Stanisław Maj

Witamina K₁ i jej lecznicze zastosowanie

z Kliniki Hematologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

Wprowadzenie

Ogólna nazwa witamina K (od niemieckiego słowa „Koagulationsvitamin”) obejmuje szereg pochodnych naftochinonu wykazujących podobne właściwości biologiczne: bioaktywacja czynników krzepnięcia tzw. „zespołu protrombiny” (cz. II, VII, IX i X), białek antytroagulacyjnych S i C i białka macierzy kostnej (osteokalcyny).

Witaminy K można podzielić na 3 grupy [10, 19]:

1. K₁ - filochinon występujący w zielonych roślinach, obecnie otrzymywany na drodze syntezy (fitonadion, fitomenadion), rozpuszczalny w tłuszczach. Aktywnym metabolitem w ustroju jest menachinon - 4.

2. K₂ - menachinony wytwarzane przez bakterie jelitowe, różniące się od filochinonu liczbą reszt izoprenowych w łańcuchu bocznym (do 15).

3. K₃ - menadion, syntetyczna pochodna naftochinonu, in vivo ulega alkilacji do bioaktywnego metabolitu menachinonu - 4, nierozpuszczalny w wodzie.

4. K₄ - menadiol, analog menadionu (dihydrowitamina K₃) in vivo ulega konwersji do menadionu, rozpuszczalny w wodzie. Wykazuje 50% aktywności witaminy K_3.

Rycina 1. Wzory strukturalne witaminy K₁ i jej aktywnego metabolitu menachinonu - 4.

Zaznaczyć należy, że spośród wszystkich pochodnych naftochinonu preferowanym lekiem jest witamina K₁ (fitonadion, fitimenadion) ze względu na siłę, szybkość i długi czas działania. Inne pochodne (K₃ i K₄) są mniej skuteczne, wolniej i krócej działają od K₁. Jednak optymalne wchłanianie fitonadionu ma miejsce w jelicie krętym w obecności soli kwasów żółciowych i tłuszczów, podczas gdy witamina K₄ (rozpuszczalna w wodzie) ulega wchłanianiu przy ich braku [10].

Zapotrzebowanie dzienne na witaminę K jest małe i wynosi 100-200 mcg dla osób dorosłych, 10-20 mcg dzieci, 15-100 mcg dla młodzieży [7, 10, 19]. Zwykła dieta pokrywa całkowicie zapotrzebowanie na witaminę K z wyjątkiem noworodków (5-8-dniowych). Występuje ona w zielonych roślinach, algach, bakteriach fotosyntetyzujących, żółtku jaj, wątrobie, serach, pomidorach, zbożach i mięsie. Dodatkowym źródłem witaminy K jest jej synteza przez bakterie jelitowe (K₂).

Pula magazynowa witaminy K jest bardzo mała i ulega wyczerpaniu w ciągu 1 tygodnia. Prawidłowe stężenie w surowicy wynosi 6+4 (2-12) nmol/l [21].

Witamina K odgrywa kluczową rolę w postranslacyjnej modyfikacji czynników krzepnięcia syntetyzowanych w wątrobie - protrombiny (cz. II), czynnika VII, IX i X oraz białka S i C. Jest ona kofaktorem w reakcjach enzymatycznych prowadzących do zamiany kwasu glutaminowego tych białek w kwas gammakarboksyglutaminowy, co warunkuje ich zdolność do wiązania wapnia. Jeżeli gammakarboksylacja jest upośledzona na skutek niedoboru witaminy K lub działania jej antagonistów (doustne leki przeciwzakrzepowe) we krwi pojawiają się nieprawidłowe białka (des-gamma karboksylowe, PIVKA - proteines induced by witamin K absence/antagonists), które nie wiążą jonów Ca²⁺, co jest niezbędne do ich wiązania z fosfolipidami i błonami komórkowymi [8, 9, 10, 11, 12, 28]. Ponieważ wiele reakcji enzymatycznych kaskady krzepnięcia odbywa się na powierzchni błon, zaburzeniu ulega cały proces krzepnięcia i jego regulacja. Z tego wynika doniosła rola witaminy K w hemostazie a zahamowanie jej metabolizmu stanowi podstawę do leczenia przeciwzakrzepowego przy użyciu doustnych leków przeciwzakrzepowych.

