Słowa kluczowe : leczenie przeciwkrzepliwe - leczenie przeciwpłytkowe - ostre zespoły wieńcowe

Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe w ostrych zespołach wieńcowych - jakimi grupami leków dysponujemy? Antithrombotic and antiplatelet therapies for acute coronary syndromes - what groups of agents can we choose from?

Summary Acute coronary syndromes (ACS) - unstable angina, non-Q wave myocardial infarction, Q-wave myocardial infarction - are usually the result of atherosclerotic plaque rupture leading to thrombus formation in a coronary artery. Thus antithrombotic and antiplatelet agents are the basis of pharmacological approach to ACS. Acetylosalicylic acid (ASA) and heparin are the traditional antiplatelet and antithrombotic drugs. Adenosine diphosphate inhibitors have been evaluated as either alternatives or adjunctive treatment to ASA. Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists, low-molecular-weight heparins, and direct thrombin inhibitors have also been studied as concurrent treatment. All the mentioned groups of agents are discussed in the following paper together with their contemporary evidence-based indications and role in the therapy. Słowa kluczowe: leczenie przeciwpłytkowe, przeciwkrzepliwe, ostre zespoły wieńcowe. Keywords: antithrombotic, antiplatelet treatment, acute coronary syndromes. Dr med. Krzysztof J. Filipiak ^1, 2, lek. med. Radosław Piątkowski ^1, lek. med. Marcin Grabowski ^3, prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski ^1 ^1 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii AM w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski ^2 Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Członkowski ^3 Zakład Informatyki Medycznej AM w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. inż. Robert Rudowski Ostre zespoły wieńcowe (acute coronary syndromes, ACS) - obejmujące przypadki niestabilnej choroby wieńcowej, zawału serca bez załamka Q, jak i pełnościennego zawału serca typu Q - mają według współczesnych poglądów wspólną etiopatogenezę. U jej podstawy leży pęknięcie blaszki miażdżycowej z wtórnym formowaniem się zakrzepu płytkowego na powierzchni pękniętej blaszki, doprowadzającego do zamknięcia - trwałego bądź przejściowego - lub też znacznego ograniczenia przepływu w naczyniu wieńcowym. Ostre zespoły wieńcowe - znaczenie terapii przeciwkrzepliwej i przeciwpłytkowej Pęknięcie blaszki miażdżycowej, odsłonięcie powierzchni ściany naczyniowej stanowi sygnał dla adhezji, aktywacji i agregacji płytek krwi, tworzących w miejscu pęknięcia zakrzep. Początkowe, poniekąd ochronne działanie płytek - przyleganie ich z pomocą czynnika von Willebranda do uszkodzonej ściany naczyniowej - zamienia się w groźny mechanizm ich agregacji, mogący doprowadzić do ustania przepływu wieńcowego. Występujące po pierwszym etapie adhezji procesy aktywacji płytek regulowane są przez czynniki modulujące ich czynność. Dotychczas opisano ponad 90 czynników nasilających agregację płytek, stąd też perspektywy wynalezienia nowych leków przeciwpłytkowych wydają się szerokie. Najistotniejsze czynniki stymulujące agregację płytek wymieniono w tabeli 1. Tabela 1. Najistotniejsze znane czynniki stymulujące procesy agregacji płytek  Kolagen  Trombina  Noradrenalina  Tromboksan A2  Serotonina  Difosforan adenozyny (ADP) Czynniki stymulujące agregację płytek powodują na ogół zmiany w konformacji przestrzennej płytek, aktywując tym samym powierzchniowy receptor płytki - receptor glikoproteinowy IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Zaktywowana postać GP IIb/IIIa wiąże się poprzez cząsteczkę fibrynogenu z inną zaktywowaną GP IIb/IIIa na innej płytce. W ten sposób