7. Immunopatologia.

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA

odporność wrodzona

odporność nabyta

KOMÓRKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

limfocyty

komórki NK

makrofagi i inne komórki prezentujące antygen

PRZECIWCIAŁA

ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

REAKCJE NADWRAŻLIWOŚCI

typ I - reakcja anafilaktyczna

katar sienny

egzema

astma oskrzelowa

typ II - reakcja cytotoksyczna

anemia hemolityczna

zespół Goodpature'a

choroba Gravesa-Basedowa

typ III- reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych

reakcja antygen - przeciwciało

choroba posurowicza

toczeń rumieniowaty układowy

paciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek

guzkowe zapalenie tętnic

typ IV- reakcja komórkowa typu późnego

odrzucanie przeszczepu

reakcja odrzucania gospodarza

przetaczanie krwi

CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

toczeń rumieniowaty układowy

zespół Sjögrena

twardzina skóry

Miopatie zapalne

mieszana choroba tkanki łącznej

CHOROBY Z NIEDOBORÓW IMMUNOLOGICZNYCH

pierwotne choroby niedoborów immunologicznych

ciężki skojarzony niedobór odporności

izolowany niedobór IgA

zespół diGeorge'a

AIDS

SKROBIAWICA

Słowo odporność (immunitas) pochodzi od łacińskiego słowa munus znaczącego obowiązek, służbę. Immunitas = wolny od służby, wolny od cierpień - pierwotnie znaczyło odporność na zakażenia. Z czasem stało się wiadomym, że reakcje odpornościowe wywołane są nie tylko przez bakterie, ale i inne substancje rozpoznawane jako obce przez układ immunologiczny. Poznano wiele odmian reakcji odpornościowych i stwierdzono, że mogą one prowadzić nie tylko do opanowania zakażenia, ale i do rozwoju chorób. Najpierw zostaną w dużym skrócie omówione mechanizmy reakcji odpornościowych, zwłaszcza w aspekcie uszkodzenia komórek i tkanek, tak, aby nie wyręczać podręczników immunologii. W tym dziale nie będą omówione reakcje immunologiczne, występujące w przebiegu chorób zakaźnych, schorzeniach systemowych i nowotworowych. Warto jednak pamiętać, że tylko nieliczne choroby człowieka nie wpływają na układ odpornościowy.

Techniki immunologiczne są pożyteczne nie tylko w badaniach naukowych, ale także stosowane są codziennie w laboratoriach klinicznych. Stanowi to podstawę immunodiagnostyki. Coraz szersze zastosowanie znajduje też immunoterapia np. w schorzeniach z niedoboru odporności, autoimmunizacji, niektórych typach nowotworów oraz immunosupresja w przeszczepach narządowych i schorzeniach autoimmunizacyjnych. Profilaktyka w postaci szczepień, uodpornianie bierne i czynne w olbrzymi sposób przyczyniły się do zwalczania chorób człowieka i zwierząt. Uodparnianie prawdopodobnie uratowało życie większej liczbie ludzi niż wszystkie inne leki razem wzięte.

Odpowiedź immunologiczna.

Odpowiedź immunologiczna dzieli się na dwie główne formy: wrodzoną (zespół stosunkowo prostych nieswoistych naturalnych mechanizmów ochronnych) i bardziej złożoną odporność nabytą, na którą składa się złożony system reakcji komórkowych i humoralnych, do których indukcji dochodzi w wyniku powtarzających się ekspozycji organizmu na obce antygeny (naturalne zakażenia, szczepienia).

Odporność wrodzona - jest odziedziczona i obejmuje m.in. bariery mechaniczne (skóra, błony śluzowe), siły mechaniczne (np. ruch rzęsek nabłonka drzewa oskrzelowego usuwający z dróg oddechowych pył i bakterie) czy substancje wydzielnicze. Przykładowo properdyna jest białkiem osocza, które uruchamia alternatywną drogę uczynnienia dopełniacza. Dopełniacz może być także aktywowany w drodze alternatywnej przez niektóre mikroorganizmy. Składnik C3b dopełniacza wiąże się kowalentnie z drobnoustrojami i w drodze opsonizacji ułatwia ich fagocytozę. Na tej kaskadowej drodze powstaje szereg substancji ochronnych. Lizozym jest zasadowym, nisko molekularnym białkiem obecnym we łzach, wydzielinie błony śluzowej nosa i jelit. Jest to silny czynnik bakteriobójczy niespecyficznie zabijający wiele bakterii. Ważną rolę odgrywają też granulocyty, monocyty, makrofagi, które posiadają zdolność do fagocytozy i śródkomórkowego zniszczenia mikroorganizmów

Odporność nabyta jest związana ze swoistymi reakcjami immunologicznymi wywoływanymi przez antygeny. Antygen to każda substancja chemiczna, która może wywołać swoistą reakcję immunologiczną. Pierwotna reakcja antygen - przeciwciało jest nasilana (zwielokrotniana) przez szereg zdarzeń, w których zaangażowane są komórki układu odpornościowego i pokrewne, takie jak makrofagi, bazofile i eozynofile oraz produkowane przez nie cytokiny. Odporność nabyta opiera się na zdolności układu odpornościowego organizmu do rozpoznania „własnego” od „obcego”, na wytworzeniu pamięci immunologicznej oraz na zdolności do uruchomienia zorganizowanej reakcji różnych komórek.

Zdolność organizmu do adekwatnej odpowiedzi immunologicznej nazywana jest immunokompetencją. Immunokompetencja zależy od właściwego anatomicznego i czynnościowego rozwoju układu odpornościowego, a także od skoordynowanej regulacji czynności jego składowych.

Komórki układu odpornościowego.

Wszystkie komórki układu odpornościowego pochodzą od macierzystych komórek krwiotwórczych (CD34⁺) znajdywanych w szpiku kostnym. Stanowią one ok. 1% komórek szpikowych i dają początek komórkom różnicującym się (ukierunkowanym) w kierunku limfocytów, komórek mieloidalnych (limfocyty) i innym komórkom krwi.

Limfocyty.

Limfocyty są małymi komórkami nieco większymi od erytrocytów. Mają one okrągłe jądro i skąpą cytoplazmę. Wszystkie limfocyty pochodzą od prelimfocytarnych komórek pnia szpiku kostnego dających początek dwóm odrębnym liniom komórkowym. Pochodne jednej linii wędrują do grasicy i dojrzewają do limfocytów T. Limfocyty B, pochodne drugiej linii komórkowej dojrzewają w szpiku skąd kolonizują obwodowe narządy limfatyczne. Szpik kostny i grasica nazywane są pierwotnymi narządami limfatycznymi, a różnicowanie limfocytów T i B jest w nich genetycznie zaprogramowane, a nie związane ze stymulacją antygenową. Z pierwotnych narządów limfatycznych limfocyty T i B przenikają do krwi krążącej, kolonizują różne wtórne narządy limfatyczne, a także przechodzą do tkanek i narządów skąd z limfą poprzez układ limfatyczny wracają do krwioobiegu (komórki recyrkulujące). Wtórne narządy limfatyczne to węzły chłonne i śledziona, w których limfocyty stanowią przeważający odsetek wszystkich komórek tych narządów. Limfocyty są też obecne w innych narządach, a szczególnie w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i drzewa oskrzelowego, gdzie tworzą tzw. tkankę limfatyczną związaną z błoną śluzową (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT). W przeciwieństwie do otorebkowanych węzłów chłonnych i śledziony, MALT nie ma torebki, a jego komórki są integralną częścią błony śluzowej.

Limfocyty T i B mają odmienne funkcje, choć morfologiczne nie można ich odróżnić ani w mikroskopie świetlnym ani elektronowym. Drobne różnice między limfocytami T i B można rozpoznać technikami immunochemicznymi wykazującymi unikalne dla tych komórek cząsteczki - znaczniki powierzchniowe. W praktyce można je ujawnić metodami immunocytochemicznymi w skrawku tkankowym lub rozmazie cytologicznym używając swoistych przeciwciał, albo przy użyciu cytometrii przepływowej. Najbardziej rozpowszechnione jest użycie przeciwciał przeciwko determinantom powierzchniowym, tzw. “cluster differentiation” - CD. Determinanty CD są obecne (ujawniona jest ich ekspresja) na powierzchni limfocytów w określonych stadiach różnicowania limfocytów. Niektóre CD są obecne selektywnie na powierzchni limfocytów T, inne na powierzchni limfocytów B. Kolejne stadia rozwoju i podgrupy limfocytów mogą być w ten sposób rozpoznane. Używając segregatorów komórkowych takich jak “fluorescence-activated cell sorter” (FACS) możliwe jest nie tylko odróżnienie limfocytów T i B, ale też można określić ich wzajemne proporcje w krwi krążącej i w różnych narządach limfatycznych. FACS może być też użyty do oznaczania subpopulacji limfocytów T, co jest ważne dla rozpoznania chorób z niedoborów immunologicznych, takich jak nabyty zespół niedoboru odporności (AIDS).

Limfocyty T. Limfocyty T stanowią 2/3 limfocytów krwi krążącej, zasiedlają strefę przykorową węzłów chłonnych i tworzą mufki wokół tętniczek śledzionowych. Spośród wielu podgrup limfocytów T ważniejsze to limfocyty pomocnicze (T helper) oraz limfocyty T supresorowe/cytotoksyczne. Limfocyty T pomocnicze kooperują z limfocytami B w produkcji swoistych przeciwciał. Limfocyty T supresorowe/cytotoksyczne regulują odpowiedź immunologiczną, a także niszczą w drodze cytolizy komórki zakażone przez wirusy lub komórki nowotworowe rozpoznawane przez organizm jako „obce”.

Wspólny dla wszystkich limfocytów T jest receptor powierzchniowy komórek T (TCR) powiązany z białkiem powierzchniowym CD3. TCR służy rozpoznawaniu antygenów przez limfocyty T. Kompleks TCR-CD3 jest więc zasadniczy dla funkcji limfocytów T. Podobnie jak inne geny odziedziczone po naszych rodzicach gen dla TCR jest obecny we wszystkich komórkach organizmu, ale ulega ekspresji tylko na limfocytach T. Aktywacja genu TCR zachodzi poprzez rearanżację części genu. Ponieważ rearanżacja TCR zachodzi tylko w limfocytach T, jest on unikalnym genetycznym znacznikiem limfocytów T. Jest to ważne, ponieważ 10 - 15% limfocytów obwodowych podobnych do limfocytów T nie ma TCR. i są CD3־. Te komórki znane są jako naturalni zabójcy (natural killer cells -NK). Komórki te nie są zaangażowane w immunologicznych reakcjach limfocytów T lub B. Ich funkcją jest zabijanie komórek zainfekowanych przez wirusy lub komórek nowotworowych rozpoznanych przez nasz organizm jako obce komórki bez uprzedniego uczulenia.

Limfocyty pomocnicze charakteryzuje antygen CD4, a supresorowe/cytotoksyczne antygen CD8, co pozwala na ocenę tych subpopulacji limfocytów T. W normalnej krwi przeważają limfocyty pomocnicze, a stosunek limfocytów CD4 do CD8 wynosi około 2:1. Odwrócenie tej proporcji charakteryzuje sarkoidozę (omówiona później). U chorych na AIDS dochodzi do selektywnej utraty komórek CD4.

Limfocyty B. Limfocyty B różnicują się w kierunku komórek produkujących przeciwciała. Różnicowanie jest wieloetapowe i każdy z tych etapów może być ściśle zdefiniowany w drodze określenia ekspresji determinantów powierzchniowych i zmian cytoplazmatycznych uwidacznianych badaniami immunocytochemicznymi. Pewne jednak cechy są wspólne dla wszystkich limfocytów B i ich komórek potomnych - plazmocytów. Najważniejszą wspólną cechą jest aktywacja genu immunoglobulinowego, która występuje tylko w linii limfocytów B. Gen immunoglobulinowy jest podobny do TCR, a jego aktywacja podobnie zachodzi przez rearanżację części genu. Rearanżacja genu immunoglobulinowego umożliwia limfocytom B produkcję immunoglobulin.

Komórki plazmatyczne. Komórki plazmatyczne stanowią końcowy etap różnicowania limfocytów B. Są one owalnego kształtu z ekscentrycznie położonym, okrągłym jądrem. Cytoplazma plazmocytów jest zasadochłonna gdyż zawiera bardzo liczne rybosomy. W mikroskopie elektronowym w cytoplazmie plazmocytów widoczne są liczne profile szorstkiej siateczki śródplazmatycznej (RER). RER jest miejscem syntezy immunoglobulin, najważniejszego produktu komórek plazmatycznych.

Makrogagi. Makrofagi omówiono w rozdziale 3 przy omawianiu fagocytozy np. opsoninowanych bakterii i zapaleń przewlekłych. Tu wspomnijmy tylko, że makrofagi wraz z komórkami dendrytycznymi są komórkami prezentującymi antygen kompetentnym limfocytom T. Są one więc niezbędne w odpowiedzi komórkowej.

Przeciwciała.

Przeciwciała są białkami (immunoglobulinami) o ściśle określonej swoistości antygenowej, syntetyzowanymi przez limfocyty B i komórki plazmatyczne. Należy odróżniać pojęcie immunoglobuliny, która stanowi białko o określonej budowie i funkcji, od przeciwciała, które jest immunoglobuliną wykazującą zdolność do reagowania z danym antygenem, a więc cząsteczką wykonawcza odporności humoralnej. Istnieje pięć klas izotypów immunoglobulin: IgG, IgM, IgA, IgE oraz IgD. Mają one pewne cechy wspólne:

♦Wszystkie immunoglobuliny złożone są z łańcuchów lekkich i ciężkich. Wszystkie mają te same łańcuchy lekkie: kappa i lambda. Pojedyncza cząsteczka immunoglobuliny zawiera albo dwa łańcuchy kappa albo dwa łańcuchy lambda.

Łańcuchy ciężkie są charakterystyczne dla danej klasy

immunoglobulin, odpowiednio IgG, IgM, IgA, IgE i IgD. Łańcuchy ciężkie

determinują przynależność do danej klasy immunoglobulin ich właściwości

biologiczne.

♦Każda immunoglbulina jest zbudowana z około 110 aminokwasów tworzących pętle zwane domenami, utrzymywane razem przez mostki dwusiarczkowe na resztach cysteinowych.

♦Każda immunoglobulina może być enzymatycznie rozszczepiona na dwa fragmenty: fragment Fc, zawierający 2 części łańcuchów ciężkich i fragment Fab tworzący region zmienny, zawierający części łańcucha ciężkiego i cały lekki. Fragment Fc determinuje cechy biologiczne przeciwciała, wiąże się swoiście z receptorem dla Fc występującym na powierzchni makrofagów, neutrofilów i niektórych innych komórek, a także wiąże się z dopełniaczem. Fragment Fab jest miejscem wiążącym antygen.

Produkcja przeciwciał rozpoczyna się od kontaktu antygenu z komórką układu odpornościowego. Wszystkie substancje rozpoznawane przez organizm jako obce mogą stanowić antygeny i inicjować odpowiedź immunologiczną. Aktywacja limfocyta B prowadzi w efekcie do produkcji swoistego przeciwciała zdolnego do reagowania z danym antygenem. Antygeny zdolne do wywołania reakcji immunologicznej nazywane są kompletnymi antygenami w przeciwieństwie do niekompletnych antygenów, czyli haptenów. Hapteny to proste związki chemiczne o niskim ciężarze cząsteczkowym, które same w sobie nie są immunogenne. Jednak związane z większą cząsteczką (nośnikiem) stają się immunogenne. Wytworzone już przeciwciała dla haptenu, reagują z wolnym haptenem.