Karboksylacja zależna od witaminy K jest katalizowana przez związaną z błonami gammakarboksylazę znajdującą się w siateczce endoplazmotycznej. W obecności zredukowanej postaci witaminy K (hydrochinon witaminy K), tlenu cząsteczkowego, dwutlenku węgla i substratowego białka prekursorowego, zawarte w nim reszty kwasu glutaminowego ulegają przekształcenia do kwasu gamma-karboksyglutaminowego. Witamina K ulega utlenieniu do 2, 3-epoksydu. Regeneracja witaminy K z 2, 3-epoksydu polega na jego redukcji przez reduktazę epoksydową.

Witamina K jest także niezbędna do gammakarboksylacji reszt kwasu glutaminowego w proosteokalcynie biorącej udział w tworzeniu macierzy kostnej.

Witamina K zawarta w pokarmach i syntetyzowana przez florę bakteryjną jelit występuje w postaci chinonu (kofaktor utleniony). W tkankach ulega redukcji do hydrochinonu przez wiele enzymów m.in. reduktazę epoksydową. Cykl witaminy K to seria reakcji chemicznych, w których powstaje kwas gammakarboksylowego i następuje regeneracja aktywnego kofaktora [9, 10].

Farmakokinetyka

Witamina K₁ (fitonadion, fitomenadion) może być podawana doustnie, podskórnie, domięśniowo i dożylnie [10]. Wodny koloidalny roztwór ma pH 5,0-7,0. W 1 ml zawarte jest 2 lub 10 mg a w tabletkach 10 mg witaminy K₁. Z przewodu pokarmowego wchłania się do naczyń chłonnych w obecności żółci i lipazy trzustkowej (tłuszczów). W 30minut po podaniu doustnym 10 mg stężenie fitonadionu w surowicy wynosi ok. 1 mcg/l. Maksymalne stężenie (ok. 16 mcg/l) pojawia się po 4 godzinach. Okres półtrwania (T_0,5) wynosi 2,8 godz.

Po podaniu domięśniowym fitonadion łatwo wchłania się do krwi. Niezależnie od drogi podania początkowo gromadzi się w wątrobie, lecz szybko stąd znika. Nie ulega kumulacji w tkankach. Fitonadion jest szybko metabolizowany do polarnych metabolitów, które są wydalane z moczem jako kwasy karboksylowe o łańcuchu bocznym skróconym do 5-7 atomów węgla w połączeniu z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości metabolitów wydalane są także z żółcią.

Działanie farmakologiczne witaminy K₁ wiąże się z działaniem fizjologicznym tj. biosyntezą w wątrobie czynników krzepnięcia II, VII, IX i X oraz białek S i C. Działanie ujawnia się 1-2 godziny po podaniu dożylnym, krwawienie zmniejsza się po 3-6 godzinach, a normalizacja czasu protrombinowego występuje po 12 - 16 godzinach. Przy przedawkowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych normalizacja czasu protrombinowego występuje po 24-48 godzinach, a efekt kliniczny może być widoczny po 3-6 godzinach. Witamina K podana w dużych dawkach powoduje długo utrzymującą się oporność na doustne leki przeciwzakrzepowe [11, 14].

W monitorowaniu leczenia stosuje się oznaczanie czasu protrombinowego (PT) i INR (n=1,0±0,2).Badanie antygenu nieprawidłowej protrombiny (des-karboksy-protrombiny, PIVKA-II) może służyć do oceny niedoboru witaminy K. W stanach prawidłowych nie stwierdza się nieprawidłowej protrombiny w osoczu. Natomiast w stanach niedoboru witaminy K i u osób leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi oraz chorych na hepatoma stężenie może wynosić 10-140 mg/l. Natywna protrombina (prawidłowa) ulega obniżeniu poniżej 40 mg/l (n>40 mg/l, 40-140 mg/l).

Wskazania do stosowania witaminy K₁:

1. Krwawienia zależne od niedoboru witaminy K u noworodków (VKDB) zwane dawniej chorobą krwotoczną noworodków. Wyróżnia się postać wczesną choroby występującą w ciągu pierwszych 24 godzin życia, klasyczną występującą między 1 i 7 dniem życia i późną występującą po 8 tygodniu życia dziecka, a także postać samoistną i wtórną [10, 17, 20, 24].

