Anna B. Macura
Zakład Mykologii
Katedry Mikrobiologii
Collegium Medicum UJ
2. LEKI PRZECIWGRZYBICZE
ANTYBIOTYKI POLIENOWE POCHODNE IMIDAZOLOWE
amfoterycyna B I generacji II GENERACJI III GENERACJI
natamycyna (Pimafucin,Pimafucort) chlormidazol ketokonazol flukonazol (Diflucan)
nystatyna klotrimazol (Ketokonazol itrakonazol (Orungal)
GRYZEOFULWINA (Gricin) bifonazol Ketozol)
FLUCYTOZYNA (Ancotil) oksykonazol
ALLYLAMINY izokonazol
naftyfina mikonazol (Gyno-Femidazol)
terbinafina (Lamisil) oksykonazol
ekonazol (Gyno-Pevaryl)
sulkonazol
PIRYDONY
cyklopiroksolamina
MORFOLINY
TIOKARBAMATY
LIPOPOLIPEPTYDY
3. FLUKONAZOL
Sztuka leczenia grzybic
4. FLUKONAZOL
Syntetyczny lek przeciwgrzybiczy z grupy leków azolowych III generacji.
Zaburza biosyntezę ergosterolu (podstawowego składnika błony komórkowej grzyba).
Niedobór ergosterolu prowadzi do zmian przepuszczalności błony komórkowej, zaburzenia koordynacji syntezy chityny i obumierania komórki grzyba
5. Czynniki wewnątrzustrojowe usposabiające do wystąpienia objawów grzybicy
Zapadanie na infekcje grzybicze wiąże się z właściwościami chorobotwórczymi wywołujących je mikroorganizmów, jak i stanem skóry, błon śluzowych, a także kondycją ogólną człowieka.
Zakażenia te stanowią istotny problem w związku z powszechnością ich występowania.
Ocenia się, że obecnie zakażenia grzybicze występują u ok.10%-20% populacji świata i obserwuje się ich dalszy wzrost.
6. Czynniki wewnątrzustrojowe usposabiające do wystąpienia infekcji grzybiczej
Cukrzyca
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Awitaminozy
Leczenie antybiotykami o szerokim spektrum
Leczenie immunosupresyjne i kortykosteroidami
Stan ogólnego wyniszczenia
Niewydolność nerek
Nowotwory złośliwe
Ciąża
Otyłość
7. Skuteczność leku przeciwgrzybiczego warunkują
właściwy wybór leku
odpowiednia dawka
określony czas stosowania
8. Spektrum działania
GRZYBY DROŻDŻOPODOBNE
Candida spp.(szczególnie C. albicans) - 75% przyczyn grzybicy pochwy
Cryptococcus neoformans
GRZYBY DIMORFICZNE
Coccidioides immitis
Blastomyces dermatitidis
Histoplasma capsulatum
DERMATOFITY
Microsporum spp.
Trichophyton spp.
Epidermophyton
9. BRAK AKTYWNOŚCI
Candida krusei
Candida glabrata
Aspergillus
10. WSKAZANIA
KANDYDOZA
- pochwy (ostra i nawracająca)
- jamy ustnej i przełyku, nosa i gardła
- dróg moczowych
- skóry, łupież pstry
- otrzewnej
- układowa
KRYPTOKOKOWE ZAPALENIE OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH
ZAPOBIEGAWCZO U CHORYCH Z OBNIŻONĄ ODPORNOŚCIĄ
-w czasie chemio- i radioterapii
-w czasie leczenia immunosupresyjnego
-w neutropenii
11. PRZECIWWSKAZANIA
Nadwrażliwość na flukonazol i inne pochodne triazolowe
Zaburzenia czynności wątroby
Ostra niewydolność nerek
Ciąża, okres karmienia piersią
12. ZASTOSOWANIE FLUKONAZOLU
LECZENIE UDOKUMENTOWANEJ GRZYBICY
POSTĘPOWANIE PROFILAKTYCZNE
LECZENIE OBJAWÓW WSKAZUJĄCYCH NA ZAKAŻENIE GRZYBICZE NIEUDOKUMEN-TOWANE JEST NIEWSKAZANE
13. MECHANIZM DZIAŁANIA
N-------N-----R
N
HEM APOPROTEINA
Lanosterol 14 demetylacja Ergosterol
Zaburzona zaburzona zwiększenie
przepuszczalność aktywność i niekontrolowana
błon enzymów aktywność enzymów
błonowych syntezy chityny
14. MECHANIZM DZIAŁANIA
Flukonazol, podobnie jak inne leki azolowe, hamuje rozwój grzyba, zaburzając syntezę ergosterolu.