Aby wywołać odpowiedź humoralną antygen musi być rozpoznany przez limfocyty B. Tylko część antygenów może bezpośrednio stymulować limfocyty B. Rozpoznanie następuje przez receptory immunoglobulinowe obecne na powierzchni komórek B. Limfocyty B mają genetycznie zaprogramowaną swoistość. Dla wzbudzenia syntezy przeciwciał większość antygenów musi być jednak prezentowana przez wyspecjalizowane “komórki prezentujące antygen” takie jak makrofagi, komórki dendrytyczne i limfocyty B. Odpowiedź limfocytów B zależy od dostarczenia dwu sygnałów: pierwszy powstaje w wyniku związania antygenu przez limfocyty B, drugi jest wynikiem interakcji z limfocytami T pomocniczymi, aktywowanymi przez antygen na komórkach prezentujących (wiązanie z TCR). Większość antygenów jest więc zależna od limfocytów T.

Pierwsza odpowiedź na ekspozycję na antygen, związana z produkcją IgM jest słaba i krótkotrwała. Synteza przeciwciał IgG następująca po odpowiedzi IgM jest też tylko przejściowa. Podczas powtórnej ekspozycji na antygen synteza przeciwciał jest znacznie nasilona i przeważają w niej przeciwciała klasy IgG (wtórna odpowiedź immunologiczna).

Aktywowane antygenem limfocyty B dają początek komórkom produkującym przeciwciała, które różnicują się w plazmocyty, oraz komórkom pamięci. Każda potomna komórka B należy do danego klonu i może produkować tylko jedno przeciwciało o określonej swoistości. Ekspansja klonalna, regulowana przez cytokiny uwalniane z aktywowanych limfocytów T zwielokrotnia odpowiedź immunologiczną. Zwiększa się też liczba komórek pamięci immunologicznej. Przełączenie z produkcji IgM na IgG zachodzi równocześnie w komórkach efektorowych.

Makrofagi i inne komórki prezentujące antygen, takie jak komórki Langerhansa w skórze, albo komórki dendrytyczne centrów odczynowych w węzłach chłonnych mają receptor dla fragmentu Fc immunoglobulin oraz fragmentu C3 komplementu. Te receptory umożliwiają makrofagom fagocytozę zopsonizowanych 0 antygenów (np. bakterie opłaszczone C3 lub IgG).

Antygeny zgodności tkankowej.

Antygeny są rozpoznawane przez limfocyty T na komórkach prezentujących w kontekście determinant kodowanych przez geny głównego kompleksu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex - MHC). Determinanty te u człowieka są określane jako antygeny leukocytów ludzkich (HLA) i są one obecne wszystkich jądrzastych komórek naszego ciała. Unikalny zestaw antygenów HLA stanowi indywidualną cechę każdego człowieka. Tylko identyczni bliźniacy mają te same antygeny. W reakcjach immunologicznych, antygeny MHC regulują kontakt międzykomórkowy podczas prezentacji antygenu.

Determinanty MHC klasy I służą do oddziaływań z receptorem limfocytów CD8, a klasy II reagują z CD4. Równocześnie komórki prezentujące antygen (np. makrofagi) i limfocyty T produkują cytokiny takie jak interleukiny, interferony (alfa, beta, gamma), czynnik martwicy nowotworów -tumor necrosis factor -TNF oraz różne czynniki wzrostu. Te czynniki ułatwiają i regulują współdziałanie komórek układu odpornościowego.

Reakcje nadwrażliwości.

Zasadniczą funkcją biologiczną odpowiedzi immunologicznej jest rozpoznanie i eliminacja antygenów. Nieprawidłowości zachodzące w reaktywności immunologicznej mogą prowadzić do różnego typu immunopatologii. Związane są one:

1. z nadmierna reakcja immunologiczną, która prowadzi do uszkodzenia tkanek i narządów

2. nieodpowiednie rozpoznanie antygenu prowadzące do autoimmunizacji

3. brak adekwatnej odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do zespołów niedoborów odporności.

Zjawiska te zostaną omówione w kolejnych rozdziałach.

Nadwrażliwość określa sytuacje, w których adoptywna odpowiedź immunologiczna występuje w nadmiernej lub nieodpowiedniej formie, co prowadzi do uszkodzenia tkanek i narządów. Reakcje nadwrażliwości występują najczęściej po drugim lub kolejnym kontakcie z danym antygenem (alergenem). Reakcje nadwrażliwości dzieli się na cztery zasadnicze typy, wg klasyfikacji Coombs'a i Gela:

Typ I - reakcja anafilaktyczna

Typ II - reakcja cytotoksyczna

Typ III- reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych

Typ IV- reakcja komórkowa typu późnego

Typ I nadwrażliwości - reakcja anafilaktyczna.

Reakcja nadwrażliwości typu I charakteryzuje się natychmiastową reakcją spowodowaną interakcja antygenów (alergenów) z komórkami tucznymi i bazofilami opłaszczonymi przeciwciałami klasy IgE. Antygen (alergen) mostkuje znajdujące się na powierzchni przeciwciała IgE, które są związane z receptorami Fc typu o jest sygnałem do uwolnienia substancji wazoaktywnych i kurczących mięśnie gładkie, zawartych w ziarnistościach komórek tucznych (następuje degranulacja komórek tucznych i wczesna reakcja na alergen), oraz uwolnienia kwasu arachidonowego z błon komórek tucznych i uruchomienia kaskady cyklooksygenazowej i lipooksygenazowej (ryc. 7-1). Najważniejszym z mediatorów zawartych w ziarnach mastocytów jest histamina (tab. 7-1), dobrze znana amina biogenna oddziaływująca silnie na naczynia krwionośne. Wyrzut histaminy jest natychmiastowy. Towarzyszy temu zwiększona przepuszczalność naczyń, obrzęk i akumulacja komórek zapalnych, szczególnie eozynofilów. Eozynofilia - zwiększony odsetek eozynofilów we krwi - jest częsta w reakcjach nadwrażliwości typu I. Działanie histaminy trwa do pół godziny, reakcje skórne osiągają największe nasilenie po ok. 15 min i zwykle zanikają po 1 godzinie.

Ryc. 7-1. UWALNIANIE MEDIATORÓW REAKCJI ANAFILAKTYCZNEJ Z MASTOCYTA POD WPŁYWEM ANTYGENU

antygen

IgE

masto-------- cyt

ziarnistości fosfolipaza → PAF

↓ ↓

histamina kwas arachidonowy

proteazy ↓ ↓

czynniki chemotaktyczne leukotrieny prostaglandyna D2

Tabela 7-1. ROLA MEDIATORÓW W REAKCJI ANAFILAKTYCZNEJ

FUNKCJA MEDIATOR

naciek komórkowy cytokiny np. TNF-α

leukotrien B4

eozynofilowy i neutrofilowy czynnik

chemotaktyczny

PAF

Poszerzenie i zwiększona histamina

przepuszczalność naczyń leukotrieny C4, D4, E4

PAF

proteazy uczynniające komplement i kininy

prostaglandyna D2

skurcz mięśni gładkich leukotrieny

histamina

prostaglandyna

PAF

Reakcja anafilaktyczna może być uogólniona lub lokalna. Uogólniona reakcja występuje po dożylnym wstrzyknięciu antygenu lub dostaniu się np. jadu do krwi. Bardzo szybko, w ciągu kilku minut rozwija się wstrząs anafilaktyczny.

Wstrząs anafilaktyczny jest zagrażającą życiu, ciężką, systemową odpowiedzią na alergen, na który organizm był uprzednio uczulony. Typowym przykładem jest wstrząs anafilaktyczny po użądleniu przez pszczołę, po podaniu penicyliny, surowicy przeciwtężcowej, środków znieczulających albo wstrzyknięciu kontrastu przed badaniem radiograficznym. Wstrząs spowodowany jest masywnym uwolnieniem histaminy i innych substancji wazoaktywnych do krążenia. Typowe objawy to gwałtowna duszność spowodowana obrzękiem krtani (tzw. obrzęk Quincke'go krtani może doprowadzić do uduszenia) oraz skurczem oskrzeli, obrzęk płuc i ostra zapaść krążeniowa spowodowana niedociśnieniem w wyniku poszerzenia naczyń i ucieczki płynu z naczyń do tkanek w wyniku nadmiernej przepuszczalności ściany naczyń.

Reakcja alergiczna lokalna zależy od miejsca wniknięcia antygenu.

W reakcjach nadwrażliwości typu I występuje również późna faza reakcji z reguły 4-8 godzin po ekspozycji na alergeny. Faza ta może trwać dłużej, nawet i kilka dni. Bazofile i komórki tuczne odgrywają w niej istotną rolę, ale jest ona głównie zależna od nagromadzonych w pierwszej fazie leukocytów i od uwalnianych przez nie mediatorów zapalenia, zwłaszcza lekotrienów. Późna faza jest typowa dla astmy oskrzelowej.

Najważniejsze kliniczne przykłady nadwrażliwości typu I to astma oskrzelowa, katar sienny, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, alergia pokarmowa (np. uczulenie na mleko krowie u niemowląt). Istnieje rodzinna predyspozycja do chorób alergicznych (postulowana rola genu 5q31 w sąsiedztwie genów interleukiny 3-5, 9 i 13 oraz 6p w pobliżu kompleksu MHC). Genetycznie uwarunkowana zdolność do nadmiernego wytwarzania IgE określona jest jako atopia i może dotyczyć ok. 10-15% populacji.

Katar sienny to alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa typowo występujące jako sezonowa alergia na pyłki roślin. Może to być spowodowane także przez inne obce substancje, np. sierść zwierząt, a także nie musi być sezonowe. Ekspozycja na wdychane alergeny powoduje podrażnienie błony śluzowej nosa i kichanie. Obrzmieniu błony śluzowej nosa często towarzyszy podrażnienie i zapalenie spojówek (coniunctivitis). Wiele objawów jest związane z działaniem histaminy i objawy są neutralizowane przez leki antyhistaminowe. Leki stabilizujące ziarnistości komórek tucznych i zapobiegające degranulacji komórek tucznych są również skuteczne. Efekt długoterminowy można uzyskać przez odczulenie swoistym alergenem. To leczenie oparte jest na powtarzanych wstrzyknięciach antygenu, co indukuje powstanie tzw. przeciwciał blokujących klasy IgG. U odczulonego pacjenta ponowna ekspozycja na alergen powoduje, iż alergen wiąże się z przeciwciałem IgG, a nie z IgE na powierzchni komórek tucznych. Zabezpiecza to przed de granulacją komórek tucznych.

Egzema lub inaczej atopowe zapalenie skóry występuje najczęściej w dzieciństwie i polega na przewlekłym podrażnieniu skóry. Egzema występuje u około 10% dzieci. Połowa z nich podaje rodzinne występowanie podobnych objawów. Ekspozycja na alergen zachodzi zazwyczaj przez bezpośredni kontakt ze skórą. Kontakt z alergenami może też zachodzić na drodze inhalacyjnej lub pokarmowej. Objawy atopowego zapalenia skóry zazwyczaj ustępują z wiekiem, ale dzieci te w późniejszym okresie życia wykazują większą skłonność do rozwoju innych chorób alergicznych, np. astmy oskrzelowej czy kataru siennego.

Astma oskrzelowa uważana jest za reakcję nadwrażliwości typu I dotyczącą oskrzeli. Jednak (jak to będzie omówione w rozdziale o chorobach płuc) istnieje szereg form astmy oskrzelowej, z których nie wszystkie związane są z mechanizmem immunologicznym. Astma spowodowana przez reakcję nadwrażliwości na wdychane antygeny jest wywoływana głównie przez mediatory zapalenia takie jak leukotrieny. Napady astmy związane są z dusznością, kaszlem i świstem spowodowanym skurczem oskrzeli, a także nadprodukcją śluzu przez gruczoły oskrzelowe.

Typ II nadwrażliwości - reakcja cytotoksyczna.

W drugim typie nadwrażliwości pośredniczą przeciwciała cytotoksyczne reagujące z antygenami związanymi z komórkami lub takimi komponentami tkankowymi jak błony podstawne. Mogą to być zarówno hapteny, antygeny zewnątrz pochodne jak i własne (autoantygeny), jak to ma często miejsce w chorobach autoimmunizacyjnych. Powody, dla których komponenty naszego ciała stają się immunogenne nie zawsze są znane. Produkty bakterii wykazujące podobieństwo antygenowe do niektórych składowych organizmu („krzyżowo reagujące”), komórki organizmu o zmienionej strukturze powierzchni w wyniku zakażenia wirusem lub po połączeniu z haptenem (np. lekiem), powolne uwalnianie autoantygenów indukują syntezę przeciwciał cytotoksycznych.

1. W pierwszym wariancie reakcji nadwrażliwości typu II (opsonizacja i liza komórek) pośredniczy IgG albo IgM, które tworzą kompleksy immunologiczne na błonach komórkowych lub strukturach pozakomórkowych takich jak błony podstawne. Kompleksy te aktywują dopełniacz, który jest głównym mechanizmem efektorowym. Dzieje się tak albo poprzez działanie kompleksu ataku błon komórkowych („nawiercanie dziur”, perforyny), albo też przyczepienie fragmentu C3b dopełniacza (opsonizacja), co czyni komórki podatnymi na fagocytozę. Tego typu reakcje nadwrażliwości najczęściej dotyczą komórek krwi, ale mogą też dotyczyć uszkodzenia błon podstawnych w kłębuszkowych zapaleniach nerek. Taka jest reakcja po przetoczeniu niezgodnej krwi, takie są mechanizmy w niezgodności czynnika Rh matki i płodu z obrazem erythroblastosis foetalis, taki może być mechanizm autoimmunizacyjnej anemii hemolitycznej, agranulocytozy, trombocytopenii. Takie mogą być przyczyny niektórych chorób pęcherzowych skóry (przeciwciała przeciw desmosomom -pemphigus vulgaris), czy wreszcie reakcje polekowe. Wiele z tych chorób jest omówione w dalszych rozdziałach podręcznika.

2. Przeciwciała związane z antygenem również mogą wywołać reakcję cytotoksyczną, tzw. antibody-dependent, cell- mediated cytotoxicity (ADCC) Przeciwciało (IgG) wiąże się z antygenem fragmentem Fab, podczas gdy jego fragment Fc pozostaje wolny i służy do przyczepienia (poprzez receptor Fc) do różnych komórek efektorowych takich jak komórki NK, makrofagi i neutrofile. Liza komórek zachodzi tu bez fagocytozy. Taki mechanizm (ale z udziałem IgE) dotyczy też cytotoksycznego niszczenia pasożytów.

3. Wreszcie, niektóre reakcje nadwrażliwości typu II polegają na związaniu przeciwciał z receptorami na powierzchni komórek. Związanie przeciwciał z receptorami hamuje lub wzmaga (choroba Graves-Basedowa - por. niżej) funkcje tych komórek. Np. zablokowanie przez przeciwciała receptorów acetylocholinowych w płytce motorycznej odpowiedzialne jest za tzw. męczliwość mięśni (miasthenia gravis).

Ryc. 7-2. REAKCJA CYTOTOKSYCZNA Z UDZIAŁEM DOPEŁNIACZA.

