Leczenie przeciwzakrzepowe

Leki p/płytkowe i p/krzepliwe

Tradycyjne leki

Leki nowe

Kwas acetylosalicylowy

Heparyna niefrakcjonowana

Antagoniści ADP

Bezpośredni antagoniści

receptora GP IIb/IIIa

LMWH

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

DAK

Hirudyna

Ticlopidyna, Klopidogrel

Abciksimab, Tirofiban

Eptifibatid

Dalteparyna, Enoksaparyna,

Nadroparyna, Parnaparyna

Biwalirudyna

Przeciwwskazania do

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)



Przeciwwskazania bezwzględne:

Skaza krwotoczna (ze wyjątkiem DIC)

Objawy krwawienia z przewodu

pokarmowego

Rozwarstwienie aorty

Objawowe nadciśnienie wrotne

Choroba przewodu pokarmowego

związana z dużym ryzykiem krwawienia

Przeciwwskazania do

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)



Przeciwwskazania względne:

Świeży udar krwotoczny lub pourazowy krwiak

śródczaszkowy (do 2 miesięcy)

Operacja lub uraz głowy (do 20 dni)

Guz mózgu

Do 24 godzin po zabiegu operacyjnym, biopsji

narządu lub nakłuciu tętnicy (do 4 dni, jeśli były

trudności z hemostaza w trakcie zabiegu)

Nakłucie lędźwiowe diagnostyczne lub lecznicze

– do 24 godzin

Nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane

(>200/110mmHg)



Przeciwwskazania względne cd:

Małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny (HIT)

w wywiadzie (

dotyczy tylko HNF i HDCz

)

Ciąża gł. I (teratogenność) i III (ryzyko krwawień do OUN

u noworodka) trymestr (dotyczy acenokumarolu [z

wyjątkiem kobiet z wszczepioną mechaniczną protezą

zastawkową], bezpośrednich inhibitorów trombiny i

inhibitorów czynnika Xa)

Karmienie piersią (dotyczy bezpośrednich inhibitorów

trombiny inhibitorów czynnika Xa)

Retinopatia cukrzycowa

Ciężka niewydolność wątroby lub nerek z tendencją do

krwawień

Ostre zapalenie osierdzia

Nadwrażliwość na lek

Przeciwwskazania do

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)

HEPARYNA



Kofaktor

antytrombiny III



Kompleks AT III –

heparyna inaktywuje:

trombinę

oraz czynniki:

, IXa, XIa, XIIa;



Silnie wiąże się z białkami

osocza i kk. śródbłonka



Silnie hamuje czynność

płytek;

Heparyna zapobiega powiększaniu

się skrzepliny lecz jej

nie

rozpuszcza

!!!

Antyhemostatyczne

działanie heparyny

Działanie

Uwagi

wiąże się z AT-III i

katalizuje inaktywację

czynników: IIa, Xa, IXa,

XIa i XIIa

główny mechanizm działania

antykoagulacyjnego, w

którym uczestniczy tylko 1/3

cząsteczek heparyny

(zawierające pentasacharyd

wiążący AT-III)

wiąże się z kofaktorem

heparyny II i katalizuje

inaktywację czynnika IIa

to działanie wymaga bardzo

dużych stężeń heparyny i nie

zależy od stopnia

powinowactwa do AT-III

wiąże się z płytkami krwi

hamuje czynność płytek i

przyczynia się do

wystąpienia powikłań

krwotocznych leczenia

heparyną; im większa masa

cząsteczkowa heparyny, tym

silniejsze działanie na płytki

Heparyna



Drogi podawania heparyny:

i.v. w postaci bolusów (tylko do

rozpoczynania leczenia)

i.v. w ciągłym wlewie kroplowym;

s.c.

wziewnie (w ośrodkach

specjalistycznych)

Heparyny

drobnocząsteczkowe

(LMWH)



Większe powinowactwo do AT III



Neutralizują czynnik Xa znacznie silniej



Niewielki wpływ na inaktywację trombiny

(IIa)



Lepsza dostępność biologiczna (ok. 90%)



Mniejsze wiązanie z białkami, komórkami

śródbłonka – szybciej działają



Znacznie mniejszy wpływ na funkcję

płytek



Nie zwiększają przepuszczalności naczyń



Podstawowe zalety:

Zwykle podaje się co 12h s.c., ale

możliwe jest również podawanie 1x dz.