Wczesna postać jest spowodowana prawie wyłącznie przejściem przez łożysko od matki leków, które hamują aktywność witaminy K u dziecka. Są to leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenytoina, barbituranty), antybiotyki (niektóre cefalosporyny, rifampicyna, izoniazyd) i doustne leki przeciwzakrzepowe [3, 4]. Głównymi objawami są: sączenia krwi z ran po nakłuciach oraz wylewy śródczaszkowe. Choroba występuje u 6-12% noworodków urodzonych przez matki przyjmujące te leki.

Klasyczna postać VKDB występuje u noworodków karmionych wyłącznie piersią lub nieodpowiednio żywionych [1]. Objawia się krwawieniami z wielu miejsc, sączeniem z nakłuć skóry, pępowiny, przewodu pokarmowego, ran po obrzezaniu. Rzadko występują krwawienia do OUN.

Późna postać VKDB zwykle objawia się krwotokami śródczaszkowymi. Zazwyczaj jest samoistna, występuje u dzieci karmionych wyłącznie piersią. Rzadziej występuje postać rozwijająca się w przebiegu upośledzonego wchłaniania, chorób wątroby, cholestazy [13]. Dzieci te należy przebadać w kierunku marskości żółciowej wątroby, niedoboru α₁-antytrypsyny, zwyrodnienia torbielowatego trzustki, choroby Wilsona.

Rozpoznanie potwierdza wyraźnie przedłużony czas protrombinowy i PTT przy prawidłowym stężeniu fibrynogenu i liczbie płytek. Obniżone są wszystkie czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K oraz białka S i C. Wykrywa się także nieprawidłowe postaci tych białek (des-gammakarboksy, np. PIVKA II). To ostatnie badanie pozwala na zróżnicowanie czy wydłużony czas protrombinowy zależy od niedoboru witaminy K (obecne PIVKA-II), czy od upośledzonej funkcji wątroby (zaburzona synteza białka).

Rycina 2. Składniki szlaku karboksylacji zależnej od witaminy K

Rycina 3. Cykl witaminy K

Należy zaznaczyć, że pewien niedobór witaminy K występuje często (30%) u noworodków, głównie z powodu niedoboru tej witaminy w diecie kobiet ciężarnych, braku kolonizacji przez bakterie w jelicie grubym, wyłącznego karmienia piersią (mleko kobiece zawiera 10 razy mniej witaminy K niż mleko krowie) [15]. Jednakże jawna skaza krwotoczna zdarza się u 0,01-1,5% noworodków w zależności od stanu socjoekonomicznego.

W leczeniu stosuje się witaminę K₁ 0,1-1,0 mg domięśniowo lub podskórnie, zwykle jednorazowo. Szybko ustępują krwawienia i następuje normalizacja czasu protrombinowego. W razie ciężkich krwawień należy przetoczyć świeżo mrożone osocze.

Chorobie można zapobiegać podając noworodkom witaminę K₁ 0,1-1,0 mg domięśniowo po porodzie lub matce w czasie ciąży 1 mg domięśniowo lub 3 dawki po 1 mg doustnie. Zabezpiecza to niemowlę na okres 4-6 tygodni, do czasu gdy zacznie przyjmować dostateczną ilość witaminy K z pokarmem.

W profilaktyce choroby krwotocznej noworodków można rutynowo podawać witaminę K₁ doustnie (2-5 mg) a domięśniowo tylko u noworodków z dużym ryzykiem. Można także zapobiegać rozwojowi choroby w późniejszym okresie u dzieci karmionych wyłącznie piersią podając doustnie witaminę K₁ [13, 10].

2. Przedawkowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (acenokumarol, warfaryna)

Leki te powodują zahamowanie reutylizacji (regeneracji) witaminy K na skutek blokowania reduktaz [11, 14, 28]. Dochodzi do gromadzenia epoksydu witaminy K kosztem jej hydrochinonu. Powoduje to zahamowanie gammakarboksylacji czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, białka S i C, które są biologicznie nieaktywne (PIVKA).