C5-9 perforyny - liza

+ Ab dopełniacz

C1423

komórka docelowa
Rec.C3b

opsonizacja fagocytoza

makrofag

Ryc. 7-3. REAKCJA CYTOTOKSYCZNA Z UDZIAŁEM PRZECIWCIAŁA

komórka NK rozpoznaje

i niszczy opłaszczoną

komórka docelowa komórkę docelową

+ IgG

Fc

kom. docelowa opłaszczona IgG

Ryc. 7-4. PRZECIWCIAŁA PRZECIWRECEPTOROWE ZABURZAJĄ NORMALNĄ FUNKCJĘ RECEPTORA (PRZYKŁAD MYASTHENIA GRAVIS). Część receptorów dla acetylocholiny jest zablokowana przez przeciwciało antyreceptorowe.

acetylocholina przeciwciało antyreceptorowe

Anemia hemolityczna jest prototypem reakcji cytotoksycznej z udziałem przeciwciała (cytotoxic antibody - mediated reaction). Może ona wystąpić w szeregu formach. Np. anemia hemolityczna może wystąpić w systemowych chorobach autoimmunologicznych takich jak toczeń rumieniowaty trzewny. Antygeny erytrocytów u tych pacjentów stają się immunogenami i są rozpoznawane jako obce przez własny układ odpornościowy. W niektórych przypadkach obce związki chemiczne, np. leki, przyłączają się do powierzchni erytrocytów i działają jako antygeny indukujące syntezę przeciwciał. Przeciwciała przeciwko haptenom łączą się z powierzchnia erytrocyta i powodują hemolizę.

W zespole Goodpasture'a zmiany patologiczne występują w nerkach i w płucach. Zmiany te powstają z powodu autoimmunizacji na fragment kolagenu typu IV, który stał się autoantygenem. Epitop kolagenu, który jest normalnie ukryty staje się nienormalnie eksponowany (np. w wyniku zakażeń wirusowych, ekspozycji na metale ciężkie) w kłębuszkach i ścianach naczyń płucnych. Przeciwciała przeciwko kolagenowi IV łączą się z błoną podstawną i uszkadzają kłębuszki i płuca. W kłębuszkach obecność przeciwciał można wykazać za pomocą badania immunofluorescencyjnego punktatu nerek.

Choroba Graves - Basedowa jest formą nadczynności tarczycy rozwijającą się u kobiet mających autoprzeciwciała przeciw receptorom dla hormonu tyreotropowego przysadki (TSH) obecnym na powierzchni komórek pęcherzykowych tarczycy. Związanie receptora z przeciwciałami stymuluje komórki pęcherzykowe tarczycy do wzmożonej czynności podobnie jak to czyniłby TSH. W efekcie daje to nadczynność tarczycy, czyli nadprodukcję hormonów tarczycowych.

Typ III nadwrażliwości - choroby kompleksów immunologicznych.

Reakcja antygen - przeciwciało. Większość antygenów posiada więcej niż jedno miejsc antygenowych, czyli epitopów, a więc jest zdolne do przyłączenia więcej niż jednego przeciwciała na ich powierzchni. Antygeny są więc poliwalentne. Antygeny i przeciwciała powiązane są wzajemnie złożonymi wiązaniami fizycznymi i chemicznymi tworząc kompleksy antygen-przeciwciało. Jeśli antygen jest rozpuszczalny to i kompleks jest rozpuszczalny i krąży w surowicy krwi. Kompleksy mają jednak tendencję do powiększania się przyłączając coraz więcej cząsteczek antygenów i przeciwciał tworzących złożoną sieć. W końcu kompleksy osiągają wielkość, przy której są one fagocytowane przez makrofagi tkankowe np. śledziony i wątroby. Mniejsze kompleksy mogą jeszcze krążyć we krwi zależnie od swej rozpuszczalności, wielkości oraz ładunku elektrycznego. Zależnie od tych 3 właściwości kompleksy antygen - przeciwciało mogą pozostawać zawieszone w krwi krążącej przez długi okres czasu lub alternatywnie mogą być przyczepione do krwinek czerwonych, komórek śródbłonkowych albo też mogą być filtrowane przez ściany kapilarów wraz z innymi białkami. Małe, rozpuszczalne kompleksy immunologiczne mogą być filtrowane przez błonę podstawną kłębuszków nerkowych i przenikać do moczu.

Przeciwciała przeciw antygenom nierozpuszczalnym takim jak antygeny powierzchniowe komórek zostają „przymocowane” do błon komórkowych. Tak jest np. z przeciwciałami przeciwko krwinkom czerwonym. Przeciwciała wiążą krwinki czerwone ze sobą powodując ich aglutynację, czyli tworzenie grudek pozlepianych krwinek oddzielających się od osocza. Jeśli kompleks antygen-przeciwciało uczynni kaskadę komplementu, dochodzi do lizy krwinek czerwonych - hemolizy. Zdarza się to prawie zawsze z kompleksami zawierającymi IgM i IgG, gdyż obie immunoglobuliny wiążą komplement.

Uczynnienie komplementu wewnątrz naczyń zachodzi pod wpływem kompleksów immunologicznych rozpuszczalnych lub związanych z komórką krwi. Także kompleksy antygen - przeciwciało utworzone na zewnątrz naczyń albo kompleksy patologicznie wytrącone w tkankach uczynniają komplement. Jak to omówiono poprzednio przeciwciało wiąże antygen do swego fragmentu Fab. Region Fc wystający z drugiej strony kompleksu jest miejscem wiązania komplementu. Równocześnie fragment Fc może doczepić się do wszystkich komórek mających receptor dla tego fragmentu. Najważniejsze z tych komórek to makrofagi i neutrofile czy też opłaszczone immunoglobulinami (opsonizowane) bakterie. Fragmenty błon erytrocytów i duże rozpuszczalne kompleksy immunologiczne są tą drogą wychwytywane przez makrofagi i usuwane z krążenia.

W sumie, odpowiedź immunologiczna ma wiele aspektów. Można je oceniać w żyjącym organizmie, odtwarzać doświadczalnie u zwierząt doświadczalnych albo in vitro w probówce. Zasadniczą rolą reakcji immunologicznych jest funkcja obronna. Jest to możliwe tylko przy skoordynowanym współuczestnictwie komórek prezentujących antygeny, a także współdziałaniu limfocytów T i B. Nie można zapomnieć o kluczowej roli MHC w prezentowaniu antygenu oraz złożonej regulacyjnej roli cytokin. Wreszcie, poznanie procesu produkcji przeciwciał i natury przeciwciał pozwala nam na zrozumienie zarówno ochronnych jak i potencjalnie uszkadzających konsekwencji reakcji antygen - przeciwciało.

W III typie nadwrażliwości uczestniczą kompleksy immunologiczne utworzone z antygenów rozpuszczalnych i krążących przeciwciał. Kompleksy mogą krążyć we krwi (w reakcjach przeciw rozpuszczalnym antygenom) albo też kompleksy mogą być odkładane, w tkankach. Sama obecność kompleksów immunologicznych we krwi nie oznacza jeszcze choroby. Jest to normalny proces eliminacji antygenów poprzez fagocytozę krążących kompleksów. Inaczej jednak jest, jeśli antygenem stają się własne składniki organizmu (autoantygeny). Istotna dla uszkodzenia tkanki jest aktywacja dopełniacza. Kompleksy antygen-przeciwciało najczęściej odkładają się w ścianie naczyń, co prowadzi do związania i aktywacji dopełniacza i chemotaksji leukocytów. Fagocytoza kompleksów immunologicznych przez granulocyty prowadzi do uwalniania enzymów lizosomalnych, w wyniku rozpadu komórek lub egzocytozy, uszkadzających tkanki. Powstaje ostre zapalenie z charakterystyczną martwicą włóknikowatą (tkankę szczególnie uszkadza fragment C3a i C5a komplementu). Martwica włóknikowata (lub zwyrodnienie włóknikowate) to miejsce uszkodzenia tkanki łącznej (wraz z fragmentacją kolagenu), a miejsce to jest też przepojone białkami osocza (zdepolimeryzowany kolagen i substancja podstawowa tkanki łącznej działają jak kolumna chromatograficzna). Fibrynogen obecny w naczyniu polimeryzuje do włóknika, wiodąc do lokalnych skrzepów przy uszkodzonej ścianie naczyń.

Najważniejsze jednostki kliniczne odzwierciedlające reakcję nadwrażliwości typu III to: toczeń rumieniowaty układowy, popaciorkowcowe zapalenie kłębuszkowe nerek i guzkowe zapalenie tętnic. Reumatoidalne zapalenie stawów, częsta choroba autoimmunizacyjna również jest prawdopodobnie chorobą kompleksów immunologicznych, choć nie zostało to jeszcze w pełni poznane.

Miejscowe wytwarzanie kompleksów immunologicznych występuje typowo w różnych formach zapaleń naczyń (vasculitis) np. w guzkowym zapaleniu tętnic (polyarteritis nodosa). Choroba ta może być odtworzona eksperymentalnie w postaci tzw. Reakcji Arthusa. Podanie antygenu podskórnie wywołuje produkcję przeciwciał. Po ponownym wstrzyknięciu antygenu w inne niż uprzednio miejsce przeciwciała reagują z antygenem w jego miejscu lokalizacji, co prowadzi do martwicy włóknikowatej i zapalenia (patrz poniżej).

Choroba posurowicza, która dawniej występowała często, kiedy stosowano surowice zwierzęce do biernej immunizacji np. przeciwko tężcowi, jest prototypem systemowej (uogólnionej) reakcji nadwrażliwości typu III. Kilka dni (około 5) po wstrzyknięciu surowicy, której obcogatunkowe białka stanowią antygeny dochodzi do indukcji syntezy przeciwciał. W miarę narastania miana przeciwciał, stężenie antygenu maleje i cały antygen jest skompleksowany z przeciwciałami i wyeliminowany z krążenia. Początkowo kompleksy antygen - przeciwciało są małe i nieliczne, ale z czasem nadmiar przeciwciała jest znaczny i antygen jest całkowicie związany w dużych kompleksach. Podczas stanu equilibrium albo niewielkiego tylko nadmiaru przeciwciała powstają rozpuszczalne kompleksy antygen-przeciwciało, które są zbyt małe, aby być sfagocytowane przez makrofagi. Te rozpuszczalne (skompleksowane) antygeny pozostają w krążeniu i są filtrowane przez błonę podstawną kłębuszków nerkowych i przez inne błony podstawne w miejscach wytwarzania płynów tkankowych: przednia komora oka, splot naczyniasty mózgu, a także powierzchnie surowicze opłucnej, osierdzia i otrzewnej, torebki stawowe. Kompleksy immunologiczne uwięzione w tych miejscach uczynniają dopełniacz, który ulega aktywacji i w trakcie tego procesu powstają jego składowe ulega aktywacji i w tracie tego procesu powstają jego składowe posiadające efekt chemotaktyczny. Na taki bodziec odpowiadają neutrofile migrując w kierunku odłożonych kompleksów i uwalniając podczas próby sfagocytowania kompleksu immunologicznego enzymy lizosomalne zwiększające uszkodzenie tkanki i przyspieszające ostre zapalenie. W ostrej chorobie posurowiczej reakcja taka jest krótkotrwała i przemijająca. W toczniu rumieniowatym układowym (trzewnym), który jest innym przykładem reakcji nadwrażliwości typu III, zachodzi natomiast stałe wytwarzanie kompleksów immunologicznych i choroba ma charakter przewlekły.

W systemowych chorobach autoimmunizacyjnych zachodzi:

♦tworzenie kompleksów immunologicznych krążących we krwi,

♦odkładanie kompleksów w tkankach,

♦uczynnienie dopełniacza i inicjacja zapalenia.

Czynniki, które prowadzą do odkładania kompleksów immunologicznych w tkankach i choroby nie są w pełni zrozumiałe. Zasadniczą rolę odgrywa wielkość kompleksów. Duże kompleksy immunologiczne powstające przy znacznym nadmiarze przeciwciała są szybko fagocytowane i usuwane z krążenia przez system fagocytów jednojądrzastych. Małe i średniej wielkości kompleksy (tworzone przy niewielkim nadmiarze antygenu) są wolniej fagocytowane i eliminowane z krążenia, a więc mają większą szansę wywołania zapalenia. Na odkładanie kompleksów w tkankach wpływa jeszcze wiele innych czynników (ładunek elektryczny, struktura przestrzenna kompleksu, powinowadztwo do tkanek, warunki hemodynamiczne, nawet temperatura). Przyłączenie kompleksu do leukocytów już w naczyniu stymuluje uwalnianie amin wazoaktywnych i cytokin zwiększających przepuszczalność ściany naczyniowej, co ułatwia odkładanie kompleksu poza układem krążenia.

Morfologicznie uszkodzenie tkanki przez kompleks immunologiczny zdominowane jest przez zwyrodnienie włóknikowate i zapalenie ściany naczynia (vasculitis) i wysięk z przewagą granulocytów, a więc obraz podobny do polyarteritis nodosa. Jeśli dotyczy to kłębuszków nerkowych to kłębuszek taki jest powiększony, nadmiernie komórkowy, obrzękły, z widoczną proliferacją komórek śródbłonkowych i mesangium oraz obecnością granulocytów (tzw. glomerulitis). Kompleksy można uwidocznić w preparacie bioptycznym za pomocą badania immunofluorescencyjnego, a w mikroskopie elektronowym widoczne są one jako elektronowo-gęste depozyty elektronowo-gęste, najczęściej związane z błoną podstawną kłębuszka.

Toczeń rumieniowaty układowy (lupus erythematosus systemicus vel visceralis - SLE) jest chorobą autoimmunizacyjną o niejasnej patogenezie (choroba ta będzie dokładniej omówiona później). U pacjentów z SLE we krwi stwierdza się krążące kompleksy immunologiczne utworzone między różnymi autoantygenami i przeciwciałami. Najistotniejsze diagnostycznie jest występowanie przeciwciał przeciwjądrowych. Chociaż nie wiadomo, co wywołuje reakcję autoimmunizacyjną (por. niżej), znane są dobrze konsekwencje odkładania kompleksów immunologicznych w tkankach. Zmiany obejmują nerki, stawy, skórę i inne narządy. We wszystkich tych tkankach stwierdza się obecność kompleksów immunologicznych.

Paciorkowce kłębuszkowe zapalenie nerek (glomerulonephritis poststreptococcica) jest ostrą chorobą nerek powstającą w następstwie infekcji górnych dróg oddechowych przez niektóre szczepy paciorkowców (zdolnych do indukcji zapaleń nerek). Podczas ostrej infekcji wywołanej przez paciorkowce dochodzi do produkcji przeciwciał, które reagują z antygenem (białko paciorkowców - endostreptozin) tworząc krążące we krwi kompleksy. Te kompleksy antygen-przeciwciało odkładane są w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych wywołując w około 2 tygodnie po zapaleniu gardła odpowiedź zapalną (kłębuszkowe zapalenia nerek) poprzez uczynnienie dopełniacza. Zapalenie kłębuszkowe nerek może powstać również z powodu kompleksów powstałych lokalnie w kłębuszkach, albowiem białko paciorkowców lokalizuje się także w błonie podstawnej kłębuszków podczas ultrafiltracji osocza. Podobnie jak w zjawisku Arthusa kompleksy antygen-przeciwciało tworzą się w ścianie naczyń (to znaczy np. w ścianie kapilarów kłębuszków nerkowych), gdzie dochodzi do aktywacji dopełniacza i nacieków komórek zapalnych. Takie ostre kłębuszkowe zapalenie nerek jest zazwyczaj krótkotrwałe (w późniejszej fazie choroby nadmiar przeciwciał wiąże krążące antygeny) i w większości mija bez poważnych następstw.

