekiem), inhibitory esterazy cholinowej (fizostygmina, prostygmina). Pilokarpina i muskaryna pobudzają receptor cholinergiczny M bezpośrednio, inhibitory esterazy acetylocholinowej pobudzają receptor M pośrednio.

2. Leki hamujące układ przywspółczulny (parasympatykolityczne, wagolityczne), atropina i jej pochodne - antagoniści receptora błonowego typu M.

3. Leki pobudzające układ współczulny (sympatykomimetyczne, inaczej sympatykotoniczne):

1. Działające bezpośrednio na receptory α (leki α - adrenomimetyczne, np. adrenalina),

2. Działające bezpośrednio w wyniku uwalniania noradrenaliny z synaps (np. efedryna, amfetamina) lub hamujące aktywność enzymów rozkładających aminy katecholowe.

4. Leki hamujące układ współczulny (sympatykolityczne):

1. Blokujące receptory adrenergiczne α (leki α - adrenolityczne, np. prazosyna - α₁, doksazosyna - α_1A, fentolamina - α₁ i α₂)

2. Blokujące receptory adrenergiczne β (leki β - adrenolityczne, np. propranolol - β₁ i β₂, atenolol i metoprolol - β₁),

3. Działające na receptory presynaptyczne α₂ neuronu adrenergicznego, hamujące uwalnianie noradrenaliny (leki sympatolityczne - klonidyna), hamujące biosyntezę noradrenaliny (np. L - metylodopa) lub utrudniające magazynowanie noradrenaliny (np. rezerpina),

5. Leki blokujące receptor cholinergiczny typu N czyli Nn w zwojach AUN i wyłączające przez to narządy wewnętrzne spod kontroli układu autonomicznego (np. heksametonium, nikotyna w dużych dawkach)

Histamina - Amina biogenna powstająca z histydyny. Histamina jako neurotransmitter AUN uwalniana jest z zakończeń histaminergicznych włókien współczulnych unerwiających tętnice mięśni szkieletowych: histamina oddziaływując na receptor błonowy H1 sprawia, że komórki śródbłonka tętnic mięśniowych uwalniają tlenek azotu (NO), który wywołuje ich wazodylatację.

Histaminę poza AUN stwierdza się w niektórych neuronach mózgu oraz w komórkach większości tkanek. W znacznym stężeniu występuje ona w płucach, skórze, w ścianach przewodu pokarmowego, w mastocytach (czyli w kom. tucznych) i w leukocytach zasadochłonnych (czyli w bazofilach).

Działanie histaminy jest możliwe dzięki istnieniu błonowych receptorów histaminowych.

Wyróżniono trzy typy takich receptorów:

1. H1 (Ip3, DAG)

2. H2 (cAMP)

3. H3 ( receptor jonotropowy? Funkcjonujący na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, jako autoreceptor - w plazmolemie tych komórek, które wytwarzają histaminę - lub heteroreceptor modulujący uwalnianie innych przekaźników z innych, niż histaminergiczne, komórek)

Aktywacja receptorów histaminowych powoduje, np.:

• Skurcz mięśni gładkich (ale innych niż te, które wchodzą w skład ściany naczyń krwionośnych) poprzez aktywację receptora H₁;

• Rozkurcz naczyń mm. szkieleotwych (H₁--> ↑NO);

• Zwiększenie przepuszczalności zawłosowatych naczyń żylnych (H₁);

• Zwiększenie wydzielania HCl w żołądku i soku jelitowego (H₂);

• Pobudzenie czynności serca (H₂).

Wybrane leki, selektywni antagoniści obwodowych receptorów histaminowych:

H₁: ceteryzyna (nazwa międzynarodowa), czyli Allertec, Amertil, Zyrtec (to są nazwy handlowe, pisze się z dużej litery); astenizol, czyli Astenizol, Hismanal; i loratidina, czyli Loratine, Loratadyna, Rotadina;

H₂: cimetydyna czyli Altramet, Cimetidine, ranitydyna czyli Ranigast, Ranigastin, famotydyna czyli Famogast, Ulfamid.

Patogeneza i leczenie wstrząsu anafilaktycznego

• Anafilaksja to burzliwa i natychmiastowa odpowiedź ogólnoustrojowa na reakcję immunologiczną

• Pod wpływem IgE dochodzi do gwałtownego uwolnienia mediatorów chemicznych z mastocytów i bazofilów

Czynniki wyzwalające: (najczęstsze)

• Pokarmy

• Użądlenia owadów (najczęściej pszczoły i osy)

• Penicylina

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne

• Anestetyki

• Lateks

Leczenie

• Ułożyć chorego w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi

Wstrzyknąć adrenalinę podskórnie lub domięśniowo (stymuluje akcję serca, działając poprzez receptor β₁; rozszerza drogi oddechowe działając poprzez receptor β₂)

• Podawać tlen

• Wstrzyknąć 100 - 200 mg hydrokortyzonu dożylnie, w przypadkach łagodniejszych podać 20 mg prednizonu doustnie, aby zapobiec przedłużającej się anafilaksji

Opracował: Stefan Anzelewicz

---