Głównym objawem przedawkowania są krwawienia i znaczne przedłużenie czasu protrombinowego i PTT oraz znaczne zwiększenie, poza terapeutyczne wartości, INR (>6,0). Leczenie zależy od nasilenia objawów krwotocznych (krwiomocz, krwawienie z przewodu pokarmowego, z ran, dróg rodnych, z nosa, dziąseł, siniaczenia), podstawowej choroby, docelowego INR.

U chorych z krwawieniami zagrażającymi życiu (krwawienia z przewodu pokarmowego, wylew śródczaszkowy) należy natychmiast uzyskać korekcję czasu protrombinowego i INR przez przetoczenie osocza mrożonego lub oczyszczonych koncentratów zespołu protrombinowego [25]. Witamina K znosi działania doustnych leków przeciwzakrzepowych, lecz efekt występuje po 12-24 godz., co jest związane z syntezą de novo czynników krzepnięcia. Dlatego leczenie witaminą K jest zarezerwowane do ciężkich krwawień u chorych, którym zastosowano wcześniej nieskutecznie świeże osocze. W tych stanach witaminę K₁ podaje się dożylnie.

Tabela 1. Postępowanie przy przedawkowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych

INR i stan kliniczny	Postępowanie
3,0-6,0 (docelowe INR 2,5) Zmniejszenie dawki lub odstawienie 4,0-6,0 (docelowe INR 3,5) Ponowne podanie leku gdy INR < 5,0
6,0-8,0, nie ma krwawienia lub niewielkie krwawienie	Odstawienie leku Ponowne podanie gdy INR < 5,0
> 8,0, nie ma krwawień lub niewielkie	Odstawienie leku. Ponowne podanie gdy INR<5,0. Jeżeli istnieją inne czynniki ryzyka krwawień, podać doustnie 0,5-2,5 mg witaminy K
Duże krwawienia	Odstawienie leku. Podać koncentrat zespołu protrombiny 50 j/kg lub świeżo-mrożone osocze 15 ml/kg. Podać 5 mg witaminy K.

3. Zatrucia długo działającymi antagonistami witaminy K (superwarfaryny). Jest to nowa generacja chemicznie różnych od warfaryny trucizn na gryzonie. Omyłkowe, przypadkowe lub rozmyślne (w celach samobójczych) ich spożycie powoduje ciężką skazę krwotoczną z niedoboru czynników krzepnięcia zespołu protrombinowego. Leczenie musi być natychmiastowe i odpowiednie, gdyż substancje te blokują syntezę białek zależnych od witaminy K na wiele miesięcy, nawet po jednorazowym spożyciu. Należy podać najpierw osocze mrożone lub koncentraty zespołu protrombinowego a następnie duże dawki witaminy K₁ doustnie (100-150 mg/dobę) do uzyskania normalizacji czasu protrombinowego i INR. Następnie dawki odpowiednio zmniejsza się [14, 11].

U wszystkich osób wykazujących nabyty niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K należy podejrzewać rozmyślne przyjmowanie antagonistów witaminy K (warfaryna, acenokumarol, trucizny na gryzonie).

4. Nabyty niedobór witaminy K

Niedobór witaminy K występuje w zespołach upośledzonego wchłaniania jelitowego, sprue, defektarach krążenia wewnątrzwątrobowego, w chorobach dróg żółciowych, zapaleniu cholestatycznym wątroby i innych rodzajach cholastazy, colitis ulcerosa, chorobie Leśniowskiego-Crohna, zwłóknieniu torbielowatym trzustki, przetokach żółciowych, żywieniu pozajelitowym.

Niedobór witaminy K występuje także u osób leczonych przewlekle antybiotykami zwłaszcza doustnymi, niszczącymi florę bakteryjną jelit. Niedobór ten ujawnia się w 1-3 tygodni po wyczerpaniu zapasów ustrojowych witaminy K, które są bardzo małe.

Hipoprotrombinemię obserwowano także po nadmiernych dawkach kwasu acetylosalicylowego (utlenianie witaminy K), niektórych antybiotykach (latamoksef, cefamandol, ceftriakson).

