Leczenie

Leczenie

przeciwzakrzepo

przeciwzakrzepo

we

we

Klinika Hematologii PAM

Klinika Hematologii PAM

Lek. M. Zawartko

Lek. M. Zawartko

Leki p/płytkowe i p/krzepliwe

Tradycyjne leki

Leki nowe

Kwas acetylosalicylowy

Heparyna niefrakcjonowana

Antagoniści ADP

Bezpośredni antagoniści

receptora GP IIb/IIIa

LMWH

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

DAK

Hirudyna

Ticlopidyna, Klopidogrel

Abciksimab, Tirofiban

Eptifibatid

Dalteparyna, Enoksaparyna,

Nadroparyna, Parnaparyna

Biwalirudyna

Biwalirudyna

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

stosowania leków

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

hamujących krzepnięcie

krwi

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)

inhibitory czynnika Xa)



Przeciwwskazania bezwzględne:

Przeciwwskazania bezwzględne:

-

Skaza krwotoczna (ze wyjątkiem DIC)

Skaza krwotoczna (ze wyjątkiem DIC)

-

Objawy krwawienia z przewodu

Objawy krwawienia z przewodu

pokarmowego

pokarmowego

-

Rozwarstwienie aorty

Rozwarstwienie aorty

-

Objawowe nadciśnienie wrotne

Objawowe nadciśnienie wrotne

-

Choroba przewodu pokarmowego

Choroba przewodu pokarmowego

związana z dużym ryzykiem krwawienia

związana z dużym ryzykiem krwawienia

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

stosowania leków

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

hamujących krzepnięcie

krwi

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)

inhibitory czynnika Xa)



Przeciwwskazania względne:

Przeciwwskazania względne:

-

Świeży udar krwotoczny lub pourazowy krwiak

Świeży udar krwotoczny lub pourazowy krwiak

śródczaszkowy (do 2 miesięcy)

śródczaszkowy (do 2 miesięcy)

-

Operacja lub uraz głowy (do 20 dni)

Operacja lub uraz głowy (do 20 dni)

-

Guz mózgu

Guz mózgu

-

Do 24 godzin po zabiegu operacyjnym, biopsji

Do 24 godzin po zabiegu operacyjnym, biopsji

narządu lub nakłuciu tętnicy (do 4 dni, jeśli były

narządu lub nakłuciu tętnicy (do 4 dni, jeśli były

trudności z hemostaza w trakcie zabiegu)

trudności z hemostaza w trakcie zabiegu)

-

Nakłucie lędźwiowe diagnostyczne lub lecznicze

Nakłucie lędźwiowe diagnostyczne lub lecznicze

– do 24 godzin

– do 24 godzin

-

Nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane

Nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane

(>200/110mmHg)

(>200/110mmHg)



Przeciwwskazania względne cd:

Przeciwwskazania względne cd:

-

Małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny (HIT)

Małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny (HIT)

w wywiadzie (

w wywiadzie (

dotyczy tylko HNF i HDCz

dotyczy tylko HNF i HDCz

)

)

-

Ciąża gł. I (teratogenność) i III (ryzyko krwawień do OUN

Ciąża gł. I (teratogenność) i III (ryzyko krwawień do OUN

u noworodka) trymestr (dotyczy acenokumarolu [z

u noworodka) trymestr (dotyczy acenokumarolu [z

wyjątkiem kobiet z wszczepioną mechaniczną protezą

wyjątkiem kobiet z wszczepioną mechaniczną protezą

zastawkową], bezpośrednich inhibitorów trombiny i

zastawkową], bezpośrednich inhibitorów trombiny i

inhibitorów czynnika Xa)

inhibitorów czynnika Xa)

-

Karmienie piersią (dotyczy bezpośrednich inhibitorów

Karmienie piersią (dotyczy bezpośrednich inhibitorów

trombiny inhibitorów czynnika Xa)

trombiny inhibitorów czynnika Xa)

-

Retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa

-

Ciężka niewydolność wątroby lub nerek z tendencją do

Ciężka niewydolność wątroby lub nerek z tendencją do

krwawień

krwawień

-

Ostre zapalenie osierdzia

Ostre zapalenie osierdzia

-

Nadwrażliwość na lek

Nadwrażliwość na lek

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

stosowania leków

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

hamujących krzepnięcie

krwi

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)

inhibitory czynnika Xa)

HEPARYNA

HEPARYNA

HEPARYNA

HEPARYNA



Kofaktor

Kofaktor

antytrombiny III

antytrombiny III



Kompleks AT III –

Kompleks AT III –

heparyna inaktywuje:

heparyna inaktywuje:

trombinę

trombinę

oraz czynniki:

oraz czynniki:

Xa

Xa

, IXa, XIa, XIIa;

, IXa, XIa, XIIa;



Silnie wiąże się z białkami

Silnie wiąże się z białkami

osocza i kk. śródbłonka

osocza i kk. śródbłonka



Silnie hamuje czynność

Silnie hamuje czynność

płytek;

płytek;

Heparyna zapobiega powiększaniu

Heparyna zapobiega powiększaniu

się skrzepliny lecz jej

się skrzepliny lecz jej

nie

nie

rozpuszcza

rozpuszcza

!!!