dochodzi do procesów agregacji płytek. Trombina nasila agregację płytek. Stąd też dostępne i znane leki przeciwkrzepliwe działają również przeciwpłytkowo. Z drugiej strony wiadomo, że tradycyjne leki przeciwpłytkowe - jak kwas acetylosalicylowy - mogą też wywierać działanie przeciwzakrzepowe. W uproszczeniu, z punktu widzenia farmakologii związków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych można je podzielić na bezpośrednie inhibitory kompleksu receptorowego GP IIb/IIIa (tzw. właściwi antagoniści receptorów GP IIb/IIIa) oraz pośrednie inhibitory GP IIb/IIIa - wszystkie inne znane leki przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe. Istotę tego podziału przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1. Farmakologiczna klasyfikacja leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych Procesów agregacji płytek nie można rozdzielić od aktywacji układu krzepnięcia pod wpływem trombiny. Agregacja płytek wiąże się również z powstawaniem fibryny na powierzchni konglomeratu płytek. Zakrzepy w niestabilnej chorobie wieńcowej wydają się jednak bardziej związane z procesami agregacji płytek (zakrzepy bogatopłytkowe, częściej tylko częściowo zamykające światło naczynia), podczas gdy zakrzepy w zawale serca zbudowane są z dużej ilości fibryny (zakrzepy ubogopłytkowe). Skuteczna terapia przeciwpłytkowa i przeciwkrzepliwa w ACS determinuje nie tylko szansę przeżycia ostrego incydentu, ale może wpływać również na dalsze rokowanie chorych. Osoby, które przeżyły epizod ACS mają nadal kilkukrotnie większe ryzyko zgonu, innych incydentów sercowo-naczyniowych, w tym udaru mózgu, niż porównywalna populacja bez historii takiego incydentu. W USA ocenia się, że w okresie 6 lat od zawału serca 18% mężczyzn i 35% kobiet doświadcza kolejnego epizodu ACS (1). Stąd też skuteczne, bezpieczne i odpowiednio długotrwałe leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe wydaje się szczególnie ważne w grupie chorych z ACS i po ACS. Współczesne możliwości leczenia przeciwkrzepliwego i przeciwpłytkowego obejmują dwie grupy leków tradycyjnych: kwas acetylosalicylowy i niefrakcjonowaną heparynę oraz leki z nowszych grup, do których należą: antagoniści adenozynodifosforanu (antagoniści ADP), heparyny drobnocząsteczkowe, antagoniści receptorów płytkowych GP IIb/IIIa oraz bezpośrednie inhibitory trombiny. Podział tych leków przedstawiono na rycinie 2. Rycina 2. Współczesnie stosowane leczenie przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe w ostrych zespołach wieńcowych Tradycyjne leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe Kwas acetylosalicylowy Kwas acetylosalicylowy (ASA) stanowi podstawę terapii wszystkich typów ACS, a korzyści z jego stosowania zarówno w trakcie leczenia, jak i w długotrwałej prewencji wtórnej są szeroko udokumentowane (2). ASA podawany jest u wszystkich chorych z ACS lub podejrzeniem ACS bez przeciwwskazań. Wadą ASA jest jednak jego relatywnie słaby efekt przeciwpłytkowy, mogący być np. zniwelowany przy dużym stężeniu katecholamin (3). Co więcej, udowodniono, że przeciwpłytkowe właściwości ASA są znacznie ograniczone w przypadku zwiększenia sił ścinających w naczyniu (shear stress forces), jak ma to miejsce w miejscu krytycznego zwężenia (4). Podstawowa wartość ASA w monoterapii lub połączeniu z leczeniem trombolitycznym została potwierdzona w badaniu ISIS-2 (International Study of Infarct Survival). W badaniu tym, ogłoszonym jeszcze na początku "ery trombolitycznego leczenia zawału serca" w 1988 roku, obejmującym 17 187 chorych bez ograniczeń wiekowych włączonych do programu w ciągu jednej doby ostrego zawału, pacjenci otrzymywali streptokinazę lub placebo, a następnie