Polyarteritis nodosa (guzkowe zapalenie tętnic), kliniczny odpowiednik zjawiska Arthusa jest chorobą, która charakterystycznie zajmuje małe i średniego kalibru tętnice. Zmiany mogą objąć każdy narząd ciała, a objawy kliniczne są zmienne i niecharakterystyczne. Zmiany patologiczne są jednak typowe. W początkowym stadium zajęte naczynie wykazuje martwicę włóknikowatą oraz ostre zapalenie. W stadium przewlekłym zaznaczona jest destrukcja ściany tętnicy z tworzeniem mikrotętniaka w miejscu gdzie warstwa elastyczna i mięśniowa uległy zniszczeniu. Zajęte naczynie ma tendencję do wytwarzania zakrzepu, a z czasem bliznowacieje. Zatkanie tętnicy wiedzie do zawałów. Dla celów diagnostycznych ważne jest, aby wycinek (najczęściej z podudzi) pobrać ze świeżo powstałej zmiany guzkowatej. Wtedy można wykazać zarówno martwicę włóknikowatą, zapalenie, świeży zakrzep w naczyniu i złogi kompleksów immunologicznych. Wycinek z guzka, który powstał rok czy dwa lata temu ujawni tylko bliznowatą tkankę łączną, w którą w międzyczasie zmieniło się uszkodzone naczynie tętnicze. Przyczyna guzkowego zapalenia tętnic jest nieznana, choć w niektórych przypadkach (ok. 25%) choroba jest związana z przewlekła infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B.

Typ IV nadwrażliwości - reakcja komórkowa typu późnego.

Nadwrażliwość typu IV albo reakcja nadwrażliwości typu późnego, jest indukowana przez uczulone limfocyty CD4, które uwalniając mediatory (cytokiny) powodują migrację makrofagów, które gromadząc się w miejscu reakcji często tworzą ziarniniaki. W niektórych sytuacjach w reakcjach nadwrażliwości typu IV biorą także udział limfocyty CD8.

Najczęstsza reakcja nadwrażliwości typu IV występuje w schorzeniach wywołanych przez drobnoustroje (alergia bakteryjna). Zapoczątkowana jest przez złożone antygeny drobnoustrojów, które są wychwytywane przez makrofagi lub inne komórki prezentujące antygen np. komórki Langerhansa w skórze. Antygen jest ”przetwarzany i prezentowany” limfocytom T. Limfocyty T pomocnicze ulegają aktywacji i uwalniają cytokiny prozapalne. Prowadzi to z jednej strony do wytworzenia pamięci immunologicznej, ważnej dla następnej ekspozycji na antygen, ale także dla rekrutacji innych komórek, szczególnie dalszych makrofagów, dalszych limfocytów T (szczególnie pod wpływem interleukiny 2) gromadzących się wokół małych żyłek („mufki”). Sródbłonek żyłki (szczególnie pod wpływem TNF i limfotoksyny) a) zwiększa produkcję prostacykliny, co zwiększa przepływ krwi, b) zwiększa ekspresję E-selektyny, co zwiększa transmigrację limfocytów i makrofagów, zwiększa produkcję, interleukiny 8 które jest czynnikiem chemotaktycznym. Pod wpływem cytokin makrofagi zmieniają się z czasem w komórki nabłonkowate, które produkują jeszcze więcej różnych mediatorów zapalenia stymulując tworzenie ziarniniaków. Za najważniejszą cytokinę w tworzeniu ziarniniaków uważa się interferon gamma. Hamuje on zdolności fagocytarne komórek nabłonkowatych i zdolność do zabijania komórek zawierających antygen czy bakterie (np. prątka gruźlicy albo komórki nowotworów).

Interferon gamma stymuluje też fuzję komórek nabłonkowatych w komórki olbrzymie. Morfologię gruzełków omówiono w rozdziale o zapaleniach ziarniniakowych. Tworzenie ziarniniaków można zaindukować u ludzi lub zwierząt poprzez wstrzyknięcie antygenu. Np. tuberkulina otrzymana z Mycobacterium tuberculosis może indukować reakcję nadwrażliwości typu późnego. Jest to wykorzystywane do oceny wcześniejszego kontaktu z prątkami gruźlicy w próbie tuberkulinowej. Naskórne lub śródskórne podanie tuberkuliny u osobnika uczulonego na prątki prowadzi do (miejscowego zaczerwienienia i stwardnienia po 48 godzinach od wstrzyknięcia. Dodatnia próba tuberkulinowa wskazuje, że badana osoba przebyła lub jest w trakcie zakażenia prątkami gruźlicy. Reakcja nadwrażliwości typu IV występuje w odpowiedzi na antygeny nie tylko prątka gruźlicy, ale i trądu, grzybów, w tzw. chorobach odzwierzęcych itp. Kontaktowe zapalenie skóry jest jedną z najczęstszych klinicznych form reakcji nadwrażliwości typu IV i objawia się zaczerwienieniem, obrzękiem i wysypka pęcherzykową. W tych przypadkach dochodzi do uczulenia na hapteny, a więc niektóre metale (chrom, nikiel, miedź), gumę, niektóre barwniki (np. do włosów), antybiotyki stosowane miejscowo. W skórze występują nacieki z limfocytów T i makrofagów rozmieszczonych wokół naczyń skóry, co koreluje ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń i tworzeniem obrzęku zajętej skóry. W tym przypadku nie tworzą się ziarniniaki.

Odrzucanie przeszczepu.

Alloprzeszczepy mogą prowadzić do reakcji odrzucenia przeszczepu, za którą są odpowiedzialne mechanizmy, zarówno komórkowe jak i humoralne.

Istnieją dwie zasadnicze formy odrzucania przeszczepu: ostra i przewlekła. Odrzucanie ostre jest indukowane głównie przez komórki prezentujące antygen dawcy, głównie dendrytyczne, obecne w przeszczepionym narządzie. Aczkolwiek przeciwciała odgrywają tu niewątpliwie role, zwłaszcza w odrzucie nadostrym, to zasadniczym mechanizmem jest działanie cytotoksyczne limfocytów T. Limfocyty CD4 i produkowane przez nie cytokiny prowadza do wzbudzenia reakcji allogenicznej, w której biorą udział monocyty/makrofagi i inne komórki efektorowe przy pewnym udziale limfocytów CD8, B i komórek NK.

Odrzucanie przewlekłe ma zwykle u podstaw reakcje nadwrażliwości typu IV, choć biorą w nim udział także przeciwciała anty-HLA oraz czynniki nieimmunologiczne, np. zbliznowacenia narządu zapoczątkowane przez wcześniejsze epizody odrzucania.

Kliniczne i morfologicznie wyróżnia się odrzucenie ostre, (które dzieli się na: nadostre, przyspieszone i ostre) oraz przewlekłe.

Odrzucenie nadostre. Jest spowodowane obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko głównym antygenom grupowym krwi lub anty-HLA-klasy I. Typowo reakcja nadostra zachodzi już podczas operacji lub bezpośrednio po niej. Zamiast zaróżowić się, przeszczepiona nerka np. pozostaje sina, wiotka. Po połączeniu naczynia dawcy i biorcy i krew biorcy napływa do naczyń przeszczepu, istniejące we krwi przeciwciała reagują z antygenami komórek śródbłonkowych przeszczepu. Znaczne uszkodzenie komórek śródbłonkowych prowadzi do wytworzenia zakrzepów uniemożliwiających przepływ krwi przez przeszczep oraz krwotoków śródmiąższowych. Taki przeszczep musi zostać natychmiast usunięty celem uniknięcia jeszcze poważniejszych komplikacji, zwłaszcza rozległej martwicy nerek.

Odrzucanie przyspieszone występuje w kilka dni po przeszczepie, najczęściej u chorych poddanych ponownemu przeszczepowi i jest spowodowane obecnością przeciwciał limfocytotoksycznych (nie ujawniających się w standardowej próbie krzyżowej). W bioptacie stwierdza się śródmiąższowe lub/i naczyniowe odrzucanie.

Odrzucenie ostre (klasyczne) występuje najczęściej w pierwszych kilku miesiącach po przeszczepie lub później, w zależności od efektywności leczenia immunosupresyjnego. Odrzucenie ostre obejmuje zarówno reakcję humoralną jak i komórkową. Przeciwciała uszkadzają śródbłonki naczyń, co jest powodem vasculitis. Najsilniej wyrażona reakcja zapalna stwierdzana jest w intimie tętnic średniej wielkości. Znaczne uszkodzenie naczyń z martwicą komórek śródbłonkowych może skutkować ogniskami martwicy. Z czasem przeważa nieostry naciek zapalny a proliferacja miofibroblastów i włóknienie intimy prowadzące do zwężenia światła naczyń. Reakcja komórkowa uwidacznia się jako naciek komórek jednojądrzastych, w kontakcie z komórkami miąższu przeszczepu. Gromadzą się limfocyty CD4 i CD8, ale także makrofagi, limfocyty B eozynofile i plazmocyty, co wskazuje na mieszany charakter reakcji. Mogą wystąpić wybroczyny krwawe i martwica pojedynczych komórek, potem ich uprzątanie i reakcja ziarninowa. Obraz histologiczny jest nieco inny, jeśli w leczeniu immunosupresyjnych stosuje się steroidy, a nieco inny po cyklosporynie (która sama może uszkadzać w niewielkim stopniu np. nerki).

Odrzucenie przewlekłe rozwija się powoli w ciągu lat. Tu również odgrywa rolę zarówno reakcja humoralna (przeciwciała), jak i komórkowa (limfocyty). Zmiany naczyniowe prowadzą do obliteracji światła tętnic (endarteritis), co w efekcie wiedzie do przewlekłego niedotlenienia i włóknienia. Zapalenie toczące się w zrębie też przyczynia się do destrukcji komórek miąższowych i wreszcie występuje wypadnięcie funkcji przeszczepionego narządu. W tak „odrzucanym” mięśniu sercowym np. dominująca zmianą morfologiczną jest rozległe włóknienie samego mięśnia oraz rozległe zmiany włókniste intimy naczyń wieńcowych. Podobnie nerka w przewlekłym odrzucie jest mała, atroficzna, pozaciągana, włóknista.

Reakcja odrzucenia gospodarza (graft-versus-host reaction- GVH).

Ciężkim powikłaniem przeszczepu szpiku kostnego jest reakcja GVH, którą wywołują immunokompetentne limfocyty dawcy, a u biorcy pozbawionego zdolności do odrzucania limfocytów dawcy. W odpowiedzi na antygeny tkanek biorcy, limfocyty (zarówno CD4 jak i CD8) dawcy inicjują immunologiczną reakcję nadwrażliwości typu IV. Biorą w niej udział również komórki NK, a szczególna role odgrywają cytokiny, zwłaszcza TNF, działając bezpośrednio jak i pośrednio wzmacniając odczyn zapalny, a także powodują aktywację komórek efektorowych. Brak kompetencji biorcy do odrzucania może wynikać z napromienienia lub leczenia immunosupresyjnego przed przeszczepem, a także choroby podstawowej (zespoły niedoboru odporności - skojarzone lub komórkowe). Przeszczepione immunokompetentne komórki proliferują i aktywowane limfocyty dawcy atakują różne tkanki gospodarza, w szczególności nabłonek przewodu pokarmowego, skórę i wątrobę. Rozwija się zapalenie skóry ze złuszczaniem naskórka. Biegunka i gorączka są typowymi objawami reakcji GVH w przewodzie pokarmowym. Najważniejszym objawem zajęcia wątroby jest żółtaczka. Bardzo groźne są wszystkie zakażenia oportunistyczne. Również i tu wyróżnia się formę ostra i przewlekłą choroby. W reakcji przewlekłej poza zwłóknieniem skóry dość typowa jest żółtaczka i uszkodzenia przewodu pokarmowego z możliwością zwężenia przełyku włącznie. Reakcja GVH jest trudna do leczenia i może prowadzić do zgonu (nawet do 50% przypadków). Aby temu na czas zapobiec pobiera się wycinki dla morfologicznej oceny stopnia reakcji odrzucenia. Najlepiej pobrać wycinek z błony śluzowej prostnicy. Błona śluzowa tego końcowego odcinka jelita grubego ma prostą budowę histologiczną, gdzie gruczoły ułożone są jak „probówka przy probówce” i zatopione w tkance łącznej lamina propria. Liczba limfocytów w błonie śluzowej i ich wnikanie na teren nabłonka gruczołowego i destrukcja nabłonka gruczołowego są miarą nasilenia reakcji GvH. Czasem gruczoł wygląda jak „wyjedzony przez mole”. Leki immunosupresyjne zmniejszają lub całkowicie zapobiegają reakcji GVH.

Przetaczanie krwi. Przetaczanie krwi od jednego osobnika do drugiego jest pewną formą przeszczepu. W przeciwieństwie jednak do litych organów, krew jest tkanką, w której komórki zawieszone w osoczu krążą w naczyniach krwionośnych. Ponieważ we krwi erytrocyty przeważają nad leukocytami o jeden rząd wielkości, sukces lub niepowodzenie transfuzji krwi zależy głównie od zgodności dawcy i biorcy przede wszystkim w zakresie ich antygenów grupowych krwi. Każda krwinka czerwona ma na swej powierzchni antygeny, które można podzielić na trzy kategorie: główne antygeny grupowe krwi (A, B, O), antygeny podgrup krwi i antygeny czynnika Rh. Jeśli krew dawcy z grupą A wstrzykniemy biorcy z grupą B, to naturalne przeciwciała anty-A biorcy spowodują hemolizę erytrocytów dawcy. Spowoduje to dalej reakcję poprzetoczeniową, która objawia się dreszczami i niewielką gorączką. Jeśli przetoczenia krwi nie przerwie się, rozwija się wstrząs z mikrozakrzepami i zespołem wykrzepiania śródnaczyniowego, co może prowadzić do zgonu. U tych, którzy przeżyją rozwija się żółtaczka. Częstym powikłaniem jest ostra niewydolność nerek. Aby uniknąć reakcji poprzetoczeniowej krew dawcy i biorcy muszą być odpowiednio dobrane. Przed przetoczeniem wykonuje się próbę krzyżową. Próba ta ujawnia też większe niezgodności w zakresie podgrup krwi. W większości przypadków niezgodność w zakresie podgrup krwi nie ma większych konsekwencji, ale czasem może wywołać znaczną reakcję hemolityczną.

Autologiczne przeszczepy szpiku są stosowane jako dodatkowa metoda leczenia guzów litych, np. raka sutka czy niektórych chłoniaków. Od pacjentów z krwi obwodowej pobiera się krew i przechowuje izolowane komórki pnia CD34⁺ (komórki hemopoetyczne). Następnie napromienianie lub chemioterapię guzów litych stosuje się w dawkach, które normalnie nie byłyby możliwe, dla zniszczenia możliwie wszystkich komórek nowotworowych. Następnie pacjentowi podaje się przechowane komórki pnia dla odtworzenia szpiku i odporności. W takich przypadkach (autoprzeszczepu) nie dochodzi do reakcji GVH.

Choroby autoimmunizacyjne

Jak powiedziano poprzednio odpowiedź immunologiczna oparta jest na zdolności komórek układu odpornościowego do rozróżnienia “własnego” i “obcego”. Organizm wykształca tolerancję na własne antygeny. Mechanizmy wiodące do wytworzenia tzw. centralnej i obwodowej tolerancji są przedmiotem podręczników immunologii. Istnieją liczne mechanizmy kontrolne przeciwdziałające odpowiedzi na własne antygeny. Przełamanie tej tolerancji na własne antygeny na poziomie limfocytów T, przetrwanie autoreaktywnych limfocytów B, które ulęgają proliferacji i aktywacji, pojawienie się autoprzeciwciał wiedzie do chorób autoimmunizacyjnych nazywanych też szerzej chorobami o podłożu immunologicznym. Wiele z tych chorób układowych nazywane były dawniej chorobami tkanki łącznej albo “kolagenozami”. Nie są to jednak wyłącznie choroby tkanki łącznej, chociaż w wielu z nich dochodzi do uszkodzenia kolagenu oraz innych składników tkanki łącznej. Wykazano natomiast, że u podstaw tych wszystkich chorób leżą zaburzenia regulacji reakcji immunologicznych.