!!!

Antyhemostatyczne

Antyhemostatyczne

działanie heparyny

działanie heparyny

Działanie

Działanie

Uwagi

Uwagi

wiąże się z AT-III i

wiąże się z AT-III i

katalizuje inaktywację

katalizuje inaktywację

czynników: IIa, Xa, IXa,

czynników: IIa, Xa, IXa,

XIa i XIIa

XIa i XIIa

główny mechanizm działania

główny mechanizm działania

antykoagulacyjnego, w

antykoagulacyjnego, w

którym uczestniczy tylko 1/3

którym uczestniczy tylko 1/3

cząsteczek heparyny

cząsteczek heparyny

(zawierające pentasacharyd

(zawierające pentasacharyd

wiążący AT-III)

wiążący AT-III)

wiąże się z kofaktorem

wiąże się z kofaktorem

heparyny II i katalizuje

heparyny II i katalizuje

inaktywację czynnika IIa

inaktywację czynnika IIa

to działanie wymaga bardzo

to działanie wymaga bardzo

dużych stężeń heparyny i nie

dużych stężeń heparyny i nie

zależy od stopnia

zależy od stopnia

powinowactwa do AT-III

powinowactwa do AT-III

wiąże się z płytkami krwi

wiąże się z płytkami krwi

hamuje czynność płytek i

hamuje czynność płytek i

przyczynia się do

przyczynia się do

wystąpienia powikłań

wystąpienia powikłań

krwotocznych leczenia

krwotocznych leczenia

heparyną; im większa masa

heparyną; im większa masa

cząsteczkowa heparyny, tym

cząsteczkowa heparyny, tym

silniejsze działanie na płytki

silniejsze działanie na płytki

Heparyna

Heparyna



Drogi podawania heparyny:

Drogi podawania heparyny:

-

i.v. w postaci bolusów (tylko do

i.v. w postaci bolusów (tylko do

rozpoczynania leczenia)

rozpoczynania leczenia)

-

i.v. w ciągłym wlewie kroplowym;

i.v. w ciągłym wlewie kroplowym;

-

s.c.

s.c.

-

wziewnie (w ośrodkach

wziewnie (w ośrodkach

specjalistycznych)

specjalistycznych)

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

(LMWH)



Większe powinowactwo do AT III

Większe powinowactwo do AT III



Neutralizują czynnik Xa znacznie silniej

Neutralizują czynnik Xa znacznie silniej



Niewielki wpływ na inaktywację trombiny

Niewielki wpływ na inaktywację trombiny

(IIa)

(IIa)



Lepsza dostępność biologiczna (ok. 90%)

Lepsza dostępność biologiczna (ok. 90%)



Mniejsze wiązanie z białkami, komórkami

Mniejsze wiązanie z białkami, komórkami

śródbłonka – szybciej działają

śródbłonka – szybciej działają



Znacznie mniejszy wpływ na funkcję

Znacznie mniejszy wpływ na funkcję

płytek

płytek



Nie zwiększają przepuszczalności naczyń

Nie zwiększają przepuszczalności naczyń



Podstawowe zalety:

Podstawowe zalety:

-

Zwykle podaje się co 12h s.c., ale

Zwykle podaje się co 12h s.c., ale

możliwe jest również podawanie 1x dz.

możliwe jest również podawanie 1x dz.

-

Mniejsze różnice w oddziaływaniu na układ

Mniejsze różnice w oddziaływaniu na układ

krzepnięcia u ludzi

krzepnięcia u ludzi

-

Stosowanie profilaktyczne i lecznicze

Stosowanie profilaktyczne i lecznicze

może się odbywać bez kontroli APTT

może się odbywać bez kontroli APTT

-

W profilaktyce zakrzepów w chirurgii

W profilaktyce zakrzepów w chirurgii

ortopedycznej jest nieco bardziej aktywna

ortopedycznej jest nieco bardziej aktywna

niż heparyna niefrakcjonowana;

niż heparyna niefrakcjonowana;

-

Rzadsze występowanie małopłytkowości

Rzadsze występowanie małopłytkowości

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

(LMWH)



dalteparyna: Fragmin;

dalteparyna: Fragmin;



enoksaparyna: Clexane; Clexane forte;

enoksaparyna: Clexane; Clexane forte;



nadroparyna: Fraxiparine; Fraxodi;

nadroparyna: Fraxiparine; Fraxodi;



parnaparyna: Fluxum;

parnaparyna: Fluxum;

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

(LMWH)

Nowe heparyny drobnocząsteczkowe:

Nowe heparyny drobnocząsteczkowe:

Fondaparynuks:

Fondaparynuks:

działa selektywnie na cz. Xa; w

działa selektywnie na cz. Xa; w

fazie badań klinicznych;

fazie badań klinicznych;



Heparyna jest skuteczna i zalecana:

Heparyna jest skuteczna i zalecana:

-

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

-

w leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej;

w leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej;

-

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową

lub świeżym zawałem serca (zawsze z t-PA, niekiedy po

lub świeżym zawałem serca (zawsze z t-PA, niekiedy po

streptokinazie), PTCA, stant, skrzeplina wewnątrzsercowa;

streptokinazie), PTCA, stant, skrzeplina wewnątrzsercowa;

-

u chorych poddanych operacji serca w krążeniu

u chorych poddanych operacji serca w krążeniu

pozaustrojowym, operacji naczyniowej lub angioplastyce tętnic

pozaustrojowym, operacji naczyniowej lub angioplastyce tętnic

wieńcowych;

wieńcowych;

-

Krążenie pozaustrojowe, hemodializa;

Krążenie pozaustrojowe, hemodializa;

-

u wybranych chorych z rozsianym krzepnięciem

u wybranych chorych z rozsianym krzepnięciem

śródnaczyniowym.

śródnaczyniowym.



HDCz są skuteczne i zalecane:

HDCz są skuteczne i zalecane:

-

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

-

w leczeniu zakrzepicy żylnej;

w leczeniu zakrzepicy żylnej;

-

w leczeniu ostrej zatorowości płucnej;

w leczeniu ostrej zatorowości płucnej;

-

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową.

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową.

-

(...)

(...)

HEPARYNA

HEPARYNA

Wskazania kliniczne do

Wskazania kliniczne do

stosowania heparyn

stosowania heparyn

Jakimi testami monitoruje

Jakimi testami monitoruje

się leczenie heparyną?

się leczenie heparyną?



Leczenie heparynami

Leczenie heparynami

niefrakcjonowanymi :

niefrakcjonowanymi :

APTT (wada: niedokładny, przy obniżeniu

APTT (wada: niedokładny, przy obniżeniu

poziomu fibrynogenu <75mg%) – w

poziomu fibrynogenu <75mg%) – w

praktyce klinicznej jedyny stosowany

praktyce klinicznej jedyny stosowany

test.

test.

ZAKRES LECZNICZY:

ZAKRES LECZNICZY:

APTT 1,5-2,5 - razy;

APTT 1,5-2,5 - razy;



Leczenia LMWH –

Leczenia LMWH –

nie

nie

monitoruje się

monitoruje się

żadnymi testami laboratoryjnymi; w

żadnymi testami laboratoryjnymi; w

codziennej praktyce klinicznej nie jest to

codziennej praktyce klinicznej nie jest to

konieczne.

konieczne.

HEPARYNA

HEPARYNA

działania niepożądane

działania niepożądane



Krwawienia (wybroczyny w miejscach wkłuć,

Krwawienia (wybroczyny w miejscach wkłuć,

krwawienia z uszkodzonych błon śluzowych,

krwawienia z uszkodzonych błon śluzowych,

krwawienia pooperacyjne lub pourazowe;

krwawienia pooperacyjne lub pourazowe;

krwiaki śródmięśniowe lub podskórne po

krwiaki śródmięśniowe lub podskórne po

iniekcjach heparyny)

iniekcjach heparyny)



Małopłytkowość

Małopłytkowość



Małopłytkowość z zakrzepicą

Małopłytkowość z zakrzepicą



Osteoporoza (złamania kości)

Osteoporoza (złamania kości)



Martwica skóry, łysienie

Martwica skóry, łysienie



Hipoaldosteronizm

Hipoaldosteronizm



Reakcje alergiczne (gorączka, pokrzywka)

Reakcje alergiczne (gorączka, pokrzywka)

HEPARYNA

HEPARYNA

Małopłytkowość

Małopłytkowość

poheparynowa

poheparynowa

Wczesna (HIT I)

Wczesna (HIT I)

•

Nieimmunologiczna

Nieimmunologiczna

•

Łagodna

Łagodna

•

odwracalna

odwracalna

•

pierwsze 3-4 dni leczenia.

pierwsze 3-4 dni leczenia.

Późna (HIT II)

Późna (HIT II)

•

immunologiczna

immunologiczna

•

silna aktywacja płytek przez pc

silna aktywacja płytek przez pc

przeciwko kompleksowi heparyny

przeciwko kompleksowi heparyny

z PF4;

z PF4;

•

częstość 1-2%;

częstość 1-2%;

•

objawy > 5 dni leczenia;

objawy > 5 dni leczenia;

•

duże spadki PLT zwykle do 20 -150

duże spadki PLT zwykle do 20 -150

G/l;

G/l;

•

często HIT II towarzyszą ciężkie,

często HIT II towarzyszą ciężkie,

zagrażające życiu powikłania

zagrażające życiu powikłania

zakrzepowe – white clot syndrome.

zakrzepowe – white clot syndrome.