Ponadto próbowano zastosować witaminę K₁

- w zapobieganiu osteoporozie u kobiet po menopauzie (gammakararboksylacja osteokalcyny). Doustne podawanie witaminy K₁ w ilości 1 mg/dobę przez 2 tygodnie powodowało wzrost stężenia osteokalcyny, zmniejszenie wydalania hydroksyproliny i wapnia z moczem [15, 18, 26].

- w świądzie skóry u chorych z pierwotną marskością żółciową wątroby i żółtaczką cholestatyczną.

- we wrodzonych defektach wchłaniania i transportu witaminy K oraz enzymów cyklu witaminy K (np. karboksylazy). W części przypadków obserwowano korzystną odpowiedź na leczenie witaminą K.

Przeciwwskazania

Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania witaminy K₁ z wyjątkiem nadwrażliwości. Hipoprotrombinemia w chorobach wątroby nie ulega korekcji po podaniu witaminy K₁ a duże jej dawki mogą powodować upośledzenie czynności wątroby. Nadmierne dawki mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy, dlatego należy stosować jak najmniejsze skuteczne dawki i monitorować czas protrombinowy.

Ciąża: kategoria C. Witamina K₁ przechodzi przez łożysko, dlatego należy unikać jej podawania kobietom ciężarnym z wyjątkiem profilaktyki choroby krwotocznej noworodków. Duże dawki (powyżej 20 mg) podawane w końcowym okresie ciąży mogą spowodować żółtaczkę i kernicterus u noworodka. Słabo przenika do mleka kobiecego.

Działania niepożądane

Na ogół lek jest dobrze tolerowany. Rzadko występują objawy nadwrażliwości (pokrzywka, wysypka, świąd skóry, odczyny anafilaktyczne), nudności, wymioty, bóle i zawroty głowy, zaczerwienienie twarzy, obrzęki i bolesność w miejscu iniekcji, hiperbilirubinemia i kernikterus u noworodków, hemoliza u osób z niedoborem G-G-PD erytrocytów, małopłytkowość, zakrzepica, pogłębienie hipoproteinemii w marskości wątroby, ektopowe zwapnienia u chorych hemodializowanych (tworzenie i odkładanie w tkankach białka Gla) [6, 22, 23].

Po podaniu dożylnym obserwowano ciężkie odczyny anafilaktyczne ze wstrząsem, zatrzymaniem krążenia i oddechu [2]. Dlatego należy unikać podawania dożylnego - tylko w sytuacjach, gdy inne drogi podania są niedostępne. W czasie podawania dożylnego i po nim należy bacznie obserwować chorego (tętno, ciśnienie, duszność). Dożylnie podaje się lek bardzo powoli (ok. 1 mg/min). Nie wolno podawać ponownie leku dożylnie chorym, którzy przebyli odczyny anafilaktyczne.

Interakcje

Fitonadion znosi działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych. Jeżeli niezbędne jest leczenie przeciwzakrzepowe, to należy zastosować heparynę.

Zmniejszone wchłanianie fitonadionu podawanego doustnie występuje u chorych przyjmujących jednocześnie oleje mineralne, kolestyraminę, chinidynę, salicylany, antybiotyki.

Lek można mieszać z płynami stosowanymi w żywieniu pozajelitowym a także do płynami infuzyjnymi (10-50 mg/l).

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie niedoboru witaminy K (dawka i droga podania) zależy od stanu klinicznego i ciężkości krwawienia [10, 19, 27].

Chorzy bez objawów skazy krwotocznej mogą być leczeni doustnie witaminą K₁. Średnie dawki wynoszą u dorosłych 10-20 mg (dawka maksymalna 50 mg) u małych dzieci 1-2 mg, a u dzieci starszych 5-10 mg. Należy unikać podawania doustnego u chorych z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Jeżeli upośledzony jest dopływ żółci do przewodu pokarmowego można jednocześnie podawać lek z solami kwasów żółciowych.

Wchłanianie witaminy K₁ po podaniu podskórnym jest dość zmienne. Można podać 1-10 mg. Najczęściej ten sposób podawania stosuje się w zespołach upośledzonego wchłaniania jelitowego.

Iniekcji domięśniowych należy unikać u chorych ze znacznie nasilonymi objawami skazy krwotocznej z obawy przed powstaniem krwiaków. Średnio dawki wynoszą 2,5-10 mg, maksymalne 25 mg, rzadziej 50 mg.