Poza czynnikami zewnętrznymi, np. zakażenia wirusowe, niektórymi bakteriami (i działaniem ich superantygenów), również podłoże genetyczne jest istotne w rozwoju tych chorób.

Chorobę autoimmunizacyjną rozpoznaje się kiedy:

1. można udokumentować obecność autoprzeciwciał,

2. istnieje dowód, że mechanizmy immunologiczne spowodowały uszkodzenie narządu lub tkanki i

(3) istnieje bezpośredni lub pośredni dowód na immunologiczne podłoże choroby. Na podłoże autoimmunizacyjne choroby może wskazywać skuteczność leczenia immunosupresyjnego i możliwość jej zdiagnozowania technikami immunologicznymi. Obecność autoprzeciwciał nie zawsze może być wykazana, a udowodnienie ich patogenności może być jeszcze trudniejsze.

Chorobom autoimmunizacyjnym towarzyszy pojawianie się przeciwciał na wiele antygenów normalnie obecnych w organizmie. Niektóre z tych przeciwciał powodują zniszczenie narządu lub tkanki, podczas gdy inne stanowią tylko wtórną odpowiedź na uszkodzenie, wywołaną mechanizmami nie związanymi z zasadniczą chorobą. Np. autoprzeciwciała dla receptorów TSH powodują nadczynność tarczycy u chorych na chorobę Graves-Basedowa, są więc istotne w patogenezie tej choroby. W pierwotnej marskości żółciowej wątroby obecność autoprzeciwciał przeciwmitochondrialnych jest ważna do diagnostyki tej choroby. Nie ma jednak dowodu, że te przeciwciała współuczestniczą w uszkodzeniach wątroby, tak charakterystycznych w tej chorobie.

Choroby automimmunizacyjne występują z większą częstością w niektórych rodzinach, co sugeruje tło genetyczne tych chorób. Udokumentowano powiązanie chorób autoimmunizacyjnych z niektórymi haplotypami HLA. Np. HLA-B27 jest silnie powiązane ze spondylitis ankylopoetica (zesztywniające zapalenie kręgosłupa). Haplotyp taki posiada ok. 90% pacjentów z tą chorobą kręgosłupa.

Choroby autoimmunizacyjne występują częściej u kobiet niż u mężczyzn. Zwiększona częstość występowania u kobiet tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, czy też zapalenia autoimmunizacyjnego tarczycy sugeruje, że nie-immunologiczne czynniki są również istotne i mogą wpływać na predyspozycję do tych chorób (np. hormony żeńskie, zwłaszcza estrogeny - choroby są częstsze u kobiet szczególnie młodych dorosłych.

Trzeba wreszcie powiedzieć, że nie do końca rozumiemy etiopatogenezę chorób autoimmunizacyjnych. Z tego powodu istnieje tendencja do domniemywania mechanizmów autoimmunizacyjnych w całej plejadzie przewlekłych chorób zapalnych, których etiologii nie znamy, a nacieki limfocytarne „usprawiedliwiają” nasze podejrzenia.

Choroby autoimmunizacyjne mogą występować albo układowo z zajęciem wielu narządów albo mogą być ograniczone do jednego narządu.

Tab. 7-2. CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

zajęty jeden narząd układowe

wole Hashimoto SLE

anemia hemolityczna reumatoidalne zapalenie stawów

zanikowe zapalenie bł. śluzowej żołądka zespół Sjögrena

zapalenie mózgu autoimmunologiczne zespół Reitera

zapalenie jądra autoimmunol.

zespół Goodpasture'a

trombocytopenia

cukrzyca typu I

miasthenia gravis

choroba Graves-Basedowa

PRAWDOPODOBNE

pierwotna marskość żółciowa wątroby miopatie

przewlekłe aktywne zapalenia wątroby scleroderma

wrzodziejące zapalenie jelita grubego guzkowe zapalenie tętnic

niektóre głębuszkowe zapalenia nerek

(glomerulonephritis membranosa)

Toczeń rumieniowaty układowy ( lupus erythematosus systemicus - systemic lupus erythemotodes - SLE).

SLE jest pierwowzorem układowej choroby autoimmunizacyjnej cechującej się zajęciem wielu narządów (lub czasem tylko jednego narządu, np. skóry). Choroba rozwija się częstotliwością 1 na 2500 osób i jest 9-krotnie częstsza u kobiet aniżeli u mężczyzn. Może wystąpić w każdym wieku, ale najczęściej dotyczy młodych dorosłych, wykazuje skłonność do występowania rodzinnego. W około 30% występuje współistnienie choroby u identycznych bliźniaków. Niezależnie od tego czy początek choroby jest ostry czy skryty jest to choroba przewlekła, z okresami polepszenia i nawrotów, przebiegająca z gorączką, a z narządów najczęściej stwierdzane są zmiany skórne, stawowe, nerkowe i błon surowiczych. Jest to choroba wieloczynnikowa, w której poszczególne elementy (predyspozycja genetyczna, zaburzenia immunoregulacji, aktywacja limfocytów T i B) są konieczne, ale same pojedynczo niewystarczające do wywołania choroby. Wśród różnych autoprzeciwciał najistotniejsze jest występowanie przeciwciał przeciwjądrowych.

Na tło genetyczne w rozwoju tocznia wskazuje:

♦występowanie rodzinne

♦20% zdrowych krewnych wykazuje autoprzeciwciała lub inne zaburzenia

regulacji immunologicznej

♦współwystępowanie choroby dotyczy 24% bliźniąt homozygotycznych, a mniej niż 3% bliźniąt heterozygotycznych

♦związek z pewnymi konstelacjami układu HLA

♦około 6% chorych wykazuje niedobór fragmentu C2 i C4 komplementu

(wydłużenie czasu eliminacji kompleksów immunologicznych z krwi).

Etiologia i patogeneza SLE są słabo zrozumiałe, choć jest oczywiste, że mamy do czynienia z zaburzeniami immunoregulacji. Czynnikiem stymulującym powstawanie autoprzeciwciał i aktywację limfocytów pomocniczych (Th) są nukleosomy (uwalniane do krążenia w trakcie apoptozy komórek). Cytokiny uwalniane przez limfocyty Th stymulują limfocyty B do produkcji przeciwciał dla DNA, który jest antygenem docelowym. Autoprzeciwciała wchodzą w skład krążących kompleksów immunologicznych, a także łączą się z proteoglikanami błony podstawnej kłębuszka nerkowego, a także penetrują do wnętrza komórek kłębuszka wywołując apoptozę. W patogenezie zmian naczyniowych istotna rolę odgrywają autoprzeciwciała dla śródbłonka naczyniowego. Występują także przeciwciała przeciw antygenom powierzchniowym komórek krwi, a także przeciwciała przeciw białkom skompleksowanym z fosfolipidami, tzw. przeciwciała antyfosfolipidowe. Różne autoantygeny mogą być wykazane w surowicy pacjentów z SLE, ale nie wiadomo do jakiego stopnia poszczególne antygeny wywołują powstawanie patogennych przeciwciał. Tym nie mniej chorzy z toczniem mogą mieć np. fałszywie dodatnie odczyny serologiczne na kiłę. Niektóre przeciwciała mogą wpływać na proces krzepnięcia krwi. Niektóre inne przeciwciała reprezentują tylko wtórną odpowiedź układu odpornościowego organizmu na uprzednio istniejące uszkodzenie spowodowane przez inne mechanizmy

Ryc. 7 - 5. ZARYS PATOGENEZY SLE

C

OBJAWY CHOROBOWE

Najważniejsze autoprzeciwciała skierowane są przeciw składnikom jądra: DNA, RNA oraz białkom jądrowym. Przeciwciała te nazywane są przeciwciałami przeciwjądrowymi (antinuclear antibodies -ANA). Najlepiej wykazać je można za pomocą immunofluorescencji bezpośredniej w mikroskopie fluorescencyjnym. Test przeprowadza się rutynowo na skrawkach tkankowych. Mrożone skrawki tkankowe (wątroba szczurza lub małpy, linia hepatoma Hep-2), umieszczone na szkiełkach podstawowych inkubuje się surowicą pacjenta. Jeśli surowica zawiera przeciwciała przeciwjądrowe to wiążą się one z jądrami komórkowymi. Związane przeciwciała można wykazać wtórnymi przeciwciałami oznakowanymi fluoresceiną (fluorescencja pośrednia). Przeciwciała przeciw DNA i histonom dają rozlaną fluorescencję jąder komórkowych, przeciwciała przeciw natywnemu DNA (podwójnej helisie) wykazują pierścieniową fluorescencję wzdłuż błony jądrowej, przeciwciała przeciw innym białkom jądrowym dają rozsianą fluorescencję. Miano przeciwciał określa się przez stosowanie kolejnych rozcieńczeń aż do zniknięcia fluorescencji. Np. miano 1:256 znaczy, że przy tym rozcieńczeniu widoczna jest jeszcze fluorescencja, ale przy kolejnym rozcieńczeniu (1:512), fluorescencji już nie ma.

Ryc 7-6. Przeciwciała przeciwjądrowe, obraz immunofluorescencyjny.

Praktycznie wszyscy pacjenci z SLE wykazują obecność przeciwciał przeciwjądrowych. Połowa z nich ma fluorescencję pierścieniową, 1/4 ziarnistą, ale rozlana fluorescencja też jest spotykana. Ponieważ jednak rozlana fluorescencja występuje także przy innych chorobach autoagresyjnych, to fluorescencja pierścieniowa i ziarnista ma większe znaczenie diagnostyczne. Te ostatnie antygeny mogą być ekstrahowane z jąder i nazywane są ekstrahowalnymi antygenami jądrowymi. Do nich należy tzw. antygen Sm (od nazwiska pacjenta Smith, u którego po raz pierwszy go odkryto) najlepszy diagnostyczny indykator SLE. Antygen Sm występuje jednak tylko u 20% pacjentów. W praktyce więc musi dojść do kompromisu między czułością i specyficznością testów laboratoryjnych, a także do używania wszystkich laboratoryjnych danych we właściwym kontekście klinicznym. Trzeba pamiętać, że 5-15% zdrowych ludzi ma niskie miano przeciwciał przeciwjądrowych.

Autoprzeciwciała reagują z antygenami w tkankach, ale też z antygenami uwalnianymi z komórek uszkodzonych na innej drodze tworząc kompleksy immunologiczne i wywołując reakcję typu III. Autoprzeciwciała przeciw komórkom krwi uruchamiają II typ nadwrażliwości. Często zajęta jest skóra eksponowana na światło słoneczne. Jedna z hipotez mówi, że do uszkodzonych komórek wnikają przeciwciała przeciwjądrowe, a po zniszczeniu jądra zawartość jąder „rozchodzi” się w tkance i kontaktuje z kolejnymi przeciwciałami. We krwi zniszczony materiał jądrowy fagocytowany jest przez granulocyty lub makrofagi dając w efekcie tzw. komórki LE. Czasem komórki LE można też stwierdzić w płynie opłucnowym lub osierdziowym. Powstawanie komórek LE można powtórzyć w probówce (dawniej był to jeden z testów diagnostycznych).

Jeśli antygeny dostaną się do krążenia, to kompleksy immunologiczne z przeciwciałami tworzą się w surowicy. Takie krążące kompleksy antygen-przeciwciało są z reguły odkładane w błonach półprzepuszczalnych , takich jak błona podstawna kłębuszków nerkowych. W skórze tworzą się kompleksy immunologiczne, zwłaszcza na granicy skórno-naskórkowej, co możemy wykazać w tzw. „band-teście” (patrz wyżej). Inne miejsca dla depozytów immunologicznych to błona maziowa stawów i błony surowicze opłucnej, czy osierdzia, ponadto wsierdzie zastawkowe, splot naczyniasty mózgu oraz przednia komora oka. We wszystkich tych miejscach dochodzi do filtracji osocza do jam ciała albo dochodzi do penetracji osocza do tkanki przez wsierdzie. Stosunkowo duże kompleksy immunologiczne w SLE zatrzymywane są podczas tej ultrafiltracji. W miejscu odłożenia kompleksy immunologiczne aktywują komplement, który stymuluje reakcję zapalną (zapalenie skóry, zapalenia kłębuszkowe nerek, zapalenie stawów itp.).

Objawy SLE są bardzo zróżnicowane. U większości pacjentów występuje zapalenie stawów (obrzmienie, zaczerwienienie i bolesność przy ruchu), a także występują wykwity skórne. Zajęcie nerek występuje u 75% chorych. Objawy nerkowe mogą być łagodne powodując niewielkie tylko zmiany w moczu takie jak krwinkomocz czy białkomocz. Niemniej jednak kłębuszkowe zapalenie nerek jest częste, a zmiany nerkowe należą do najważniejszych w SLE. Choroba nerek związana z SLE musi być intensywnie leczona, aby zapobiec niewydolności nerek. Krążące przeciwciała uszkadzają erytrocyty, co prowadzi do anemii, często stwierdzanej u chorych z SLE. Aktywacja limfocytów jest z reguły związana z powiększeniem węzłów chłonnych i śledziony. Inne narządy zajęte są mniej często.

Tab. 7 - 3. CZĘSTOŚĆ ZAJĘCIA POSZCZEGÓLNYCH NARZĄDÓW

W SLE

Objawy częstość (%)

Bardzo częste

zapalenie stawów 90

zapalenie skóry 80

Częste

zapalenie kłębuszkowe nerek 60

powiększenie węzłów chłonnych

i śledziony 60

anemia 60

Mniej częste

zapalenie wsierdzia 50

zapalenie opłucnej 40

Rzadkie

zajęcie centralnego systemu nerwowego 20

zajęcie oka 20

zajęcie wątroby 20

Ryc. 7-8 a,b,c,d. Toczeń rumieniowaty układowy - SLE. a). „Band - test”. Immunofluorescencja bezpośrednia wykazuje na granicy skórnonaskórkowej pasmo ziarnistych złogów IgM. b). Martwica włóknikowata w obrębie kłębuszka, w którym widoczne jest też zapalenie proliferacyjne. c). Immunofluorescencja bezpośrednia wykazuje w kłębuszku obfite złogi IgG. d). Ten sam przypadek co w c. W kłębuszku widoczne rozlane rozplemowe zapalenie nerek, widoczne też drobne ciałka hematoksylinowe.

Band-test dorobić - Nr133buraki0049, nerka fluorescencja trzecia, oo46

Morfologicznie zmiany są bardzo różnorakie i zajmują w różnych okresach choroby różne narządy. Większość zmian poza uszkodzeniem jąder komórkowych i zmian we krwi i szpiku wynika z uszkodzenia tkanki przez odkładanie się kompleksów immunologicznych i uczynnienie komplementu. W wielu narządach ma to miejsce w ścianie naczyń i ich pobliżu co daje morfologiczny obraz vasculitis.

Nerki zajęte są w 60 - 70% przypadków. Morfologicznie wg klasyfikacji WHO możemy mieć 5 typów obrazu nerek:

I - brak zmian histologicznych, ultrastrukturalnych i immunofluorescencyjnych.

Zdarza się to rzadko.

II -glomerulonephritis mesangialis. Jest to postać najlżejsza, występująca

u 20% chorych. Mimo niewielkich zmian proliferacyjnych w mesangium

widać wyraźne depozyty immunoglobulin i komplementu.

III- glomerulonephritis proliferativa focalis. Dotyczy 20% chorych przy pierwszej

biopsji. Zmiany (proliferacja śródbłonków i mesangium, złogi włóknika,

nacieki leukocytów, zakrzepy w naczyniach) dotyczą mniej niż połowy

kłębuszków i zajmują tylko część kłębuszków. Występuje krwinkomocz i

białkomocz.

IV- glomerulonephritis proliferativa diffusa. Występuje u 40-50% chorych.