•

rozpoznanie: pc metodą ELISA;

rozpoznanie: pc metodą ELISA;

•

Leczenie: ODSTAWIENIE

Leczenie: ODSTAWIENIE

HEPARYNY; desirudyna (Revasc),

HEPARYNY; desirudyna (Revasc),

danaparoid, argatroban,

danaparoid, argatroban,

fondaparynuks.

fondaparynuks.

Jak zneutralizować nadmiar

Jak zneutralizować nadmiar

heparyny??

heparyny??



Przy podawaniu we wlewie i.v –

Przy podawaniu we wlewie i.v –

wystarczy przerwać wlew;

wystarczy przerwać wlew;



W innych okolicznościach należy

W innych okolicznościach należy

podać:

podać:

SIARCZAN PROTAMINY

SIARCZAN PROTAMINY

Bezpośrednie inhibitory

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

trombiny



Modelowy bezpośredni inhibitor trombiny

Modelowy bezpośredni inhibitor trombiny

(

(

direct thrombin inhibitor

direct thrombin inhibitor

, DTI):

, DTI):

HIRUDYNA

HIRUDYNA

- otrzymany został pierwotnie

- otrzymany został pierwotnie

z pijawek lekarskich (

z pijawek lekarskich (

Hirudo medicinalis

Hirudo medicinalis

).

).



DTI hamują nieodwracalnie trombinę,

DTI hamują nieodwracalnie trombinę,

niezależnie od działania krążącej

niezależnie od działania krążącej

antytrombiny.

antytrombiny.



Z uwagi na małe rozmiary cząsteczki,

Z uwagi na małe rozmiary cząsteczki, DTI

mogą hamować trombinę zarówno

krążącą, jak i związaną z zakrzepem.

Różnice w mechanizmach

Różnice w mechanizmach

działania heparyny i hirudyny.

działania heparyny i hirudyny.

Trombina związana

Trombina związana

z włóknikiem nie

z włóknikiem nie

łączy się z

łączy się z

heparyną.

heparyną.

Hirudyna jest w

Hirudyna jest w

takim wypadku

takim wypadku

również aktywna

również aktywna

(ryc. B).

(ryc. B).

A

B

Heparyna wiąże się
z miejscem H,
stabilizując komplex
AT :cz. IIa.

Hirudyna wiąże się
z miejscem S i C.
Działa też na
trombinę zw. z
włóknikiem



Oprócz hirudyny intensywnie badane są również

Oprócz hirudyny intensywnie badane są również

nowsze leki

nowsze leki

tej grupy:

tej grupy:

lepirudyna i desirudyna

lepirudyna i desirudyna

(tzw. rekombinowane hirudyny) oraz syntetyczna

(tzw. rekombinowane hirudyny) oraz syntetyczna

biwalirudyna

biwalirudyna

, a także pokrewny im lek -

, a także pokrewny im lek -

argatroban

argatroban

. We wstępnej fazie badań pozostają

. We wstępnej fazie badań pozostają

również:

również:

napsagatran, inogatran, melagatran

napsagatran, inogatran, melagatran

.

.



DTI okazały się:

DTI okazały się:

•

bardziej skuteczne niż UFH u chorych z ACS, brak

bardziej skuteczne niż UFH u chorych z ACS, brak

jednak nadal badań porównujących te leki z LMWH .

jednak nadal badań porównujących te leki z LMWH .

•

W 1998 FDA odmówiła rejestracji biwalirudyny do

W 1998 FDA odmówiła rejestracji biwalirudyny do

leczenia pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową

leczenia pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową

kwalifikowanych do zabiegu angioplastyki.

kwalifikowanych do zabiegu angioplastyki.

•

Toczą się badania dotyczące stosowania DTI jako

Toczą się badania dotyczące stosowania DTI jako

dodatku do leczenia trombolitycznego.

dodatku do leczenia trombolitycznego.

•

Wątpliwości budzi zwiększone ryzyko krwawień przy

Wątpliwości budzi zwiększone ryzyko krwawień przy

stosowaniu tych leków.

stosowaniu tych leków.

Bezpośrednie inhibitory

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

trombiny

DOUSTNE

DOUSTNE

ANTYKOAGULAN

ANTYKOAGULAN

TY

TY

DAK

DAK



Antagoniści witaminy K

Antagoniści witaminy K



Ich działanie polega na

Ich działanie polega na

upośledzeniu

upośledzeniu

cyklu przemian cząsteczki witaminy

cyklu przemian cząsteczki witaminy

K i jej 2,3-epoksydu w ustroju

K i jej 2,3-epoksydu w ustroju

.

.



