Konspekt - MECHANIZMY ABERRACJI STRUKTURALNYCH

• Aberracja strukturalne:

- wewnątrzchromosomowe (duplikacje, delecje, inwersje)

- międzychromosomowe (translokacje)

- zrównoważone (translokacje zrównoważone, inwersje)

- niezrównoważone (duplikacje, delecje, chromosomy pierścieniowe,

izochromosomy, chromosomy markerowe)

• Delecje:

- terminalne (pojedyncze pęknięcie w obrębie jednego z ramion chromosomu)

- interstycjalne (wynik podwójnego pęknięcia i delecji fragmentu pomiędzy miejscami pęknięć)

• mechanizm powstawania: wynik segregacji rodzinnej inwersji lub translokacji chromosomowej; towarzysza powstawaniu izochromosomu i chromosomu pierścieniowego

• Duplikacje:

Najczęściej powstają w wyniku:

• translokacji

• inwersji

• utworzenia izochromosomu

• nierównego crossing-over podczas mejozy

Mogą występować jako:

• powtórzenia proste (duplikacje tandemowe)

• powtórzenia odwrócone względem siebie (duplikacje odwrócone)

• Inwersja (odwrócenie fragmentu chromatyny między dwoma miejscami złamań w chromosomie)

- inwersja pericentryczna (odwrócony fragment zawiera centromer (punkty złamań znajdują się w obu ramionach chromosomu)

- inwersja paracentryczna (inwersja fragmentu jednego ramienia chromosomu)

• Zakłócenia w podziale mejotycznym i ich następstwa:

obecność inwersji zakłóca łączenie się w pary chromosomów homologicznych podczas mejozy; odwrócony fragment chromosomu tworzy pętlę uniemożliwiającą kontakt między homologicznymi regionami

W przypadku

- inwersji pericentrycznych crossing-over w obrębie pętli prowadzi do powstania chromosomów z duplikacjami i delecjami dystalnych fragmentów chromosomu w stosunku do miejsc złamań w których powstała inwersja

- inwersji paracentrycznej powstają podczas rekombinacji niestabilne chromosomy dicentryczne i acentryczne (z 2 centromerami lub bez centromeru) zawierające delecje i duplikacje

• Translokacja - najczęściej występująca aberracja strukturalna

Powstają w wyniku:

- złamania chromosomów i przegrupowania fragmentów między dwoma chromosomami

Wyróżnia się:

- translokacje wzajemne

- fuzje centryczne (translokacje

- robertsonowskie)

- translokacje insercyjne

Translokacja zrównoważona - zasadniczo nie zmienia się ilość materiału genetycznego, ale następuje zmiana jego rozmieszczenia w genomie; liczba chromosomów może być prawidłowa lub zmieniona; aberracja może nie przejawiać się fenotypowo

Translokacja niezrównoważona - zmianie ulega ogólny skład genowy; ilość materiału jest większa, a liczba chromosomów jest prawidłowa; zawsze dochodzi do ujawnienia fenotypowego choroby

Translokacja robertsonowska (fuzja centryczna) - dotyczy zawsze chromosomów akrocentrycznych (chromosomy 13-15, 21 i 22), w których złamanie następuje w centromerze lub blisko niego; w wyniku połączenia dwóch chromosomów akrocentrycznych powstaje jeden, często z dwoma centromerami, a krótkie ramiona chromosomów uczestniczących w fuzji są najczęściej eliminowane; są to translokacje zrównoważone (krótkie ramiona chromosomów akrocentrycznych są zbudowane z nieczynnej genetycznie heterochromatyny); fuzje centryczne chromosomu 13 i 14 oraz 14 i 21 są najczęściej występującymi translokacjami u człowieka (częstość 1/1500 osób). Segregacja chromosomów z translokacją robertsonowską podczas podziału mejotycznego: w wyniku segregacji chromosomów mogą powstawać gamety nullisomiczne i disomiczne względem danego chromosomu (zygoty zawierają wtedy monosomie lub trisomie całych chromosomów).

Segregacja chromosomów z translokacją wzajemną podczas podziału mejotycznego: podczas łączenia chromosomów homologicznych w pary (Mejoza I, profaza I, zygoten) każdy z prawidłowych chromosomów danej pary łączy się ze swoim nieprawidłowym homologiem; równocześnie homologiczne fragmenty obu chromosomów uczestniczących w translokacji też tworzą parę - powstaje czteroramienna konfiguracja chromosomów. Po rozdzieleniu tej struktury w anafazie do obu komórek potomnych wędrują po 2 chromosomy (segregacja 2:2) lub 3 chromosomy do jednej komórki i 1 do drugiej komórki potomnej (segregacja 1:3).