Występuje proliferacja śródbłonków, mesangium a czasem też nabłonków,

wreszcie mogą wystąpić zrosty w torebce Bowmana. Obecna jest martwica włóknikowata i szkliste zakrzepy. Występuje krwinkomocz, białkomocz, zespół

nerczycowy. Częste jest nadciśnienie i niewydolność nerek.

V- glomerulonephritis membranosa. Występuje u 15% chorych. W tej postaci

zgrubienie ścian kapilarów i błon podstawnych daje obraz zapalenia

błoniastego.Prawie zawsze występuje znaczny białkomocz i zespół nerczycowy.

Przyjmuje się, że pierwotnie („in situ”) odkłada się w błonie podstawnej DNA (z rozpadłych jąder komórkowych), do którego dołącza się przeciwciało anty-DNA. Immunofluorescencyjnie stwierdza się ziarniste złogi immunoglobulin i komplementu. Nie jest jasne dlaczego przy podobnym patomechanizmie zmiany morfologiczne nie są jednorodne. Ultrastrukturalnie najwięcej kompleksów immunologicznych stwierdza się w mesangium, natomiast w zmianach błoniastych umieszczone są one głównie podnabłonkowo. Wreszcie w zmianach rozlanych przeważają złogi między błoną podstawną, a komórkami śródbłonka. Znaczne depozyty podśródbłonkowe prowadzą do mikroskopowego obrazu „pętli drutowatych”. Zazwyczaj oznaczają one złe rokowanie. U połowy pacjentów złogi immunologiczne stwierdza się też w błonach podstawnych kanalików nerkowych. Jest to powodem współistnienia zmian śródmiąższowych nerek w toczniu.

Skóra jest zajęta u większości pacjentów. U połowy pacjentów występuje na twarzy charakterystyczny obraz rumieniowego wykwitu w kształcie motyla na nosie i okolicach jarzmowych. Objawy skórne nasilają się pod wpływem światła słonecznego. Zmiany mogą jednak także wystąpić na tułowiu i kończynach (discoid lupus erythematosus). Nasilenie zmian jest różne, mogą one być niewielkie, albo znaczne, z pokrzywką, pęcherzami, a nawet owrzodzeniami. Histologicznie występuje zwyrodnienie i wakuolizacja warstwy podstawnej naskórka i obrzęk skóry. W skórze właściwej występują obfite, głównie okołonaczyniowe nacieki zapalne o charakterze mieszanym. Immunofluorescencyjnie (fluorescencja bezpośrednia) stwierdza się na granicy skórno- naskórkowej wyraźne pasmo ziarnistych złogów immunologicznych zawierających najczęściej IgM lub IgG oraz fragment C3c komplementu. Nie jest to w pełni charakterystyczne tylko dla tocznia (bowiem widoczne może być i w innych tzw. chorobach tkanki łącznej). Typowo jednak złogi w toczniu widoczne są nie tylko w zmienionej, ale i niezmienionej skórze. Wycinek (świeży) do badania „band-testu” winniśmy pobierać ze zmienionej skóry i ze skóry niezmienionej „osłoniętej” (promienie UV powodują wystąpienie złogów IgM w skórze nawet u ludzi zdrowych). U niektórych ludzi występuje wyłącznie skórna postać tocznia. Rokowanie w takich przypadkach jest dużo lepsze, a leczenie nie wymaga immunosupresji.

Stawy są często zajęte w toczniu rumieniowatym trzewnym. Morfologicznie zajęta jest przede wszystkim maziówka i cała torebka stawowa, natomiast zazwyczaj nie ma nadżerek chrząstki ani znacznej deformacji stawów. W maziówce w fazie ostrej widoczny jest naciek zapalny głównie okołonaczyniowy z obecnością granulocytów i złogami włóknika. Później przeważa naciek z limfocytów, a czasem widoczne są ogniska martwicy włóknikowatej z obecnością ciałek hematoksylinowych (z rozpadłych jąder komórkowych).

Objawy ze strony centralnego systemu nerwowego zdarzające się w toczniu rumieniowaty trzewnym nie mają typowego, specyficznego podłoża morfologicznego. Stwierdzane są zmiany proliferacyjne intimy drobnych naczyń będące prawdopodobnie efektem działania przeciwciał antyfosfolipidowych. Przypuszcza się też, że w objawach neurologicznych istotną rolę odgrywają przeciwciała przeciwko białkom błon synaptycznych.

Błony surowicze. Polyserositis należy do klinicznego obrazu SLE. W ostrej fazie błona (lub błony) surowicza pokryta jest włóknikiem. Potem może dojść do zgrubienia i zwłóknienia oraz zarośnięcia opłucnej, worka osierdziowego itp.

Serce. Zmiany mogą wystąpić w osierdziu jako część polyserositis, mogą jednak wystąpić też zmiany w mięśniu sercowym i we wsierdziu. Zmiany w nasierdziu dotyczą większości chorych z SLE choć nie zawsze obecne są objawy kliniczne. Nieco rzadziej występuje zapalenie mięśnia sercowego. Natomiast stosunkowo częste są zmiany zastawkowe (najczęściej zastawka dwudzielna i aortalna). Zgrubienie zastawek może prowadzić czasem nawet do wady serca. Zapalenie wsierdzia jest obecnie rzadkie, natomiast przed erą leczenia steroidami było częstsze pod postacią tzw. zapalenia Libmana-Sachsa. Jest to odmiana niebakteryjnego zapalenia brodaweczkowatego wsierdzia zastawkowego. Zmiany brodaweczkowate - sine, silnie trzymające się wsierdzia zakrzepy 1-3 mm średnicy - rozmieszczone są najbardziej typowo na zastawce dwudzielnej po obu stronach płatka zastawki (a nie po jednej, dokomorowej stronie płatka eksponowanej na przepływ krwi, jak to się dzieje w zapaleniu reumatycznym wsierdzia). Coraz więcej chorych wykazuje zmiany w naczyniach wieńcowych, nawet pacjentów w młodym wieku. Jest to częstsze u długo chorujących, leczonych steroidami. Prawdopodobnie nie jeden a wiele czynników nakłada się na częstszą chorobę wieńcową w SLE.

Śledziona w SLE jest powiększona, torebka może być zgrubiała, w miąższu widoczny jest rozrost grudek chłonnych i liczniejsze są plazmocyty. Drobne tętniczki śledzionowe wykazują albo zmiany szkliste albo obraz rozrost miofibroblastów z charakterystycznym ułożeniem listków cebuli.

Płuca. U prawie połowy chorych stwierdza się w różnym okresie choroby zajęcie opłucnej. Zmiany w miąższu płucnym są rzadsze i nieswoiste, a mogą polegać na uszkodzeniu pęcherzyków płucnych, obrzęku, a czasem na włóknieniu śródmiąższowym.

Z innych narządów zmiany mogą być widoczne pod postacią vasculitis, a w węzłach chłonnych i szpiku widoczne mogą być komórki LE, ciałka hematoksylinowe, lub ogniska martwicy włóknikowatej.

Przebieg SLE jest bardzo zróżnicowany. Leczenie immunosupresyjne jest skuteczne: ponad 75% pacjentów przeżywa ponad 10 lat od początku choroby. Stale najczęstszym poważnym powikłaniem SLE jest niewydolność nerek.

Zespół Sjögrena charakteryzuje się suchością i zapaleniem spojówek (keratoconiunctivitis sicca) i śluzówki jamy ustnej (xerostomia). Spowodowane to jest autoimmunizacyjną destrukcją ślinianek i gruczołów łzowych. Od razu na początku wyjaśnijmy, że zespół ten może być oddzielną chorobą (zespół suchych śluzówek), ale aż ponad 60% chorych ma objawy tego zespołu wtórnie w związku z inną chorobą. Najczęściej dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów, rzadziej innych chorób autoimmunizacyjnych, ale może to być także w przebiegu chłoniaka. Musi to uwzględniać postępowanie diagnostyczne.

W śliniankach i gruczołach łzowych widoczne są nacieki limfocytarne. Są to głównie limfocyty T pomocnicze i limfocyty B oraz plazmocyty. Kandydatem na autoantygen jest białko związane z cytoszkieletem - α-fodrin. Równie spekulacyjne jest wiązanie zespołu z infekcjami wirusowymi (EBV, HTLV-1). 75% pacjentów wykazuje obecność we krwi czynnika reumatoidalnego. Przeciwciała przeciwjądrowe (zwłaszcza SS-A i SS-B) występują u ponad 90% pacjentów. Występują również inne przeciwciała i powiązanie z układem HLA podobnie jak w innych chorobach autoimmunizacyjnych.

Morfologicznie „suche” śluzówki wykazują niewielkie zmiany zapalne a wyjątkowo owrzodzenia. Ślinianki (najczęściej przyusznice) i gruczoły łzowe są powiększone (zespół Mikulicza), a histologicznie widoczne są nacieki z limfocytów. Początkowo są to nacieki wokół przewodów wyprowadzających, następnie jest to coraz bardziej rozlany naciek limfoidalny, „spoza którego” niewiele widać ślinianki. Ogniskowo występują tzw. lymphoepithelial lesions”. Są to skupienia nabłonka z wnikającymi na teren nabłonka limfocytami uszkadzającymi kolejne grupy komórek. Symetryczne występowanie zmian i „łagodny” obraz nacieku limfocytarnego różnicują z rozpoznaniem chłoniaka. U około 25% pacjentów zmiany mogą wystąpić także w nerkach, płucach, skórze, mięśniach i centralnym systemie nerwowym. Zmiany te jednak są znacznie mniej nasilone niż w SLE. Jeszcze raz powtórzmy, że musimy wykluczyć nie tylko współistnienie reumatoidalnego zapalenia stawów, inne „kolagenozy”, ale też chłoniaka nieziarniczego. Chorzy z zespołem Sjögrena mają 40 razy większą częstośc wystepowania chłoniaka (jest to tzw. chłoniak strefy brzeżnej).

Scleroderma (twardzina skóry, systemic sclerosis)

Używana jest nazwa uogólnionej twardziny, lub uogólnionego włóknienia, bowiem zmiany nie ograniczają się do skóry. Poza skórą zmiany występują w przewodzie pokarmowym, nerkach, mięśniach, mięśniu sercowym i płucach. Zmiany mogą ograniczać się do skóry przez wiele lat, ale u większości chorych z czasem dochodzi do zmian w narządach wewnętrznych, a do śmierci prowadzi: zapalenie płuc, niewydolność nerek, niewydolność krążenia lub oddychania. Mówimy o twardzinie lokalnej (scleroderma localisata) tylko skórnej albo uogólnionej (scleroderma generalisata, diffusa). Wyróżnia się też powoli przebiegający zespół CREST od zespołu współistniejących zmian (Calcinosis, objaw Reynaud, zaburzenia przełykowe - Esophageal dysmotility, Sclerodactylia, Teleangiectasia). Pewien związek z twardziną może też mieć tzw. fascitis eosinophilica.

Etiologia i patogeneza są właściwie nieznane. Przyjmuje się, że nieznany autoantygen stymuluje limfocyty T pomocnicze, które uwalniając cytokiny prozapalne indukują nacieki zapalne oraz pobudzenie fibroblastów do produkcji kolagenu. Podobne do twardziny zmiany skórne stwierdzane są też w reakcji odrzucenia gospodarza - GVH. Prawdopodobnie pierwotnie dochodzi do uszkodzenia małych naczyń, a później do włóknienia. W tętniczkach skóry widoczne jest włóknienie intimy. Kapilary mogą ulegać destrukcji, liczne kapilary są poszerzone. Towarzyszy temu podwyższony poziom czynnika von Willebranda i wzmożona agregacja płytek. Postuluje się, że do uszkodzenia śródbłonka naczyń przyczynia się granzym A z aktywowanych limfocytów CD8+.

Cały szereg produkowanych cytokin przyczynia się do fibrogenezy. Pośród przeciwciał wymienia się głównie te skierowane przeciw topoizomerazie DNA I (Scl70) (pacjenci mają skłonność do obwodowych zmian naczyniowych i do włóknienia płuc) oraz przeciwciała przeciwcentromerowe (pacjenci z zespołem CREST).

Ryc. 7 - 8. PATOGENEZA WŁÓKNIENIA SYSTEMOWEGO W

SCLERODERMII

immunologiczne inne

cytokiny agregacja płytek

• 
  ↓

mastocyty

makrofagi

↓ zgrubienie i

IL-1 zwężenie naczyń

FGF ↓

PDGF ischemia

↓ ↓

proliferacja i aktywacja fibroblastów

Morfologicznie wiele z narządów może być objęte włóknieniem, ale największe zmiany występują w skórze, przewodzie pokarmowym, układzie podporowym i w nerkach. W skórze występują zmiany zanikowe naskórka i przydatków skóry z równoczesnym włóknieniem i sklerotyzacją skóry właściwej, przy czym włóknienie wnika do tkanki podskórnej, z zwłaszcza do przegród włóknistych dzielących tkankę tłuszczową. Zmiany zazwyczaj zaczynają się w skórze palców rąk, przedramion, ramion i twarzy. Dolna połowa ciała jest rzadziej i mniej zajęta. Początkowo występują zmiany w naczyniach warstwy brodawkowatej skóry (zgrubienie błon podstawnych, proliferacja intimy, szkliwienie całej ściany). Potem coraz bardziej postępuje włóknienie i szkliwienie całej skóry właściwej, a przydatki skórne zanikają. W krańcowych przypadkach dochodzi do unieruchomienia zmienionych palców, a nawet samoamputacji czubków palców i zaniku ruchów mimicznych skóry twarzy. W tkance podskórnej może wystąpić ogniskowe wapnienie. Przewód pokarmowy zajęty jest w około 90% przypadków. Zanik mięśniówki zastępowanej przez włóknienie morze się zdarzyć w każdym odcinku przewodu pokarmowego, ale najczęściej dotyczy przełyku. W zespole CREST w przełyku może występować amyloidoza. Przełyk zamieniony jest w sztywną rurę, mogą wystąpić cechy choroby refluksowej, ale też mogą wystąpić zwężenia lub przełyk Barretta. W układzie kostnoszkieletowym najczęstsze zmiany dotyczą maziówki (zapalenie, przerost, rozrost), ale nie są to zmiany typowe tylko dla twardziny. Czasami może wystąpić zapalenie mięśni upodobniające się do polymyositis.

Nerki wykazują głównie zmiany naczyniowe z włóknieniem intimy tętnic międzypłacikowych. W mniejszych tętniczkach może być widoczna proliferacja intimy podobna do widzianych w złośliwym nadciśnieniu. 30% pacjentek ma nadciśnienie, a połowa pacjentek umiera na niewydolność nerek. W płucach występują zmiany takie jak w nadciśnieniu płucnym i włóknienie śródmiąższowe.

W sercu może wystąpić surowicze zapalenie osierdzia, włóknienie mięśnia sercowego oraz proliferacje fibroblastów w błonie wewnętrznej naczyń.

Miopatie zapalne

Jest to heterogenna grupa zmian mięśniowych. Najczęstsze postacie to dermatomyositis, polymyositis i „inclusion-body myositis”. Znowu mamy taką sytuację, że często choroby te są chorobami towarzyszącymi innym chorobom autoimmunizacyjnym lub nowotworom (są to tzw. rewelatory nowotworów). Do rozpoznania prócz testów immunologicznych konieczna jest elektromiografia, oznaczenia enzymów wskazujących na martwicę mięśni (kinaza kreatyniny) i pobranie wycinka skórno-mięśniowego.