Witamina K jest kofaktorem w

Witamina K jest kofaktorem w

potranslacyjnej karboksylacji reszt

potranslacyjnej karboksylacji reszt

kwasu glutaminowego białek zależnych

kwasu glutaminowego białek zależnych

od witaminy K. g-karboksylacja

od witaminy K. g-karboksylacja

warunkuje aktywność biologiczną tych

warunkuje aktywność biologiczną tych

białek (

białek (

czynniki krzepnięcia: II, VII,

czynniki krzepnięcia: II, VII,

IX i X

IX i X

).

).

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania

Antagoniz

m

względem

witaminy

K

VI

VI

I

I

IX

IX

X

X

II

II

W

W

itamin

itamin

a

a

K

K

DAK

DAK

Synteza

Synteza

nieaktywn

nieaktywn

ych

ych

czynników

czynników

krzepnięci

krzepnięci

a

a

Czas półtrwania czynników

Czas półtrwania czynników

osoczowych, których synteza jest

osoczowych, których synteza jest

zależna od witaminy K

zależna od witaminy K

Czynnik

Czynnik

II

II

72h

72h

Czynnik

Czynnik

VII

VII

6h

6h

Czynnik

Czynnik

IX

IX

24h

24h

Czynnik

Czynnik

X

X

36h

36h



Efekt antykoagulacyjny pochodnych

Efekt antykoagulacyjny pochodnych

kumaryny polega na

kumaryny polega na

hamowaniu

hamowaniu

cyklu przemian witaminy K

cyklu przemian witaminy K

, czego

, czego

wynikiem jest wytwarzanie w

wynikiem jest wytwarzanie w

wątrobie częściowo

wątrobie częściowo

karboksylowanych i

karboksylowanych i

dekarboksylowanych białek o

dekarboksylowanych białek o

zmniejszonej aktywności

zmniejszonej aktywności

prokoagulacyjnej.

prokoagulacyjnej.



Działanie pochodnych kumaryny

Działanie pochodnych kumaryny

można osłabić

można osłabić

, przyjmując witaminę

, przyjmując witaminę

K1 (z pożywieniem lub w postaci

K1 (z pożywieniem lub w postaci

preparatu leczniczego),

preparatu leczniczego),

ponieważ

ponieważ

druga reduktaza jest stosunkowo

druga reduktaza jest stosunkowo

niewrażliwa na działanie

niewrażliwa na działanie

antagonistów witaminy K

antagonistów witaminy K

.

.



Chorzy po otrzymaniu witaminy

Chorzy po otrzymaniu witaminy

K1 w dużej dawce mogą się stać

K1 w dużej dawce mogą się stać

oporni na działanie warfaryny

oporni na działanie warfaryny

nawet przez tydzień, ponieważ

nawet przez tydzień, ponieważ

witamina K1 gromadzi się w

witamina K1 gromadzi się w

wątrobie i jest dostępna dla

wątrobie i jest dostępna dla

reduktazy niewrażliwej na

reduktazy niewrażliwej na

warfarynę.

warfarynę.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania



Ponadto antagoniści witaminy K zaburzają

Ponadto antagoniści witaminy K zaburzają

karboksylację białek regulatorowych:

karboksylację białek regulatorowych:



białka C i białka S, mających działanie

białka C i białka S, mających działanie

antykoagulacyjne

antykoagulacyjne

►

►

mogą wywierać efekt

mogą wywierać efekt

prokoagulacyjny

prokoagulacyjny

.

.



DAK wpływają na metabolizm białek

DAK wpływają na metabolizm białek

produkowanych w kościach. Powodują

produkowanych w kościach. Powodują

nieprawidłowy rozwój kośćca w życiu płodowym

nieprawidłowy rozwój kośćca w życiu płodowym

dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży

dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży

leki z grupy DAK. Nie ma dowodów na to, że

leki z grupy DAK. Nie ma dowodów na to, że

upośledzają metabolizm kości w przypadku

upośledzają metabolizm kości w przypadku

stosowania u dzieci lub dorosłych.

stosowania u dzieci lub dorosłych.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

preparaty

preparaty



Acenokumarol

Acenokumarol



Sintrom

Sintrom



Syncumar

Syncumar



Coumadin

Coumadin



Warfarin (gł. USA)

Warfarin (gł. USA)

Grupa

ACENOKUMARO
LU

Grupa

WARFARYNY

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie leczenia

PT (sekundy)

PT (sekundy)

Współczynnik czasu

Współczynnik czasu

protrombinowego

protrombinowego

PTwsp.:

PTwsp.:

PT Ref [s]

PT Ref [s]

PT pt [s]

PT pt [s]

Wskaźnik czasu

Wskaźnik czasu

protrombinowego

protrombinowego

PTwsk.

PTwsk.