Jeden z atomów azotu pierścienia azolowego łączy się z hemem cytochromu P450 14- demetylazy lanosterolu, biorącej udział w przekształcaniu lanosterolu w ergosterol.
Przy zaburzonej syntezie ergosterolu dochodzi do zmian przepuszczalności ściany komórkowej grzyba, dzięki czemu pośrednio zmienia się aktywność błonowych enzymów biorących udział w tworzeniu chityny
Dodatkowo flukonazol - związek azolowy - wysyca kwasy tłuszczowe warstwy lipidowej ściany komórkowej.
Komórki grzyba poddane działaniu flukonazolu mają nieregularną grubość ściany komórkowej oraz zaburzoną liczbę wewnątrzbłonowych pęcherzyków i lipidów.
15. BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA
Wpływ flukonazolu na aktywność enzymów wątrobowych gospodarza, zależnych od P-450, jest znacznie mniejszy niż innych pochodnych imidazolowych.
Wykazano np., że stężenie flukonazolu, wymagane do zahamowania aktywności demetylazy lanosterolu u 50% komórek Candida albicans (IC 50) wynosi 0,015 mg/l, natomiast by zahamować aktywność demetylazy komórek wątrobowych ssaków wymagane stężenie flukonazolu obliczono na ponad 300 mg/l
(stosunek stężeń wynosi 1:20 000)
16. BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA
W granicach stężeń uznawanych za terapeutyczne nie obserwowano wpływu flukonazolu na aktywność demetylaz ssaków, biorących udział w syntezie pochodnych cholesterolu, takich jak:
-kortyzol
-aldosteron
-ergosterol
-testosteron
17. FARMAKOKINETYKA
Biodostępność 90%
Maksymalne stężenie po 1-2 godz. po podaniu leku
Minimalne stężenie hamujące (MIC) dla wrażliwych grzybów - 0,1-0,2 µg/ml
Duża penetracja do tkanek i płynów ustrojowych
(mocz,ślina,tkanka pochwy,płyn otrzewnowy, płyn mózgowo rdzeniowy plwocina)
Wydalanie drogą nerek w postaci niezmienionej (80%)
Okres półtrwania 30 godz.
Niskie wiązanie z białkami (12%)
Szybka absorpcja z przewodu pokarmowego, niezależna od pokarmu
Selektywne działanie wobec komórek grzyba
Znikome działanie na syntezę endogennych steroidów
18. FARMAKOKINETYKA
Wyjątkowy profil farmakokinetyczny pozwala na:
zmniejszenie częstości podawania leku
skrócenie czasu leczenia
- poprawę wyników leczenia w porównaniu do innych leków p/grzybiczych
19. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
16%- u pacjentów leczonych dłużej niż 7 dni, w tym:
- zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (74%)
- nudności 3,4%
- wzdęcia 3,7%
- bóle brzucha 1,7%
- biegunka 1,5%
- wymioty 1,5%
- bóle głowy 1,9% (12%)
- osutka skórna 1,8% (11%)
- reakcje anafilaktyczne, upośledzenie czynności wątroby, leukopenia, hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, hipokaliemia 0,5% (3% inne)
20. POSTACI LEKU
Kapsułki 50 mg x 14 szt.