ASA lub placebo. W porównaniu z placebo ASA podawany przez miesiąc obniżył śmiertelność z przyczyn naczyniowo-sercowych o 20% po 5 tygodniach obserwacji. Korzystny wpływ takiego leczenia - w praktyce oznaczający uniknięcie 25 zgonów na 1000 leczonych osób utrzymywał się jeszcze wiele lat po incydencie. ASA obniżał częstość występowania powtórnych zawałów serca oraz niekończących się zgonem incydentów naczyniowo-mózgowych o około 50% (uniknięto 10 powtórnych zawałów serca i 3 incydentów naczyniowo-mózgowych na 1000 leczonych osób). Kontynuowanie podawania ASA ponad 1 miesiąc podwajało wyjściową korzyść, zapobiegając 40 zgonom, powtórnym zawałom lub incydentom naczyniowo-mózgowym na 1000 leczonych osób w ciągu pierwszych 4 lat. W badaniu ISIS-2 śmiertelność po 5 tygodniach obserwacji zmniejszyła się o: 20%, 23% i 38% odpowiednio wśród chorych, którzy otrzymali: ASA lub streptokinazę lub ASA ze streptokinazą. Oznaczało to, że korzystny wpływ leczenia trombolitycznego i ASA sumuje się. Z dostępnych metaanaliz wielu innych randomizowanych badań z zastosowaniem ASA w terapii świeżego zawału wynika, że postępowanie takie znamiennie obniża częstość reokluzji naczyń wieńcowych oraz epizodów powtórnego niedokrwienia (5). ASA stanowi również istotny element prewencji udarów niedokrwiennych mózgu. Przeprowadzone w ostatnich latach badania spowodowały zarejestrowanie w tym wskazaniu nowego preparatu złożonego: 25 mg ASA i 200 mg dipyridamolu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w jednej tabletce. Preparat ten (Aggrenox(r)) nie jest aktualnie stosowany w kardiologii. Heparyna niefrakcjonowana Tradycyjna niefrakcjonowana heparyna (unfractionated heparin, UFH) ma udokumentowaną rolę w zmniejszaniu śmiertelności, jak i ryzyka wystąpienia zawału serca w przypadkach niestabilnej choroby wieńcowej (6). Co więcej, w bezpośrednim porównaniu UFH z ASA wykazano, że podawanie UFH chorym z niestabilną chorobą wieńcową skuteczniej zapewnia ochronę przed kolejnym niedokrwieniem (7). Nie ma to jednak obecnie istotnego znaczenia, ponieważ UFH powinna być podawana wspólnie z ASA. Zwłaszcza po zakończeniu wlewu z UFH istnieje zwiększone ryzyko powrotu zmian niedokrwiennych, skutecznie zmniejszane przy jednoczesnej terapii ASA (8). Istotną wadą UFH jest konieczność monitorowania terapii za pomocą czasu aPTT (activated partial thromboplastin time) i potrzeba modyfikacji dawkowania UFH zgodnie z wynikiem pomiarów. UFH rekomendowane jest również jako terapia uzupełniająca u wszystkich chorych z zawałem serca otrzymujących fibrynolizę, jakkolwiek także w tym przypadku coraz częściej UFH wypierana jest przez heparyny frakcjonowane, drobnocząsteczkowe. Nie przeprowadzono na dużą skalę żadnego badania klinicznego oceniającego skuteczność UFH w monoterapii (tzn. bez łączenia z ASA lub lekiem trombolitycznym), z dostępnych metaanaliz wiadomo jednak, że UFH podawana pacjentom ze świeżym zawałem serca w okresie hospitalizacji zmniejsza śmiertelność ogólną, częstość incydentów niedokrwiennych, powtórnego zawału i zatoru tętnicy płucnej. Nowe leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe Antagoniści adenozynodifosforanu Dostępni klinicznie antagoniści adenozynodifosforanu (antagoniści ADP) to dwa leki - pochodne tienopirydyny: klopidogrel i tiklopidyna. Związki te hamują ADP-zależny proces aktywacji płytek, przyczyniając się w ten sposób pośrednio do ograniczenia aktywacji receptorów płytkowych GP IIb/IIIa. Tiklopidyna - w czasach, gdy nie znano do końca mechanizmu ADP-zależnej aktywacji płytek, uważana była zresztą za antagonistę receptorów płytkowych GP IIb/IIIa. Szczególną skuteczność przeciwpłytkową tiklopidyny i klopidogrelu przypisuje