Dermatomyositis polega na zmianach zapalnych skóry i mięśni szkieletowych. W klasycznej postaci zaczerwienienie i obrzęk skóry dotyczy powiek i otoczenia gałki ocznej. Towarzyszyć temu mogą zmiany skóry łokci i kolan. Zajęcie mięśni jest symetryczne i ujawnia się powoli osłabieniem mięśniowym najpierw w okolicach proksymalnych kończyn. W końcu wstanie z krzesła staje się problemem. U jednej trzeciej pacjentów zajęte są też mięśnie przełyku, co objawia się dysfagią. Mogą też wystąpić zmiany w narządach wewnętrznych np. zwłóknienie śródmiąższowe płuc, zapalenie mięśnia sercowego, vasculitis.

Morfologicznie nacieki zapalne skóry i mięśni widoczne są w otoczeniu małych naczyń, a ponadto w omięsnej zajętych mięśni. Zajęte zanikłe lub martwiczo zmienione są głównie peryferyczne włókna pęczka mięśniowego. Wystarcza to do rozpoznania nawet w przypadkach, w których zmiany zapalne w mięśniu są nikłe. Badania ilościowe wykazują znaczny spadek ilości wewnątrzmięśniowych kapilar (jako skutek uszkodzenia ich śródbłonka i włóknienia). Tak więc, zmiany zanikowe obwodu pęczka mięśniowego jawią się jako wynik niedostatecznego przepływu krwi wobec redukcji łożyska naczyniowego.

Polymyositis daje podobne zmiany mięśniowe jak dermatomyositis, jednak bez zmian skórnych.

Morfologicznie zmiany zapalne widoczne są w endomisium. Limfocyty cytotoksyczne są w kontakcie z obumarłymi, zanikającymi lub potem regenerującymi włóknami mięśniowymi. Brak jest natomiast cech uszkodzenia naczyń.

„Inclusion-body myositis” w przeciwieństwie do dwóch poprzednich chorób polega na zajęciu dystalnych mięśni kończyn u dorosłych. Są to np. mięśnie wyprostne kolana (mięsień czworogłowy) albo mięśnie zginacze nadgarstka i palców. W dodatku zajęcie mięśni może być niesymetryczne. Choroba rozwija się powoli i skrycie u pacjentów po 50 roku życia.

Morfologicznie w zajętych mięśniach występują charakterystyczne wakuole z bazofilnymi ziarnami na obwodzie. Zwakuolizowane włókna zawierają amyloid. Ultrastrukturalnie widoczne są tubularne inkluzje filamentów zarówno w cytoplazmie jak i w jądrze komórkowym. Nacieki zapalne są podobne do tych spotykanych w polymyositis.

Etiologia zapalnych miopatii jest nieznana. Patomechanizm uszkodzenia tkanki jest natomiast autoimmunizacyjny. W zapaleniu skórno-mięśniowym dochodzi do uszkodzenia naczyń, prawdopodobnie na skutek powstawania autoprzeciwciał dla śródbłonka. W uszkodzonych naczyniach stwierdza się np. fragment C5b-9 dopełniacza, tzw. kompleks ataku błon. Uszkodzenie naczyń wiedzie do ischemicznej martwicy mięśni. W polymyositis natomiast prawdopodobnie główną rolę odgrywają cytotoksyczne limfocyty CD8,, które widoczne są w kontakcie z uszkodzonymi włóknami mięśniowymi. Limfocyty cytotoksyczne prawdopodobnie odpowiedzialne są za uszkodzenie mięśni w „inclusion-body myositis”, jednak mechanizm jest tu jeszcze mniej znany, a leczenie immunosupresyjne jest nieskuteczne.

Mieszana choroba tkanki łącznej

Mieszana choroba tkanki łącznej (mixed connective tissue disease) to nazwa, którą używa się w stosunku do choroby, która z jednej strony upodabnia się do SLE, zapalenia skórno-mięśniowego i twardziny skóry, a z drugiej strony charakteryzuje się wysokim mianem przeciwciał przeciw rybonukleoproteinom (particle-containing UI RNP). Zajęcie nerek jest rzadkie w tej chorobie i odpowiedź na leczenie steroidami (jest nadspodziewanie dobra. Występuje zapalenie stawów, objaw Reynaud, zaburzenia pasażu przełyku, zapalenie mięśni, leukopenia, anemia. Chorobę cechuje gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, hipergammaglobulinemia. Brak jednoznacznego poglądu, czy jest to % odrębna choroba czy też jest to mieszanka podgrup SLE, twardziny skóry i zapalenia wielomięśniowego.

Choroby z niedoborów immunologicznych.

Choroby z niedoborów odporności mogą być pierwotne (wrodzone), albo wtórne występujące w następstwie infekcji, chorób metabolicznych, nowotworów, albo powstające w wyniku leczenia. Wtórne niedobory immunologiczne są częstsze niż pierwotne. AIDS, jedna z chorób z niedoborem immunologicznym, jest jedną z najważniejszych chorób człowieka dnia dzisiejszego. Choroby te będą tu tylko w dużym skrócie wspomniane, bowiem dokładniej omawiane są na zajęciach z immunologii

Pierwotne choroby niedoborów immunologicznych.

Pierwotne niedobory odporności są zróżnicowaną grupą wrodzonych chorób związanych z zaburzeniami różnicowania i dojrzewania limfocytów T i B. Zablokowanie różnicowania może wystąpić na każdym etapie od komórki macierzystej pnia aż po limfocyty T z jednej strony, a limfocyty B z drugiej strony. Spośród wielu chorób z niedoborów immunologicznych podane będą trzy przykłady.

Ciężki skojarzony niedobór odporności (severe combined immunodeficiency, SCID) charakteryzuje się klinicznie i immunologicznie brakiem zarówno odporności humoralnej jak i komórkowej. Występuje w dwu głównych formach: brak zarówno limfocytów T jak i B (T^- B^- SCID) lub brak limfocytów T przy prawidłowym poziomie limfocytów B (T^- B⁺ SCID). Grasica jest hipoplastyczna, węzły chłonne są małe i nie mają centrów odczynowych. Dzieci takie, jeśli nie zostaną umieszczone w ściśle odizolowanych (sterylnych) warunkach ulegają ciężkim zakażeniom i umierają we wczesnym niemowlęctwie.

Izolowany niedobór IgA jest najczęstszą wrodzoną wadą immunologiczną występującą u 1 na 700 osób. Dotknięte osoby nie mogą produkować IgA w rezultacie zahamowania końcowego różnicowania limfocytów B do komórek plazmatycznych produkujących IgA. U ok. połowy osób przebieg jest bezobjawowy u pozostałych obserwuje się nawracające zakażenia układu oddechowego (zespół zatokowo-oskrzelowy), moczowego, pokarmowego, zwiększona zapadalność na choroby alergiczne i autoimmunizacyjne.

Zespół diGeorge'a jest niedoborem limfocytów T spowodowanym zablokowaniem rozwoju grasicy. Grasica rozwija się w życiu płodowym z łuków skrzelowych razem z przytarczyczkami. Dzieci urodzone z brakiem grasicy nie posiadają odporności komórkowej i zazwyczaj umierają z powodu zakażeń. Z powodu wrodzonej niedoczynności przytarczyczek mają one również obniżony poziom wapnia we krwi oraz ciężkie epizody drgawek spastycznych.

Istnieje szereg jeszcze innych (opisano kilkadziesiąt różnych zespołów układu odporności) nie dyskutowanych tutaj wrodzonych wad immunologicznych. Warto o nich pamiętać, choć nie są tak częste jak trzy wspomniane powyżej. Dzięki postępom immunoterapii i wczesnemu rozpoznawaniu rokowanie w części tych chorób jest coraz lepsze. Jednakże częstość występowania nowotworów jest 10 - 200 razy większa w tych zespołach.

Nabyty zespól niedoborów immunologicznych - AIDS.

AIDS jest zespołem (kompleksem objawów), który rozwija się w następstwie ciężkiej, nabytej niewydolności układu odpornościowego spowodowanej zakażeniem retrowirusem HIV ( human immunodeficiency virus).

Etiologia i epidemiologia. Wirusy HIV są małymi wirusami RNA. Ludzki wirus jest pokrewny, ale odmienny od podobnych wirusów występujących u małp (SIV- simian immunodeficiency virus). AIDS jest najczęściej spowodowany przez wirusa HIV- typu 1 (HIV-1), chociaż HIV-2 jest ważnym czynnikiem etiologicznym AIDS w Afryce.

Świat medyczny zdał sobie sprawę z AIDS na początku lat 80-tych, kiedy to ukazało się szereg doniesień o “nowej chorobie”. Początkowe doniesienia dotyczyły homoseksualistów, u których rozwijały się ciężkie nawracające zapalenia płuc i inne infekcje oportunistyczne, będące wyrazem braku odporności. Następnie stało się jasne, że choroba może występować także w innych populacjach i może być przenoszona różnymi drogami. Doprowadziło to do odkrycia wirusa. Opracowano testy serologiczne wykrywające wirusa i przeciwciała antywirusowe występujące zasadniczo u wszystkich zakażonych osób. Te osiągnięcia nauki umożliwiły nie tylko diagnozę zakażenia wirusowego, ale też zbadanie dróg rozprzestrzeniania się zakażenia w organizmie i czynniki ryzyka umożliwiające zakażenie.

AIDS występuje na całym świecie. W 1994r WHO podało po raz pierwszy, że liczba zarejestrowanych zakażonych osób przekroczyła 1 milion. Przyjmuje się, że na każdy zarejestrowany przypadek przypada 3-4 nie zarejestrowanych. Na każdego pacjenta objawowego przypada 2-3 zainfekowanych przez HIV.

Największe występowanie AIDS zanotowano w Afryce, gdzie choroba ta rozprzestrzenia się w zastraszającym tempie. W USA liczba nowych przypadków przestała narastać, ale nadal notuje się ponad 100 000 nowych przypadków rocznie.

Patogeneza. HIV jest retrowirusem, przenoszonym od jednego do drugiego osobnika przez ścisły kontakt, w którym następuje wymiana płynów ustrojowych.

Do zakażenia dochodzi w wyniku kontaktów seksualnych, poprzez krew (dotyczy to głównie narkomanów używających wspólnych strzykawek, natomiast wobec ścisłej kontroli transfuzje nie stanowią już zagrożenia) i preparaty krwiopochodne (hemofilicy - dziś już również bezpieczne). Zakażenie noworodka od matki może nastąpić in utero, w trakcie porodu, a także przez pokarm matki.

Od czasu do czasu środki masowego przekazu podają, że AIDS nabyty został podczas przypadkowego kontaktu bez ekspozycji na zainfekowaną krew lub płyny ustrojowe. Nie ma naukowego dowodu, że AIDS może być przeniesiony drogą przypadkowego kontaktu.

Nawet niewielkie otwarte rany, przypadkowe ukłucie zainfekowaną igłą, czy drobne skaleczenie podczas operacji u osoby zakażonej HIV mogą być momentem wniknięcia wirusa HIV i stanowią element ryzyka zawodowego pracowników służby zdrowia. Przy właściwych zabezpieczeniach ryzyko jest jednak niewielkie.

Zakażeniu HIV towarzyszą zmiany, które można wytłumaczyć przez dwa czynniki: selektywne powinowactwo wirusa HIV do niektórych komórek organizmu i wpływem wirusa na układ odpornościowy. Wirus HIV ma powinowactwo do limfocytów T pomocniczych (CD4) oraz monocytów. Makrofagi (pochodzące od monocytów) również mogą być zainfekowane. Także komórki dendrytyczne węzłów chłonnych i mikroglej układu nerwowego ulegają zakażeniu. Wszystkie te komórki stanowią rezerwuar wirusa.. W wyniku różnych mechanizmów immunopatologicznych dochodzi do upośledzenia funkcji limfocytów CD4, a następnie spadku ich ilości w krwioobiegu. Towarzyszy temu dysfunkcja innych komórek (monocytów, komórek dendrytycznych). Początkowo dochodzi do poliklonalnej aktywacji limfocytów B i do produkcji przeciwciał antywirusowych oraz hypergammagloblinemii. Te przeciwciała są ważne dla zdiagnozowania zakażenia HIV, ale nie oznacza to rozpoznania AIDS. Po zakażeniu HIV u większości osób występują krótko trwałe objawy ostre („pseudogrypowe”), po czym następuje długotrwała faza bezobjawowa. Pojawieniu się objawów towarzyszy spadek liczby limfocytów CD4. Dochodzi do zahamowania zarówno odpowiedzi komórkowej, a w końcowym okresie choroby także humoralnej. Organizm nie może się bronić przed zakażeniami, które są najczęstszą przyczyną zgonów. U niewielkiej liczby pacjentów rozwijają się nowotwory, które są przyczyną śmierci.

Rozpoznanie zakażenia HIV oraz AIDS opiera się na objawach klinicznych i danych laboratoryjnych. Najważniejsze testy to test na przeciwciała przeciw HIV i liczba limfocytów. Przeciwciała przeciw HIV pojawiają się w większości w 2-10 tygodni po zakażeniu. Obecność wirusa w organizmie mogą potwierdzić dodatkowe testy, które są często stosowane, aby uniknąć wyników fałszywie dodatnich.

Bezwzględna liczba limfocytów CD4 ściśle koreluje z postępem choroby. Jej oznaczenie ma istotne znaczenie dla rokowania jak i oceny skuteczności leczenia. Spadek CD4 poniżej 200 μl świadczy zwykle o znacznym niedoborze odporności komórkowej. W końcowych stadiach choroby prawie że nie ma limfocytów CD4 w krążeniu.

Zmiany patologiczne. Zmiany morfologiczne wywołane w organizmie człowieka przez HIV są stosunkowo mało swoiste. Zmiany te są różne zależnie od czasu, nasilenia wiremii, a także stopnia immunosupresji. Np. węzły chłonne są początkowo powiększone i wykazują hiperplazję centrów odczynowych odzwierciedlając odpowiedź komórek B na antygeny wirusowe, co wiedzie do pojawienia się przeciwciał przeciwwirusowych. Po pewnym czasie węzły chłonne zmniejszają się i maleje w nich liczba limfocytów, szczególnie w T zależnej strefie parakortykalnej, węzeł jest „opustoszały”. W ostatnich stadiach AIDS węzły chłonne mogą być zakażone grzybami lub prątkami, które wtedy już nie wywołują reakcji zapalnej, a prawie nigdy nie ma ziarniniaków (faza anergii).

Mózg jest jedynym narządem wykazującym zmiany specyficzne dla zakażenia HIV. HIV wywołuje reakcję mikrogleju. Typowe dla encefalopatii w AIDS są guzki mikroglejowe z obecnością komórek olbrzymich wielojądrzastych w istocie szarej i podkorowej istocie białej mózgu. Zmiany te mogą być przyćmione zmianami wynikającymi z zakażeń oportunistycznych -prowadzących do zapalenia opon i mózgu. Z patogenów uszkadzających mózg najważniejsze są wirusy takie jak opryszczki lub cytomegalii, grzyby z rodzaju Cryptococcus oraz pierwotniaki takie jak Toxoplasma. Infekcje te mogą uszkodzić część mózgu bezpośrednio albo zobliterować naczynia mózgowe prowadząc do zawałów niedokrwiennych.

Układ oddechowy jest częstym miejscem infekcji u pacjentów z AIDS. Są to najczęściej infekcje górnych dróg oddechowych z zapaleniem błony śluzowej nosa (rhinistis) lub gardła (pharyngitis). Zaawansowana immunodepresja predysponuje chorych do zapalenia płuc wywołanego przez pierwotniaki: Pneumocystis carinii lub grzybów: Aspergillus czy Candida. Mieszane zakażenia bakteryjne są również częste. U znacznej liczby chorych rozwija się gruźlica płuc. Równie częste jest zapalenie płuc wywołane przez wirus cytomegalii. Z naszego doświadczenia wynika, że gruźlicze (zwłaszcza gruźlica ptasia) i cytomegaliczne zapalenie można stwierdzić równocześnie w płucach na sekcji zmarłych z powodu AIDS. U sekcjonowanych u nas zmarłych na AIDS różne zapalenia płuc widoczne były u wszystkich.