PT Ref [s]

PT Ref [s]

PT pt [s]

PT pt [s]

INTERNATIONAL NORMALISED

INTERNATIONAL NORMALISED

RATIO (INR)

RATIO (INR)

Międzynarodowy współczynnik

Międzynarodowy współczynnik

znormalizowany

znormalizowany



INR =

INR =

[PTpt]

[PTpt]

ISI

ISI

[PTRef]

[PTRef]



PTpt –

PTpt –

PT pacjenta

PT pacjenta



PTRef –

PTRef –

PT wartość

PT wartość

referencyjna

referencyjna



ISI – International

ISI – International

Sensitivity Index

Sensitivity Index

x
100

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie leczenia



Na początku leczenia: INR co1-2 dni;

Na początku leczenia: INR co1-2 dni;



Przez pierwszy miesiąc: INR 1 raz w

Przez pierwszy miesiąc: INR 1 raz w

tygodniu;

tygodniu;



W 2. i 3. miesiącu: INR co 2-3

W 2. i 3. miesiącu: INR co 2-3

tygodnie;

tygodnie;



Przy długotrwałym leczeniu

Przy długotrwałym leczeniu

wystarczy ocena 1 raz w miesiącu;

wystarczy ocena 1 raz w miesiącu;

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

Wskazania i zalecane przedziały wartości terapeutycznych

Wskazania i zalecane przedziały wartości terapeutycznych

INR (wg ACCP)

INR (wg ACCP)

Wskazanie

Wskazanie

INR

zapobieganie zakrzepicy żylnej

zapobieganie zakrzepicy żylnej

(zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem)

(zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem)

2,0-3,0

2,5-3,5

>3,0?

leczenie zakrzepicy żylnej

leczenie zakrzepicy żylnej

leczenie zatoru tętnicy płucnej

leczenie zatoru tętnicy płucnej

zapobieganie zatorom systemowym:

zapobieganie zatorom systemowym:

migotanie

migotanie

przedsionków

przedsionków

, protezy biologiczne zastawek serca,

, protezy biologiczne zastawek serca,

dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście

dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście

aortalne (z RZM, bez zatorowości w wywiadzie), świeży zawał

aortalne (z RZM, bez zatorowości w wywiadzie), świeży zawał

serca (ze skrzepliną w jamach serca)*, wady zastawkowe (z

serca (ze skrzepliną w jamach serca)*, wady zastawkowe (z

przebytą zatorowością, migotaniem przedsionków, dużym

przebytą zatorowością, migotaniem przedsionków, dużym

lewym przedsionkiem)

lewym przedsionkiem)

protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko)

protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko)

zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą/zatorowością

zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą/zatorowością

*

*

Jeśli DAKstosuje się w celu zapobiegania ponownemu zawałowi serca,

Jeśli DAKstosuje się w celu zapobiegania ponownemu zawałowi serca,

przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.

przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

działania niepożądane

działania niepożądane



Powikłania krwotoczne: częste: nadmierne

Powikłania krwotoczne: częste: nadmierne

siniaczenie; krwawienia z nosa; krwawienia

siniaczenie; krwawienia z nosa; krwawienia

z błony śluzowej jamy ustnej; hematuria;

z błony śluzowej jamy ustnej; hematuria;

krwawienia z przewodu pokarmowego;

krwawienia z przewodu pokarmowego;

rzadziej: k

rzadziej: k

rwawienia śródczaszkowe; krwawienia

rwawienia śródczaszkowe; krwawienia

zaotrzewnowe; krwawienia w obrębie niektórych

zaotrzewnowe; krwawienia w obrębie niektórych

narządów (gałka oczna, drogi oddechowe);

narządów (gałka oczna, drogi oddechowe);



Rzadko:

Rzadko:

wykwity skórne (pokrzywka),

wykwity skórne (pokrzywka),

zaburzenia ze strony przewodu

zaburzenia ze strony przewodu

pokarmowego (nudności, wymioty,

pokarmowego (nudności, wymioty,

biegunka, brak łaknienia).

biegunka, brak łaknienia).

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

działania niepożądane

działania niepożądane



Bardzo rzadkie powikłania:

Bardzo rzadkie powikłania:

-

Obrzęk Quinckego

Obrzęk Quinckego

-

Zespół purpurowych stóp

Zespół purpurowych stóp

niebieskawe przebarwienie i ból stóp,

niebieskawe przebarwienie i ból stóp,

rąk, ustępujące po ucisku lub uniesieniu kończyny; START: 3-8 tygodni

rąk, ustępujące po ucisku lub uniesieniu kończyny; START: 3-8 tygodni

od rozpoczęcia leczenia; Patomechanizm: mikrozatory cholesterolowe?

od rozpoczęcia leczenia; Patomechanizm: mikrozatory cholesterolowe?

Czynniki ryzyka: HA, DM, miażdżyca tętnic kończyn dolnych; leczenie:

Czynniki ryzyka: HA, DM, miażdżyca tętnic kończyn dolnych; leczenie:

NATYCHMIAST ODSTAWIĆ DAK.