się również zdolnościom tych leków do hamowania agregacji płytek nie tylko na drodze ADP-zależnej, ale również powstającej na skutek działania: noradrenaliny, kolagenu, trombiny i czynnika aktywującego płytki (9). Tiklopidyna i klopidogrel zmniejszają stężenie fibrynogenu i lepkość krwi, a oddziaływując na śródbłonek poprawiają profil fibrynolityczny osocza. Przeciwpłytkowy efekt pojedynczej dawki tiklopidyny występuje po 24-48 godzinach od jej podania i może trwać do 5-6 dni przy przewlekłym stosowaniu leku. Efekt przeciwpłytkowy w przypadku przerwania długotrwałego podawania leku trwa do 10 dni. Klopidogrel działa szybciej po podaniu, aktywność przeciwpłytkową leku obserwuje się już w 2 godziny od jego przyjęcia. Pełny efekt przeciwpłytkowy klopidogrelu podawanego w dawce 75 mg/24 h osiągany jest na ogół po 3-7 dniach terapii i utrzymuje się również kilka dni po odstawieniu leku. W schemacie podawania pierwszej większej nasycającej dawki klopidogrelu (tzw. loading dose 300-375 mg) i kontynuacji dawką tradycyjną (75 mg/24 h) optymalny efekt przeciwpłytkowy można uzyskać już po godzinie. Pochodne tienopirydyny - pośrednio antagonizujące aktywację płytek w mechanizmie ADP-zależnym - stosowane były początkowo przede wszystkim w przypadkach przeciwwskazań do stosowania ASA oraz po implantacji stentu. Ogłoszone w marcu 2001 w trakcie zjazdu American College of Cardiology, nie opublikowane jeszcze wyniki badania CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) wskazują jednak na niezaprzeczalne korzyści wynikające z podania klopidogrelu wszystkim chorym z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST-T niezależnie od dalszego typu postępowania. W badaniu CURE 12 562 osób randomizowano do grupy otrzymującej ASA 75-325 mg/24 h lub do grupy otrzymującej ASA oraz dodatkowo klopidogrel (300 mg jako dawka początkowa - tzw. loading dose, a następnie 75 mg/24 h). W grupie ASA/klopidogrel w stosunku do grupy ASA obserwowano po 9 miesiącach istotne 23-procentowe zmniejszenie przypadków zawału serca oraz 20-procentowe zmniejszenie tzw. złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał, udar). Warte uwagi w badaniu CURE pozostają zasygnalizowane wstępnie przez badaczy: 20-procentowe zmniejszenie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego już po pierwszej dobie od włączenia chorych do badania, porównywalne korzyści z zastosowania klopidogrelu w różnych grupach chorych, różniących się zmianami elektrokardiograficznymi, jak i wyjściowym stężeniem troponiny. Jak zauważyli badacze- krzywe różnicy rokowania chorych zaczynają rozchodzić się już po 2 godzinach od randomizacji, wskazując na szybki efekt zastosowanego klopidogrelu. Autorzy niniejszego artykułu sądzą, że pozostaje tylko kwestią czasu wprowadzenie tej pochodnej tienopirydyny jako standardu leczenia ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST-T. Zainteresowanie pochodnymi tienopirydyny wymusiło też naturalnie chęć porównania dostępnych leków tej grupy - tiklopidyny oraz klopidogrelu. W jednym z pierwszych - nowocześnie zaprojektowanych badań takiego typu (tzw. head-to-head trials) obserwowano 1016 chorych po zabiegu implantacji stentu, których przydzielano losowo do grupy otrzymującej tiklopidynę (2 x 250 mg/24 h) lub klopidogrel (1 x 75 mg/24 h). Wynik tego projektu badawczego, opatrzonego akronimem TOPPS (Ticlid or Plavix Post-Stent) ogłoszono w marcu 2001 w trakcie zjazdu American College of Cardiology w Orlando (10). Zarówno po 30 dniach, jak i po 9 miesiącach nie stwierdzano istotnej statystycznie różnicy w liczbie zgonów sercowych, potrzeby ponownej rewaskularyzacji, zawałów serca czy innych istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Z