Podawanie dożylne wymaga monitorowania chorego (ciśnienie, tętno) z uwagi na możliwość odczynów anafilaktycznych. Lek można podawać nierozcieńczony z szybkością do 1 mg/min lub lepiej rozcieńczony (1 mg w 25-50 ml płynu infuzyjnego). Maksymalna dawka dla osób dorosłych wynosi 25-50 mg, średnia 2,5-10 mg. Dożylnie podaje się tylko w stanach nagłych. Lek należy chronić od światła.

Dawkowanie w poszczególnych stanach chorobowych:

1. Choroba krwotoczna noworodków [10, 16]

- profilaktyka

0,5-1,0 mg domięśniowo w ciągu 1 godziny po porodzie lub doustnie 2 mg pierwszego dnia życia, 2 mg jednorazowo między 3 i 10 dniem życia i 2 mg jednorazowo między 4 a 6 tygodniem życia.

Drugą i trzecią dawkę należy podać zwłaszcza niemowlętom karmionym piersią oraz jeżeli matka otrzymywała w ciąży antybiotyki, leki przeciwdrgawkowe, przeciwgruźlicze lub antybiotyki

- leczenie

1,0 mg podskórnie lub domięśniowo

Większe dawki, jeżeli matka przyjmowała w ciąży doustnie leki przeciwzakrzepowe.

2. Dawkowanie u dzieci z hipoprotrombinemią

- małe dzieci 2 mg

- starsze dzieci 5-10 mg do dawki maksymalnej 25 mg. Preferowane podanie doustne. W niektórych sytuacjach klinicznych można podawać podskórnie i domięśniowo. Należy unikać podawania dożylnego.

3. Niedobór protrombiny spowodowany doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

2,5 - 10,0 mg, maksymalnie do 25 mg (rzadziej do 50 mg) na początku. Następne dawki ustalane są w zależności od INR lub stanu klinicznego i powtarzane co 12-24 godziny.

Zazwyczaj mniejsze dawki witaminy K są wymagane przy krótkodziałających, a większe przy długodziałających lekach przeciwzakrzepowych.

4. Hipoprotrombinemia spowodowana innymi przyczynami

2,5-25,0 mg (rzadko do 50 mg) doustnie, domięśniowo lub podskórnie.

Preparaty witaminy K₁ (fitomenadion, fitonadion)

Vitacon, iniekcje 1 mg/0,5 ml i 10 mg/1 ml

tabletki po 10 mg.

Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa

Piśmiennictwo

1. Aballi A J: Vitamin K deficiency in breast - fed infants (letter) J Pediatrics 1985, 106, 1059.

2. Barash P, Kitahata LM, Mandel S: Acute cardiovascular collapse after intravenous phytadione Anesth Analg 1976, 55, 304 - 306.

3. Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kolle L i wsp.: Suplementation of vitamin K in pregnant women receiving anticonvulsant therapy prevents neonatal vitamin K deficiency Am J Obstet Gynecol, 1993, 168, 884 - 888.

4. Cornelissen M, Steegers - Theunissen R, Kolle L i wsp.: Increased incidence of neonatial vitamin K deficiency resulting from maternal anticonvulsant therapy. Am J Obstet Gynecol, 1993, 168, 923.

5. Feskanich D, Weber P, Willett WC i wsp.: Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr 1999, 69, 74.

6. Finkelstein H, Champion MC, Adam JE.: Cutaneons hypersensitivity to vitamin K(1) injection. J Am Acad. Dermatol 1987, 16, 540 - 545.

7. Frick PG, Riedler G i Brogli H.: Dose response and minimal daily requirement for vitamin K in man. J Appl Physiol 1969, 23, 387.

8. Friedman P A, Rosenberg RD, Hauschka PV i wsp.: A spectrum of partially carboxylated prothrombins in the plasmas of coumarin treated patients.Biochim. Biophys Acta 1977, 494, 271.

9. Furie B i Furie BC.: The molecular basis of vitamin K - dependent γ-carboxylation. Blood 1990, 75, 1753.

10. Furie B C i Furie B.: Vitamin K: metabolism and disorders. Ronald Hoffman (red) i wsp.: Hematology Churchill Livingstone New York 2000.