NATYCHMIAST ODSTAWIĆ DAK.

-

Martwica skóry

Martwica skóry

rumień, niewielkie plamisto-grudkowe wykwity >

rumień, niewielkie plamisto-grudkowe wykwity >

zmiany pęcherzowo-krwotoczne > martwica; lokalizacja: pośladki, uda,

zmiany pęcherzowo-krwotoczne > martwica; lokalizacja: pośladki, uda,

piersi, ew. kończyny górne, twarz, genitalia; START: 3-10 doba

piersi, ew. kończyny górne, twarz, genitalia; START: 3-10 doba

stosowania DAK; Grupa ryzyka: heterozygotyczny niedobór białka C i S.

stosowania DAK; Grupa ryzyka: heterozygotyczny niedobór białka C i S.

Mechanizm: mnogie zakrzepy w naczyniach włosowatych i żylnych w

Mechanizm: mnogie zakrzepy w naczyniach włosowatych i żylnych w

wyniku nadkrzepliwości, związanej z przejściowym zmniejszeniem

wyniku nadkrzepliwości, związanej z przejściowym zmniejszeniem

właściwości antykoagulacyjnych białka C i S przy jeszcze pełnej

właściwości antykoagulacyjnych białka C i S przy jeszcze pełnej

aktywności czynników krzepnięcia II, IX, X. Leczenie: NATYCHMIAST

aktywności czynników krzepnięcia II, IX, X. Leczenie: NATYCHMIAST

ODSTAWIĆ DAK, zastąpić go heparyną; Po wygojeniu zmian skórnych –

ODSTAWIĆ DAK, zastąpić go heparyną; Po wygojeniu zmian skórnych –

można ponownie zastosować DAK, podając go przez pierwsze 10 – 14

można ponownie zastosować DAK, podając go przez pierwsze 10 – 14

dni w stopniowo wzrastających dawkach – jednocześnie z heparyną w

dni w stopniowo wzrastających dawkach – jednocześnie z heparyną w

pełnych dawkach profilaktycznych.

pełnych dawkach profilaktycznych.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

PRZEDAWKOWANIE (wg ACCP

PRZEDAWKOWANIE (wg ACCP

2000)

2000)



Nie ma krwawień:

Nie ma krwawień:



INR <5,0 ►zmniejszyć lub opuścić

INR <5,0 ►zmniejszyć lub opuścić

dawkę;

dawkę;



INR 5,0 – 9,0 ► opuścić 1-2 dawki,

INR 5,0 – 9,0 ► opuścić 1-2 dawki,

podać wit. K 1-2,5 mg p.o.

podać wit. K 1-2,5 mg p.o.



INR >9,0 ► przerwać leczenie

INR >9,0 ► przerwać leczenie

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

ZATRUCIE (wg ACCP 2000)

ZATRUCIE (wg ACCP 2000)



Niezbędne szybkie odwrócenie

Niezbędne szybkie odwrócenie

działania DAK, gdy:

działania DAK, gdy:

-

INR > 20,0

INR > 20,0

-

Krwawienia przy wartościach INR

Krwawienia przy wartościach INR

przekraczających zakres leczniczy

przekraczających zakres leczniczy

-

Konieczność wykonania inwazyjnego

Konieczność wykonania inwazyjnego

badania lub zabiegu operacyjnego

badania lub zabiegu operacyjnego

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

ZATRUCIE

ZATRUCIE



Leczenie:

Leczenie:

-

Witamina K – 10 mg s.c. lub w powolnym

Witamina K – 10 mg s.c. lub w powolnym

wlewie i.v. (20-30 min) – REAKCJE

wlewie i.v. (20-30 min) – REAKCJE

ALERGICZNE

ALERGICZNE

-

FFP – gdy są objawy krwotoczne;

FFP – gdy są objawy krwotoczne;

Gdy krwawienia zagrażające życiu:

Gdy krwawienia zagrażające życiu:

koncentrat czynników zespołu protrombiny,

koncentrat czynników zespołu protrombiny,

wit. K 10 mg i.v. (ew. powtarzać co 12h).

wit. K 10 mg i.v. (ew. powtarzać co 12h).

UWAGA! Gdy po podaniu 10mg witaminy K, z uwagi na

charakter choroby niezbędne jest leczenie

przeciwzakrzepowe – początkowo należy stosować

heparynę, dopóki DAK nie zapewnią znów antykoagulacji –

może to nieraz potrwać ponad tydzień.

DAK a leki i dieta

DAK a leki i dieta

Leki które nasilają działanie

Leki które nasilają działanie

DAK

DAK



NLPZ

NLPZ



Allopurinol; kolchicyna

Allopurinol; kolchicyna



Danazol; anaboliki;

Danazol; anaboliki;



Amiodaron, chinidyna,

Amiodaron, chinidyna,

propranolol, propafenon

propranolol, propafenon



Cymetydyna, fibraty

Cymetydyna, fibraty



Antybiotyki o szerokim

Antybiotyki o szerokim

spektrum, Biseptol,

spektrum, Biseptol,

tetracykliny, makrolidy,

tetracykliny, makrolidy,

metronidazol,

metronidazol,



L. p/grzybicze

L. p/grzybicze



TLPD

TLPD



Itd..