uwagi na to, że klopidogrel podawany jest raz dziennie (lepsza "współpraca z pacjenten" - compliance), a jego stosowaniu towarzyszy nieco mniej działań niepożądanych niż przy podawaniu tiklopidyny, amerykańscy autorzy tego badania konkludują, że powinien on być stosowany zamiast tiklopidyny. W warunkach polskich różnice cen pomiędzy tymi preparatami mogą prowadzić do wręcz odmiennych wniosków. Nie ulega jednak wątpliwości, że klopidogrel - w porównaniu z tiklopidyną - jest lekiem skuteczniejszym, szybciej rozwijającym efekt przeciwpłytkowy, rzadziej wywołującym typowe dla tiklopidyny działania niepożądane i bardziej przyjaznym w stosowaniu (podawany raz na dobę w porównaniu z tiklopidyną, podawaną dwa razy dziennie). Wadą tiklopidyny są niewątpliwie jej działania niepożądane. Oprócz dolegliwości ze strony układu pokarmowego, które mogą być wyeliminowane przy przyjmowaniu leku łącznie z pokarmem, istotne w praktyce klinicznej są odczyny hematologiczne. Tiklopidyna może wywoływać neutropenię (< 1200 komórek w ml - 2,5% pacjentów). Ciężka neutropenia (< 450 komórek w ml) występuje u około 0,9% leczonych. Neutropenia występuje najczęściej w trakcie 3 pierwszych miesięcy terapii i ma na ogół odwracalny charakter. W celu jej wczesnego wykrycia zaleca się badanie leukocytozy co 2 tygodnie w pierwszych 3 miesiącach terapii (11). W trakcie terapii tiklopidyną wystąpić może również groźna trombocytopenia, której częstość ocenia się na 0,02%. Plamica małopłytkowa występuje również po klopidogrelu, neutropenia jest natomiast o wiele rzadsza niż w przypadku tiklopidyny (12). Podsumowując - współczesne kardiologiczne wskazania do stosowania pochodnych tienopirydyny, poza kardiologią inwazyjną (stan po implantacji stentów wewnątrznaczyniowych) oraz ostrymi zespołami wieńcowymi (klopidogrel), sytuują te leki jako interesującą alternatywę dla tradycyjnych środków przeciwpłytkowych - ASA. Pochodne tienopirydyny stosowane są rutynowe jako leki przeciwpłytkowe u chorych nie tolerujących ASA albo mających przeciwwskazania do podawania tego leku. Mogą być również przepisywane pacjentom, którzy doświadczają nawrotów niedokrwienia wieńcowego pomimo terapii ASA. Brak jednak obecnie szerokich badań nad zastosowaniem tych leków w klasycznym wskazaniu dla ASA - prewencji wtórnej zawału serca. Heparyny drobnocząsteczkowe Niewątpliwie najważniejszymi lekami przeciwkrzepliwymi ostatniej dekady XX wieku okazały się heparyny drobnocząsteczkowe (low molecular-weight heparins, LMWH), a zwłaszcza obecnie najlepiej przebadana w kardiologii LMWH wypierają aktualnie tradycyjną niefrakcjonowaną heparynę (unfractionated heaprin, UFH) praktycznie ze wszystkich wskazań klinicznych. Można zaryzykować tezę, że UFH zniknie z receptariuszy kardiologicznych XXI wieku. Badania kliniczne z LMWH w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST (ESSENCE, TIMI 11b) w połączeniu z leczeniem trombolitycznym (HART II, AMI-SK) i w kardiologii interwencyjnej w połączeniu z tiklopidyną (ETNICES) czy tirofibanem (ACUTE II) wskazują na rosnące zainteresowanie i zwiększenie korzyści klinicznych przy szerszym stosowaniu LMWH w nowoczesnej kardiologii (13). Heparyny drobnocząsteczkowe i ich współczesne zastosowanie omawiane jest szerzej w artykule - Heparyny drobnocząsteczkowe w ostrych zespołach wieńcowych, str. 81. Inhibitory receptorów GP IIb/IIIa Inhibitory receptorów płytkowych GP IIb/IIIa stanowią bez wątpienia najsilniejszą z obecnie znanych grup leków przeciwpłytkowych. Istotnie zmniejszają one ryzyko okołozabiegowe w kardiologii inwazyjnej. Ich zastosowanie w kardiologii interwencyjnej omówiono w artykule - Antagoniści receptorów płytkowych