Kapsułki 100 mg x 7 szt.
Syrop 50 mg /10 ml butelka 150 ml
ODPŁATNOŚĆ limit 30%
21. DAWKOWANIE u dorosłych
22. DAWKOWANIE U DZIECI
OGÓLNE ZAŁOŻENIA DAWKOWANIA U DZIECI DO 33 kg MASY CIAŁA
STOSOWANIE OD 1 ROKU ŻYCIA
PRZY WSKAZANIACH WYMAGAJĄCYCH U DOROSŁYCH DAWKI
50 mg - DZIECIOM PODAJE SIĘ 1,5 mg/kg MASY CIAŁA
PRZY WSKAZANIACH WYMAGAJĄCYCH U DOROSŁYCH DAWKI
100 mg PODAJE SIĘ 3 mg/kg MASY CIAŁA
U DZIECI NIE WOLNO PRZEKRACZAĆ DAWKI 600 mg/dobę
23. DAWKOWANIE U DZIECI
24. DAWKOWANIE
w niewydolności nerek
Zależne od klirensu kreatyniny
1. i 2. dzień kuracji — dawki zalecane
Następnie zmniejsza się dawki lub wydłuża przerwy w podawaniu.
Klirens kreatyniny
>50 ml/min — podajemy pełną dawkę
21-50 ml/min — 50% zwykłej dawki lub zwykła dawka 1x/48 godz.
11-20 ml/min — 25% zwykłej dawki lub zwykła dawka 1x/72godz.
U chorych hemodializowanych podajemy 1 należną dawkę dobową po każdej dializie.
Dializowani otrzewnowo otrzymują po każdej dializie dodatkowo 50% zwykłej dawki lub zwykłą dawkę 1x/48 godz.
W wieku podeszłym, jeżeli nie dołącza się zaburzenie czynności nerek, można stosować zwykłe dawkowanie lub obniżyć należną dawkę o 1/3.
25. Przedawkowanie
Objawy
Nudności, wymioty, wzdęcia, bóle i zawroty głowy, przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy
Postępowanie
Leczenie objawowe, płukanie żołądka, lub wymuszenie diurezy (podawanie płynów), ewentualnie dializa otrzewnowa lub hemodializa (trwająca 3 godziny obniża poziom leku we krwi o 50%).
26. INTERAKCJE
27. SPECJALNE OSTRZEŻENIA
Znane są pojedyncze przypadki uszkodzenia wątroby po stosowaniu flukonazolu, szczególnie u pacjentów w złym ogólnym stanie zdrowia.
Uszkodzenie występowało niezależnie od wysokości stosowanej dawki, czasokresu leczenia, wieku i płci pacjenta.
REAKCJE WĄTROBOWE
Zaburzenia w wytwarzaniu enzymów, zapalenie wątroby, cholestaza,ostra niewydolność wątroby.
Sporadycznie nadwrażliwość,obrzęk naczynioruchowy, zmiany skórne(martwica naskórka, wyłysienie), trombocytopenia.
Ciąża i okres karmienia - lek kategorii D.
W czasie kuracji flukonazolem może nastąpić ograniczenie zdolności do kierowania pojazdami mechanicznymi.
28. Działania niepożądane leków przeciwgrzybiczych
Nefrotoksyczność - amfoterycyna B
Supresja szpiku kostnego - flucytozyna
Hepatotoksyczność - ketokonazol
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - flukonazol
29. Grzyby o istotnym znaczeniu klinicznym
PATOGENNE
Histoplasma
Blastomyces
Coccidioides
Wywołują zakażenia u ludzi z wydolnym układem odpornościowym i zazwyczaj występują w obszarach endemicznych.