Przewód pokarmowy jest też często zakażony z reguły tymi samymi patogenami, co płuca. Ponadto częste są też zakażenia pasożytami, które rzadko tylko znajdywane są u zdrowych ludzi. Nierzadkie są pierwotniaki takie jak Cryptosporidium, robaki takie jak Strongyloides oraz rzadkie formy gruźlicy takie jak wywołane przez Mycobacterium avium intracellulare. Biegunka i zaburzenia wchłaniania związane z infekcjami to istotne czynniki współwywołujące wyniszczenie, które typowo występuje w AIDS.

Zmiany skórne są częste u osób zainfekowanych HIV. Zmiany skórne mogą się prezentować jako łagodne dermatitis seborrhoica, albo uporczywe infekcje np. wirusem opryszczki, grzybicze (dermatomycosis) oraz bakteryjne (folliculitis streptococcica).

Tab. 7 - 4. INFEKCJE OPORTUNISTYCZNE ZWIĄZANE Z AIDS.

===================================================

cryptosporidiosis (biegunki)

pneumocystowe zapalenie płuc

toksoplazmoza

grzybice- Candida,Aspergillus, Coccidioidomycosis, Histoplasmosis - drogi oddechowe, posocznice

mycobakteriozy szczególnie mycobacterium avium intracellulare

Nocardiosis

Salmonellosis

Zakażenia wirusowe: cytomegalia, opryszczka, półpasiec, inne

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

W AIDS częstsze jest też występowanie nowotworów. Mogą to być nowotwory różnego typu, ale najczęściej to chłoniaki -i specjalne nowotwory naczyń krwionośnych nazywane mięsakiem Kaposiego (powstającego w wyniku infekcji wirusem herpes typu 8). Nowotwór występuje często w skórze pacjentów z AIDS, zwłaszcza u homoseksualistów.

Mięsak Kaposiego w AIDS jest często wieloogniskowy i może zajmować narządy wewnętrzne. Makroskopowo nowotwór ma postać niebiesko czerwonych guzków. Histologicznie guzki te wykazują liczne anastomozy przestrzeni naczyniowych wypełnionych krwią. Mięsak Kaposiego może 0 ·powodować znaczne krwawienie, a duży guz może uciskać na ważne dla życia narządy powodując śmierć. Chłoniaki mogą się rozwijać zarówno z limfocytów T jak i B, ponieważ proliferacja obu typów limfocytów nie jest kontrolowana przez osłabiony układ odpornościowy. Wiele chłoniaków rozwija się w mózgu, miejscu, które nie jest dostatecznie kontrolowane przez układ odpornościowy nawet w normalnych warunkach. Histologicznie chłoniaki w AIDS nie różnią się od innych chłoniaków. Cytologicznie są to zazwyczaj chłoniaki o wysokim stopniu złośliwości co koreluje z ich szybką proliferacją i złym rokowaniem.

Skrobiawica (amyloidosis).

Skrobiawica jest spowodowana odkładaniem się w tkankach białka włókienkowego nazywanego amyloidem. Amyloidoza jest omawiana w tym rozdziale, gdyż wprawdzie jest to choroba wieloczynnikowa, ale jest często związana z zaburzeniami układu odpornościowego albo powstaje w wyniku przewlekłych infekcji.

Białko skrobiowate (pierwotnie myślano, iż jest to materiał podobny do skrobi) nie jest ściśle sprecyzowane chemicznie, natomiast ma wspólne właściwości fizyczne. Są to włókienka białka 7.5 nm grube, ułożone w beta-pliku. Jakikolwiek materiał złożony z włókienkowego białka ułożonego w beta-pliku nazywany jest amyloidem. Ten stan konformacji może być rozpoznany przy użyciu krystalografii rentgenowskiej. W skrawkach histologicznych byłoby to niepraktyczne. W skrawkach amyloid wykrywa się barwieniem czerwienią Kongo, związkiem, który ma zdolność wnikania do beta-pliku w szczególny sposób. Czerwień Kongo związana z amyloidem ma kolor czerwony. Badana w świetle spolaryzowanym ma jednak kolor jabłkowo - zielony (dwójłomność). Włókienka amyloidu mają też typowy obraz w mikroskopie elektronowym. Prócz białka włókienkowego w masach amyloidu występuje tzw. składnik (komponent) P, proteoglikany i sulfonowane glikozaminoglikany.

Występuje szereg form amyloidu, które powstają z białek prekursorowych. Białka prekursorowe są rozpuszczalne, natomiast w trakcie przeróbki i polimeryzacji do białka włókienkowego wymuszana jest struktura beta-harmonijki, co czyni amyloid nierozpuszczalnym. W przyrodzie podobnie wytrąca się nitka jedwabnika. Amyloidozę dzieli się w zależności od białka prekursorowego:

-Amyloid AL pochodzący z lekkich łańcuchów immunoglobulin, częściej z łańcuchów λ, rzadziej z łańcuchów κ. Typowo stwierdza się ten typ amyloidozy w chłoniakach B-komórkowych oraz w szpiczaku i dyskrazjach plazmatycznokomórkowych. Jest to najczęstszy typ amyloidozy uogólnionej. Występuje u około 15 % chorych ze szpiczakiem lub dyskrazją plazmatycznokomórkową. U chorych tych występuje białko Bence Jonesa, jednakże sama tylko obecność tego białka nie wystarcza do wywołania amyloidozy.

-Amyloid AA jest pochodną białka surowicy (serum amyloid associated - SAA - protein). SAA nie jest immunoglobiną, a należy do białek ostrej fazy produkowanych w wątrobie w odpowiedzi na różne bodźce, szczególnie infekcje pod wpływem cytokin, przede wszystkim IL-1 i IL-6. Amyloidoza AA to najczęstsza amyloidoza wtórna, do której dochodzi w przebiegu przewlekłych zapaleń, którym towarzyszy utrzymujący się długo rozpad komórek. Antybiotykoterapia zmniejszyła częstość występowania tej postaci skrobiawicy. Nadal jednak amyloidoza występuje np. u około 3% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Występuje również w innych kolagenozach, zapaleniu kości i szpiku kostnego, gruźlicy, chorobie Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Narkomani zażywający heroinę to następna grupa chorych (zarówno amyloidoza AA uogólniona jak i lokalne zmiany skrobiawicze w skórze w miejscach iniekcji). Amyloidoza AA zdarza się też w u chorych z rakiem nerki i z ziarnicą złośliwą. Rodzinna forma związana jest z tzw. gorączką śródziemnomorska (postulowana mutacja genu sterującego produkcją pyriny hamującej funkcje granulocytów obojętnochłonnych- jej brak powoduje niepohamowany odczyn zapalny nawet po niewielkich urazach). W tworzeniu amyloidu AA postuluje się największy udział makrofagów i zawartych w nich proteaz serynowych.

-amyloid ATTR powstaje z transtyretyny, charakterystyczny jest dla amyloidozy starczej (serce), rodzinnej itp. W amyloidozach rodzinnych odkładany jest amyloid pochodzący ze zmutowanych form transtyretyny (rodzinna neuropatia amyloidowa itp.).

-amyloid Aβ2m powstający z beta-2-mikroglobuliny, charakterystyczny jest dla chorych przewlekle hemodializowanych, a odkłada się w układzie kostno stawowym (maziówka, stawy, rozścięgna). Poziom białka prekursorowego u hemodializowanych jest wysoki. Wg. niektórych danych aż 80% chorych przewlekle dializowanych może mieć amyloidozę.

-Amyloid Aβ powstaje charakterystycznie w mózgu z Amyloid Precursor Protein - APP. Amyloid odkłada się w naczyniach mózgu i płytkach typowych w chorobie Alzheimera.

-Amyloid A Cal powstaje z kalcytoniny w raku z komórek C tarczycy.

-Amyloid AIAPP powstaje w cukrzycy typu II z amyliny w wysepkach trzustki

-Amyloid AANF powstaje w ścianie przedsionków serca z natriuretyny

Ryc.7-9 a,b,c,d. Skrobiawica. a). Amyloidoza ATTR ( białko prekursorowe transtyretyna) mięśnia serca. W barwieniu Czerwienią Kongo widoczne guzowate złogi mas skrobiowatych i niewielkie ilości rozlanych depozytów skrobiawicy. b). Amyloidoza AL wątroby. W barwieniu hematoksyliną i eozyną masy amyloidowe blado-różowe, odłożone w przestrzeni Dissego, uciskają na hepatocyty będące w zaniku. c) Immunoreakcja pośrednia wykazuje obecność AL. amyloidu (odczyn blado-brązowy). d). Amyloid A cal (z kalcytoniny) w raku rdzeniastym tarczycy.

Nr 136.P13.0019, 183,.P19.0013 , 183a.P19.0014, 9.P26.0012

Białko amyloidu jest odkładane w przestrzeni międzykomórkowej jako substancja pozytywnie barwiąca się czerwienią Kongo. W barwieniu hematoksyliną i eozyną amyloid barwi się blado różowo. Tkanki impregnowane amyloidem są sztywne, plastyczne, mają szklisty wygląd. Amyloid zmienia funkcję komórek i narządów. Odłożone w błonach podstawnych naczyń masy amyloidu zmieniają ich przepuszczalność. W kłębuszkach nerkowych amyloid prowadzi do białkomoczu. Sinusoidy wątroby czy nadnerczy, które normalnie mają liczne okienka zmieniają się w lite, tubularne, nieprzepuszczalne naczynia. Co więcej masy amyloidu uciskają komórki miąższowe. Razem z niedotlenieniem prowadzi to do zaniku i utraty funkcji komórek. Rozwija się niewydolność np. wątroby i nadnerczy. Depozyty amyloidu w sercu osłabiają siłę skurczu serca. Depozyty amyloidu w mózgu, typowe znalezisko w chorobie Alzheimera, uszkadzają czynność komórek nerwowych i współuczestniczą w powodowaniu demencji, charakterystycznej dla tej choroby.

Klinicznie amyloidoza ma wiele form, a objawy głównie zależą od zajętego narządu. Możemy podzielić amyloidozę na miejscową i uogólnioną, na pierwotną i wtórną.

Ostateczna diagnoza polega na wykazaniu amyloidu w tkance. We wtórnej amyloidozie (wtórną do przewlekłej choroby zapalnej) najlepiej pobrać wycinek z rectum. W amyloidozie z β2 mikroglobuliny najlepiej pobrać wycinek z zajętej torebki stawowej lub rozścięgna. W pierwotnej, lokalnej amyloidozie musimy pobrać wycinek ze zmiany. Po stwierdzeniu kongofilności amyloidu i jabłkowo-zielonej dwójłomności widocznej w mikroskopie polaryzacyjnym wykonujemy reakcje immunohistochemiczne, które pozwalają określić, z jakiego prekursorowego białka powstał amyloid. Wykonywanie tych badań zwiększyło precyzję rozpoznania, z drugiej jednak strony ujawniło obecność (na szczęście rzadkich) niecodziennych form amyloidozy lub chorób amyloido-podobnych. Z jednej strony możemy spotkać amyloidozę o nietypowej lokalizacji, z drugiej przypadki amyloidozy, w której występuje więcej niż jedno białko prekursorowe. W dodatku spotykamy przypadki odkładania mas białkowych amyloidopodobnych, które nie dają typowych reakcji amyloidu, np. nie wykazują kongofilności, zielonej dwójłomności itp. Nie wszystko więc jeszcze wiemy o amyloidozie i całej grupie tzw. zaburzeń konformacji (fałdowania) białek (o czym wspomniano na początku rozdziału). Leczenie amyloidozy było dotychczas mało skuteczne. Nieco większe nadzieje budzą ostatnio stosowane leki.

Morfologicznie, zajęte narządy są powiększone, bledsze i mają „woskowe”, plastyczne wejrzenie, dają się kroić na cienkie plastry, a w śledzionie np. można pozostawić na powierzchni przekroju odcisk linii papilarnych. Nerki są w amyloidozie uogólnionej zajęte bardzo często, a niewydolność nerek amyloidowych grozi życiu pacjentów. Najwięcej amyloidu stwierdza się w kłębuszkach, ale występuje on również w naczyniach poza kłębuszkami i w interstitium. Z czasem progresja zmian prowadzi do zbliznowacenia kłębuszków i zaniku całego nefronu. Bardzo często amyloid stwierdza się w punktacie nerek (np. w SLE). Jeśli podejrzewamy i diagnozujemy amyloidozę uogólnioną to pobiera się wycinek z prostnicy, gdyż nie grozi to powikłaniami np. krwawieniem ze spunktowanej nerki. Śledziona może mieć dwie morfologiczne formy amyloidozy. „Śledziona sagowata” ma masy amyloidu rozmieszczone głównie w miazdze białej, co przypomina ziarna saga. Czasem cała grudka chłonna zastąpiona jest masami amyloidowymi. W „śledzionie szynkowatej” zajęta jest przede wszystkim miazga czerwona, a mniej miazga biała. W tej postaci amyloidozy śledziona jest nieco powiększona, a na powierzchni przekroju możemy odcisnąć wzór pęsety. Praktycznie cała miazga czerwona przepojona jest masami amyloidu w sposób rozlany. Wątroba zajęta przez skrobiawicę jest nieco powiększona i trochę twardsza, ale zmiany makroskopowe mniej rzucają się w oczy niż w przypadku śledziony czy nadnerczy. Amyloid odkłada się początkowo głównie w przestrzeni Dissego, potem dochodzi do zatopienia hepatocytów w masach amyloidu. Naczynia i otoczenie komórek Browicza-Kupffera też są objęte zmianami amyloidowymi. Serce może być objęte amyloidozą wtórną, ale też może podlegać amyloidozie starczej ( z transtyretyny). Serce wtedy jest nieco większe, sztywne. Makrokopowo i mikroskopowo widać rozlane pola zwłóknień z masami amyloidowymi albo ogniskowe guzowate zgrubienia wynikłe z odłożenia mas amyloidowych. Prowadzi to z czasem zaniku uciśniętych włókien kardiomiocytów i do obrazu kardiomiopatii restrykcyjnej. Utrudniony jest zarówno efektywny skurcz komór jak i ich relaksacja. Zmiany zazwyczaj rozpoczynają się od odkładania mas amyloidu pod wsierdziem. Znaczne depozyty podwsierdziowe mogą poprzez ucisk aparatu przewodzącego doprowadzić do zaburzeń rytmu serca. Amyloidoza z natriuretyny zazwyczaj nie ma konsekwencji klinicznych. Inne narządy takie jak nadnercza, przysadka, tarczyca też bywają objęte amyloidozą. Cały przewód pokarmowy może wykazywać zmiany amyloidowe począwszy od jamy ustnej a skończywszy na prostnicy. Najczęściej jest to amyloidoza uogólniona, ale np. w naszym materiale dysponujemy dość licznymi przypadkami lokalnej, guzowatej formy amyloidozy. Morfologia amyloidozy centralnego systemu nerwowego omówiona zostanie wraz a opisem choroby Alzheimera.

43

66

czynniki genetyczne związane np. z MHC klasy II i dopełniaczem

czynniki środowiskowe słabo poznane

aktywacja limfocytów CD4

autoantygeny stymulują

wytwarzanie autoprzeciwciał (IgG)

Przyczyna nieznana

aktywacja limfocytów T

uszkodzenie śródbłonków

WŁÓKNIENIE

receptory acetylo-

choliny

w błonie postsynap-

tycznej

---