IIb/IIIa - rola w inwazyjnej strategii leczenia ostrych zespołów wieńcowych, str.92. Pomimo istotnych różnic budowy chemicznej, farmakodynamiki i farmakokinetyki, dostępne w praktyce trzy leki tej grupy - abciximab, tirofiban, eptifibatid - w aktualnie rekomendowanych dawkach terapeutycznych wykazują porównywalny efekt przeciwpłytkowy (14). Wysokie koszty stosowania tej grupy leków stanowią istotną przeszkodę w ich szerokiej aplikacji klinicznej. Wydaje się jednak, że bardziej unowocześnione zasady stratyfikacji ryzyka chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi (m.in. rutynowe stosowanie ilościowych testów troponinowych) sprzyjać będzie selekcji chorych, u których stosowanie inhibitorów receptorów GP IIb/IIIa przyniesie największą korzyść i u których będzie to efektywne na gruncie farmakoekonomiki (15). Nie możemy przy tym zapomnieć, że w najnowszych standardach postępowania w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST, opublikowanych przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne w 2000 roku, jedynie inhibitory GP IIb/IIIa, heparyny drobnocząsteczkowe oraz ASA uznane zostały za leki, których podanie w fazie ostrej zmniejsza ryzyko zgonu i zawału serca (najwyższy pozom dowodu klinicznego na gruncie medycyny opartej na faktach - evidence-based medicine, EBM - tzw. poziom dowodu A). Inhibitory GP IIb/IIIa zostały również - obok beta-adrenolityków i heparyn drobnocząsteczkowych - zaliczone do leków, których wczesne zastosowanie zmniejsza niedokrwienie mięśnia sercowego (poziom dowodu A). Tym samym, inhibitory GP IIb/IIIa - niezależnie od tego, co sądzą o tym decydenci polskich kas chorych - stanowią standard leczenia ostrych zespołów wieńcowych w XXI wieku, zarówno w świetle zaleceń postępowania w Europie, jak i w Ameryce (16). Podstawową charakterystykę dostępnych klinicznie inhibitorów GP IIb/IIIa przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Charakterystyka dostępnych klinicznie inhibitorów receptorów płytkowych GP IIb/IIIa   abciximab tirofiban eptifibatid Właściwości farmakodynamiczne Nieselektywny inhibitor GP IIb/IIIa (antagonizuje również receptory dla witronektyny) Selektywny inhibitor GP IIb/IIIa Selektywny inhibitor GP IIb/IIIa Powinowactwo do receptora GP IIb/IIIa wysokie średnie średnie Okres półtrwania 30 min 2,5 godz 2 godz Powrót fizjologicznej czynności płytek po odstawieniu leku Może wpływać na funkcję płytek do 15 dni od odstawienia 4-6 godz 4-8 godz Potencjalne wywoływanie trobocytopenii tak tak tak Indukcja przeciwciał po podaniu leku tak nie nie EBM - evidence based medicine - akronimy zakończonych, dużych badań klinicznych EPIC EPILOG CAPTURE EPISTENT TIMI14 RESTORE PRISM PRISM-PLUS TARGET IMPACT II PURSUIT ESPRIT Bezpośrednie inhibitory trombiny Modelowy bezpośredni inhibitor trombiny (direct thrombin inhibitor, DTI) - hirudyna - otrzymany został pierwotnie z pijawek lekarskich (Hirudo medicinalis). DTI hamują nieodwracalnie trombinę, niezależnie od działania krążącej antytrombiny. Co więcej - z uwagi na małe rozmiary cząsteczki, DTI mogą hamować trombinę zarówno krążącą, jak i związaną z zakrzepem (17). Różnice w mechanizmie działania klasycznej heparyny i hirudyny przedstawiono na rycinie 3. Rycina 3. Różnice w mechanizmach działania heparyny i hirudyny. Na rycinach przedstawiono cząsteczkę trombiny z jej charakterystycznymi regionami: miejscem rozpoznawania substratu (substrate recogniton site - S), miejscem katalizacyjnym (catalytic site - C), miejscem wiążącym fibrynę (fibryn-bindig site - F), miejscem wiążącym heparynę (heparin-bindig site - H). Heparyna stabilizuje kompleks trombina-antytrombina, przyśpiesza enzymatyczną inaktywację