Typy rozdziału chromosomów:

[1] rozdział naprzemienny - jedna komórka potomna otrzymuje zrównoważoną translokację, druga prawidłowe homologi chromosomów uczestniczących w translokacji

[2] i [3] rozdział przyległy typu I i II- obie gamety są nieprawidłowe i zawierają duplikacje oraz delecje przegrupowanych fragmentów chromosomów, a zygoty mają częściowe trisomie i monosomie

• Chromosom pierścieniowy - powstaje w wyniku połączenia dwóch złamanych końców jednego lub kilku chromosomów, czemu towarzyszy utrata fragmentów chromosomu dystalnych w stosunku do miejsc złamań; chromosomy pierścieniowe są niestabilne

• Izochromosomy - chromosomy składające się z dwóch identycznych (długich lub krótkich) ramion powstają w wyniku duplikacji jednego i delecji drugiego ramienia chromosomu; Mogą powstawać w wyniku nieprawidłowego, poprzecznego (prostopadle do prawidłowej linii podziału) podziału chromosomu w obrębie centromeru. U człowieka najczęściej stwierdza się izochromosom długich ramion chromosomu X (w zespole Turnera). Izochromosomy większości autosomów (poza nielicznymi wyjątkami - izochromosomy krótkich ramion chromosomu 9, 12 i chromosomów akrocentrycznych) są letalne.

Jeśli u jednego z rodziców stwierdza się obecność izochromosomu autosomu - ryzyko wystąpienia trisomii u potomstwa = 100%, bo w czasie mejozy izochromosom może być przekazany tylko do jednej z komórek potomnych (powstają gamety nulli- i disomiczne)

• Chromosomy markerowe - Częstość występowania: 2-7/10 000 urodzeń; Dodatkowe strukturalnie różne chromosomy znajdowane podczas cytogenetycznych badań pre- i postnatalnych są definiowane jako nadliczbowe chromosomy markerowe (SMCs); powstają w wyniku przegrupowań strukturalnych materiału chromosomowego; chromosomy markerowe występujące konstytucyjnie są małe (zwykle mniejsze od chromosomu 22); mogą to być chromosomy meta- lub akrocentryczne lub o strukturze pierścieniowej; zawierają 1 lub 2 centromery; często wykazują obecność satelitów; mogą wywodzić się z każdego chromosomu i mieć różny kształt; w około 60% przypadkach występowania sSMC powstają de novo, w 40% przypadków są dziedziczone; w około 30% przypadków obserwuje się kliniczne następstwa ich występowania

Wpływ obecności chromosomów markerowych na fenotyp zależy od:

- zawartości euchromatyny,

- pochodzenia chromosomowego,

- stopnia mozaikowatości

- rodzicielskiego pochodzenia

Bardzo małe SMCs zawierające materiał pochodzący z krótkich ramion chromosomów 13, 14, 15 i 21 - niskie ryzyko nieprawidłowości klinicznych, w przeciwieństwie do wywodzących się z chromosomu 22

• SMCs(15) stanowią ~ 50% wszystkich markerów; pacjenci nosiciele SMC(15) złożonych wyłącznie z heterochromatyny lub/i z niewielkiej ilości euchromatyny (punkt pęknięcia: 15q11.1) są klinicznie zdrowi; większe SMC(15) obejmujące przynajmniej region 15q12 są przyczyną licznych defektów fenotypowych.

• Zaledwie 15% wszystkich SMCs wywodzi się z chromosomów nieakrocentrycznych, a potencjalne ryzyko konsekwencji klinicznych szacowane jest na 28%

• bez wpływu na fenotyp pozostają chromosomy markerowe zawierające heterochromatynę okołocentromerową chromosomów 1, 9 i 16, jak również te których obecność przyczynia się do częściowych proksymalnych trisomii regionów 2q, 3p, 3q, 5q, 7p, 8p, 17p i 18p.

• Poważne kliniczne konsekwencje towarzyszą obecności SMCs powodującej małe proksymnalne trisomie 1p, 1q, 2p, 6p, 6q, 7q, 9p i 12q.

• 1/3 przypadków SMCs to chromosomy występujące rodzinnie. Uważa się, że takie dziedziczne markery są nieszkodliwe, zwłaszcza jeśli są obecne u fenotypowo normalnych osób.

• Miejsca łamliwe - obszary w chromosomie szczególnie podatne na pękanie chromatyd (opisanych ponad 100)

• większość miejsc łamliwych jest związana z konkretnymi prążkami i występuje jako nieszkodliwe warianty, z wyjątkiem fra(X)(q27.3) i fra(X)(q28), które mają związek ze specyficznymi chorobami

• wyróżniane są trzy kategorie miejsc łamliwych na podstawie ich częstości w populacji:

• powszechne

• o średniej częstości występowania

• rzadkie (spotykane u 5% osób i w przeciwieństwie do tych częściej spotykanych występują tylko na jednym homologu)

---