11. Furie B.: Oral anticoagulant therapy. Ronald Hoffman (red) i wsp. Hematology Churchill Livingstone New York 2000.

12. Gallap P M, Lian J B, Hauschka PV.: Carboxylated calcium - binding proteins and vitamin K. N Engl J Med. 1980, 302, 1460.

13. Goldman H I, Amadio P.: Vitamin K deficiency after the newborn period Pediatrics 1969, 44, 745.

14. Hirsh J, Dalen J E, Deykin D i wsp.: Oral anticoagulants Chest (suppl), 1995, 108, 231.

15. Hogenbrik K, Peters M, Bouman P i wsp.: The effect of formula versus breast feeding and exogenous vitamin K1 and vitamin K dependent clotting factors in newborns. Eur J Pediatr 1993, 152, 72.

16. Jorgensen F S, Felding P, Vinther S i wsp.: Vitamin K to neonates: peroral versus intramuscular administration. Acta Pediatr Scand 1991, 80, 304.

17. Kazzi N J, Ilagan N B, Liang K C i wsp.: Placental transfer of Vitamin K in preterm pregnancy. Obstet Gynecol 1990, 75, 334.

18. Knapen MHJ, Hamulyak K, Varmeer C: The effect of vitamin K supplemantation on circulating osteocalcin (bone gla protein) and urinary calcium excretion. Ann Intern Med. 1989, 111, 1001.

19. Maj S, Pawelski S.: Współczesna diagnostyka i leczenie chorób krwi. Med. Tour Press International, Warszawa 1995.

20. Merenstein G B, Hathaway W E, Miller R W.: Controversies concerning vitamin K and the newborn Pediatrics 1993, 91, 1001 - 1003.

21. Mummah - Schendel LW, Suttie JW.: Serum phyloquinone concentrations in a normal adult population Am. J Clin. Nutr. 1986, 44, 686 - 689.

22. Robert D, Jorgetti V, Leclercq M i wsp.: Does vitamin K excess induce ectopic calcifications in hemodialysis patients? Clin Nephrol 1985, 24, 300.

23. Sanders M N, Winkelmann R K.: Cutaneous reactions to vitamin K. J. Am. Acad Dermatol 1988, 19, 699-704.

24. Srinivasan G, Seeler R A, Tiruvury A i wsp.: Maternal anticonvulsant therapy and hemorrhagic disease of the newborn. Obstet Gynecol 1982, 59, 250.

25. Taberner D A, Thomson J M, Poller L.: Comparison of prothrombin complex concentrate and vitamin K1 oral anticoagulant reversal. Br Med. J 1976, 2, 83.

26. Vergnaud P, Gornero P, Meunier P J i wsp.: Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in eldderly women. J. Clin. Endocrinol Metab 1997, 2, 719.

27. Whitling A M, Bussey HI, Lyons R M.: Comparing different routes and doses of phytonadione for reversing excessive anticoagulation. Arch Intern Med. 1998, 18, 2136 - 2140.

28. Woolf IL, Babior B M.: Vitamin K and warfarin. Am J Med. 1972, 53, 261.

1

10

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

O

O

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

O

O

Epoksyd 2,3-witaminy K

Epoksyd

O

CH₃

O

R

O

Hydrochinon

witaminy K

Kofaktor zredukowany

O

CH₃

R

O

O

CH₃

R

O

Chinon witaminy K

Kofaktor

utleniony

Produkt

Reszta kwasu

gammakarboksy-glutaminowego

HOOC COOH

CH

CH₂

N CH C

H O

N - CH - C -

H O

COOH

CH₂

CH₂

Substrat

Reszta kwasu glutaminowego

Prozymogen karboksylarozy

(kwas gammakarboksy glutaminowy)

Prozymogen

(kwas glutaminowy)

Karboksylaza zależna od witaminy K

Reduktaza witaminy K

NAD (P)⁺

CO₂

Utleniony tiol

Reduktaza epoksydu

witaminy K

Zredukowany tiol

Reduktaza epoksydu witaminy K

Utleniony tiol

Zredukowany tiol

O

CH₃

R

O

O₂

NAD (P)H

O

CH₃

O

R

O

O

CH₃

R

OH

---