trombiny. Hirudyna inaktywuje trombinę poprzez nieodwracalne wiązanie z regionem S oraz C. Jedna cząsteczka hirudyny unieczynnia jedną cząsteczkę trombiny (ryc. A). Trombina związana z włóknikiem nie łączy się z heparyną. Hirudyna jest w takim wypadku również aktywna (ryc. B). Rycina 3A Rycina 3B Oprócz hirudyny intensywnie badane są również nowsze leki tej grupy: lepirudyna i desirudyna (tzw. rekombinowane hirudyny) oraz syntetyczna biwalirudyna, a także pokrewny im lek - argatroban. We wstępnej fazie badań pozostają również: napsagatran, inogatran, melagatran. DTI okazały się bardziej skuteczne niż UFH u chorych z ACS, brak jednak nadal badań porównujących te leki z heparynami drobnocząsteczkowymi. W 1998 Amerykańska Agencja Leków i Żywności odmówiła rejestracji biwalirudyny do leczenia pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową kwalifikowanych do zabiegu angioplastyki. Toczą się badania dotyczące stosowania DTI jako dodatku do leczenia trombolitycznego. Wątpliwości budzi jednak zwiększone ryzyko krwawień przy stosowaniu tych leków. Dotychczas przeprowadzone badania z DTI omówiono bliżej w tabeli 3. Tabela 3. Wybrane dotychczas przeprowadzone badania kliniczne z bezpośrednimi inhibitorami trombiny Akronim badania Pełna nazwa badania Pacjenci włączani do badania - liczba i kryteria włączenia Badany lek HELVETICA Hirudin in a European Trial versus Heparin in the Prevention of Restenosis after PTCA Trial 1141 osób; chorzy z niestabilną chorobą wieńcową, poddawani angioplastyce wieńcowej desirudyna GUSTO IIb Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes IIb Study 12 142 osoby; niestabilna choroba wieńcowa lub zawał serca desirudyna HAS Hirulog Angioplasty Study 704 osoby; pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową, poddawani zabiegowi angioplastyki biwalirudyna HERO-1 Hirulog and Early Reperfusion-Occlusion-1 412 osób; świeży zawał serca z uniesieniem odcinka ST-T w badaniu EKG biwalirudyna HERO-2 Hirulog and Early Reperfusion-Occlusion-2 17 000 osób; świeży zawał serca z uniesieniem odcinka ST-T w badaniu EKG biwalirudyna OASIS-1 Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-1 909 osób; niestabilna choroba wieńcowa lub zawał serca bez uniesienia odcinka ST-T w badaniu EKG lepirudyna OASIS-2 Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-2 10 141 osób; niestabilna choroba wieńcowa lub zawał serca bez uniesienia odcinka ST-T w badaniu EKG lepirudyna Podsumowanie Zarówno heparyny drobnocząsteczkowe, jak i antagoniści ADP mają obecnie ustalone miejsce w farmakoterapii kardiologicznej. Inhibitory receptora GP IIb/IIIa weszły do standardów terapii ACS bez uniesienia odcinka ST-T w EKG, stanowią też cenne uzupełnienie okołozabiegowej farmakoterapii w kardiologii inwazyjnej. Nowe grupy leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych zmieniają w istotny sposób farmakoterapię ostrych stanów kardiologicznych, w tym przede wszystkim ACS. Potrzebne są kolejne badania kliniczne porównujące skuteczność, bezpieczeństwo i kosztową efektywność nowych leków omawianych w niniejszym artykule. Szczególnie istotne jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej lekami z różnych grup. Trwają badania nad nowymi klasami leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych. Pozostają one jednak na wczesnym etapie badań przedklinicznych i prób na małych grupach pacjentów. Jedynie wieloośrodkowe badania z tzw. twardymi punktami końcowymi (zgon, zawał serca), oceniające długotrwały wpływ stosowanych leków na rokowanie chorych z ACS mogą ustalić miejsce nowych leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych w standardach postępowania w tej jednostce chorobowej.

---