30. Patogeny grzybicze zakażeń szpitalnych
PATOGEN LICZBA PRZYPADKÓW
Candida albicans 67
C. tropicalis 18
C. glabrata 14
C. parapsilosis 6
C. krusei 1
Razem 106
31. Czynniki ryzyka rozsiewu grzybiczego
Ostra niewydolność nerek
Wiek > 40 r. ż.
Oparzenia II° i III°
Antybiotykoterapia ≥ 7 dni
Podawanie 3 lub więcej antybiotyków
Posocznica wywołana bakteriami Gram (-)
Zapalenie otrzewnej
Ropień w jamie brzusznej
Cukrzyca
Nowotwór złośliwy
Żywienie parenteralne
Uraz wielonarządowy
Ciężki uraz mózgowo czaszkowy
Kortykoterapia
32. FLUKONAZOL
SKUTECZNOŚĆ KLINICZNA - efektywna terapia i profilaktyka, szybkie działanie
BEZPIECZEŃSTWO - dobra tolerancja, niewielka ilość działań niepożądanych, pozbawiony nefrotoksyczności,bez istotnego wpływu na wątrobę, selektywny w stosunku do grzybów, nie wpływa na metabolizm lipidów, przemianę cholesterolu, endogennych steroidów - potencja
WYGODNE I PROSTE DAWKOWANIE - raz na dobę, krótka kuracja
WYJĄTKOWY PROFIL FARMAKOKINETYCZNY - głęboka penetracja do tkanek, długie utrzymywanie się stężeń terapeutycznych - do 72 godzin, niskie wiązanie z białkami osocza, długi okres półtrwania (30 godzin)
33. Korzyści dla pacjenta i lekarza
Wygodne dawkowanie - zdyscyplinowanie, lepsza współpraca
Wysoka aktywność wobec C. albicans - 75% grzybic -pewny sukces
Niska cena - dostępny dla każdej kieszeni
Rzadko efekty uboczne - bezpieczna terapia
Skuteczny - sukces terapeutyczny
Szybkie działanie - zadowolenie pacjenta
Brak interakcji z lekami antykoncepcyjnymi - pewność
Możliwość podawania w każdej fazie cyklu - wygoda
34. FLUKONAZOL
Grzybica pochwy
Wygodne dawkowanie - zdyscyplinowanie
Aktywność wobec Candida albicans - wysoka skuteczność wobec najczęstszego patogenu - pewny sukces terapeutyczny
Niska cena - koszt opakowania ok.10 zł.—dostępny dla każdej kieszeni
Rzadkie efekty uboczne — bezpieczna terapia
Szybkie działanie — średnio objawy ustępują po 1 dniu —zadowolenie pacjentki
Brak interakcji z lekami antykoncepcyjnymi — pewność
Możliwość podawania w każdej fazie cyklu — pewność
35. FLUKONAZOL
Grzybica jamy ustnej
Syrop — przydatna postać leku
Wyższa skuteczność syropu w porównaniu z kapsułkami
Jedyny lek o działaniu miejscowym i ogólnym
Najwyższe stężenie w ślinie kilka minut po podaniu
Wyrównanie stężeń w osoczu i ślinie po
4 godzinach od podania
36. ANALIZA
Szanse na rynku
Wprowadzenie kapsułek 150 mg
i postaci parenteralnej
Słabe strony produktu
Brak klinicznych badań porównawczych
Brak nazwy własnej leku
Brak formy parenteralnej i kapsułek 150 mg
37. FLUKONAZOL
Grzybica paznokci
38. KONKURENCJA
NAZWA HANDLOWA PRODUCENT SUBSTANCJA CZYNNA
Diflucan Pfizer Flukonazol
Nystatyna Pliva Nystatyna
Lamisil Novartis Terbinafina
Ketokonazol Anpharm Ketokonazol
Orungal Janssen Cilag Itrakonazol
Nizoral Janssen Cilag Ketokonazol
Ketozol ICN Rzeszów Ketokonazol
Pimafucin Yamanouchi Natamycyna