Itd..

Leki które hamują działanie DAK

Leki które hamują działanie DAK



Barbiturany

Barbiturany



L. p/padaczkowe

L. p/padaczkowe



L. antykoncepcyjne

L. antykoncepcyjne



Ryfamipcyna, gryzeofulwina

Ryfamipcyna, gryzeofulwina



Itd.

Itd.

Dieta

Dieta



Duże ilości zielonych jarzyn i

Duże ilości zielonych jarzyn i

owoców awokado zwiększają

owoców awokado zwiększają

zapotrzebowanie na DAK

zapotrzebowanie na DAK



Odżywianie pozajelitowe

Odżywianie pozajelitowe

bogate w witaminę K

bogate w witaminę K

zmniejsza efektywność DAK i

zmniejsza efektywność DAK i

wymaga stosowania

wymaga stosowania

większych dawek leków

większych dawek leków

przeciwzakrzepowych

przeciwzakrzepowych



Alkohol – nasila działanie DAK

Alkohol – nasila działanie DAK

Istotnym elementem leczenia

Istotnym elementem leczenia

przeciwzakrzepowego jest czas

przeciwzakrzepowego jest czas

kontynuacji leczenia!

kontynuacji leczenia!

Czas stosowania doustnego

Czas stosowania doustnego

antykoagulantu (profilaktyki wtórnej)

antykoagulantu (profilaktyki wtórnej)

(wg

(wg

ACCP 2000)

ACCP 2000)

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy w

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy w

obecności czynników ryzyka, których

obecności czynników ryzyka, których

wpływ jest odwracalny lub ograniczony w

wpływ jest odwracalny lub ograniczony w

czasie (pacjent może mieć mutację

czasie (pacjent może mieć mutację

czynnika V Leiden lub protrombinę

czynnika V Leiden lub protrombinę

20210)

20210)

3-6 miesięcy

3-6 miesięcy

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy,

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy,

którego etiologia nie jest znana

którego etiologia nie jest znana

(zakrzepica samoistna)

(zakrzepica samoistna)

>=6 miesięcy

>=6 miesięcy

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy,

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy,

jeśli występują: niewyleczona choroba

jeśli występują: niewyleczona choroba

nowotworowa, przeciwciała

nowotworowa, przeciwciała

antykardiolipinowe, niedobór AT III

antykardiolipinowe, niedobór AT III

12 miesięcy

12 miesięcy

lub do końca

lub do końca

życia

życia

nawrót choroby, idiopatyczny lub w

nawrót choroby, idiopatyczny lub w

przebiegu trombofilii

przebiegu trombofilii

jw.

jw.

Bibliografia

Bibliografia



J. Hirsh, J.E. Dalen, D.R. Anderson, L. Poller, H. Bussey, J. Ansell, D.

J. Hirsh, J.E. Dalen, D.R. Anderson, L. Poller, H. Bussey, J. Ansell, D.

Deykin The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy

Deykin The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy

for prevention and treatment of thrombosis Chest, 2001; 119: 1S-7S

for prevention and treatment of thrombosis Chest, 2001; 119: 1S-7S



Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

stanach klinicznych. Heparyna - VI Wytyczne American College of

stanach klinicznych. Heparyna - VI Wytyczne American College of

Chest Physicians. (2000)

Chest Physicians. (2000)



Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

stanach klinicznych. Doustne antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe -

stanach klinicznych. Doustne antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe -

VI Wytyczne American College of Chest Physicians. (2000)

VI Wytyczne American College of Chest Physicians. (2000)



The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic

The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Therapy Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Aktualne (2004) wytyczne American College of Chest Physicians

Aktualne (2004) wytyczne American College of Chest Physicians



Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo –

Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo –

zatorowej – aktualizacja 2005.

zatorowej – aktualizacja 2005.



Krzysztof J. Filipiak, Radosław Piątkowski, Marcin Grabowski,

Krzysztof J. Filipiak, Radosław Piątkowski, Marcin Grabowski,

Grzegorz Opolski Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe w

Grzegorz Opolski Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe w

ostrych zespołach wieńcowych - jakimi grupami leków dysponujemy?

ostrych zespołach wieńcowych - jakimi grupami leków dysponujemy?



S. Łopaciuk „ Zakrzepy i zatory”, PZWL 2002

S. Łopaciuk „ Zakrzepy i zatory”, PZWL 2002



K. Sułek „1000 praktycznych pytań z krzepnięcia krwi”,

K. Sułek „1000 praktycznych pytań z krzepnięcia krwi”,

α

α

-medica

-medica

press 1999;

press 1999;