Mniejsze różnice w oddziaływaniu na układ

krzepnięcia u ludzi

Stosowanie profilaktyczne i lecznicze

może się odbywać bez kontroli APTT

W profilaktyce zakrzepów w chirurgii

ortopedycznej jest nieco bardziej aktywna

niż heparyna niefrakcjonowana;

Rzadsze występowanie małopłytkowości

Heparyny

drobnocząsteczkowe

(LMWH)



dalteparyna: Fragmin;



enoksaparyna: Clexane; Clexane forte;



nadroparyna: Fraxiparine; Fraxodi;



parnaparyna: Fluxum;

Heparyny

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

Nowe heparyny drobnocząsteczkowe:

Fondaparynuks:

działa selektywnie na cz. Xa; w

fazie badań klinicznych;



Heparyna jest skuteczna i zalecana:

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

w leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej;

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową

lub świeżym zawałem serca (zawsze z t-PA, niekiedy po

streptokinazie), PTCA, stant, skrzeplina wewnątrzsercowa;

u chorych poddanych operacji serca w krążeniu

pozaustrojowym, operacji naczyniowej lub angioplastyce tętnic

wieńcowych;

Krążenie pozaustrojowe, hemodializa;

u wybranych chorych z rozsianym krzepnięciem

śródnaczyniowym.



HDCz są skuteczne i zalecane:

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

w leczeniu zakrzepicy żylnej;

w leczeniu ostrej zatorowości płucnej;

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową.

(...)

HEPARYNA

Wskazania kliniczne do

stosowania heparyn

Jakimi testami monitoruje

się leczenie heparyną?



Leczenie heparynami

niefrakcjonowanymi :

APTT (wada: niedokładny, przy obniżeniu

poziomu fibrynogenu <75mg%) – w

praktyce klinicznej jedyny stosowany

test.

ZAKRES LECZNICZY:

APTT 1,5-2,5 - razy;



Leczenia LMWH –

nie

monitoruje się

żadnymi testami laboratoryjnymi; w

codziennej praktyce klinicznej nie jest to

konieczne.

HEPARYNA

działania niepożądane



Krwawienia (wybroczyny w miejscach wkłuć,

krwawienia z uszkodzonych błon śluzowych,

krwawienia pooperacyjne lub pourazowe;

krwiaki śródmięśniowe lub podskórne po

iniekcjach heparyny)



Małopłytkowość



Małopłytkowość z zakrzepicą



Osteoporoza (złamania kości)



Martwica skóry, łysienie



Hipoaldosteronizm



Reakcje alergiczne (gorączka, pokrzywka)

HEPARYNA

Małopłytkowość

poheparynowa

Wczesna (HIT I)

•

Nieimmunologiczna

•

Łagodna

•

odwracalna

•

pierwsze 3-4 dni leczenia.

Późna (HIT II)

•

immunologiczna

•

silna aktywacja płytek przez pc

przeciwko kompleksowi heparyny

z PF4;

•

częstość 1-2%;

•

objawy > 5 dni leczenia;

•

duże spadki PLT zwykle do 20 -150

G/l;

•

często HIT II towarzyszą ciężkie,

zagrażające życiu powikłania

zakrzepowe – white clot syndrome.

•

rozpoznanie: pc metodą ELISA;

•

Leczenie: ODSTAWIENIE

HEPARYNY; desirudyna (Revasc),

danaparoid, argatroban,

fondaparynuks.

Jak zneutralizować nadmiar

heparyny??



Przy podawaniu we wlewie i.v –

wystarczy przerwać wlew;



W innych okolicznościach należy

podać:

SIARCZAN PROTAMINY

Bezpośrednie inhibitory

trombiny



Modelowy bezpośredni inhibitor trombiny

(

direct thrombin inhibitor

, DTI):

HIRUDYNA

- otrzymany został pierwotnie

z pijawek lekarskich (

Hirudo medicinalis



DTI hamują nieodwracalnie trombinę,

niezależnie od działania krążącej

antytrombiny.



Z uwagi na małe rozmiary cząsteczki,

Z uwagi na małe rozmiary cząsteczki, DTI

mogą hamować trombinę zarówno

krążącą, jak i związaną z zakrzepem.

Różnice w mechanizmach

działania heparyny i hirudyny.

Trombina związana

z włóknikiem nie

łączy się z

heparyną.

Hirudyna jest w

takim wypadku

również aktywna

(ryc. B).

Heparyna wiąże się
z miejscem H,
stabilizując komplex
AT :cz. IIa.

Hirudyna wiąże się
z miejscem S i C.
Działa też na
trombinę zw. z
włóknikiem



Oprócz hirudyny intensywnie badane są również

nowsze leki

tej grupy:

lepirudyna i desirudyna

(tzw. rekombinowane hirudyny) oraz syntetyczna

biwalirudyna

, a także pokrewny im lek -

argatroban

. We wstępnej fazie badań pozostają

również:

napsagatran, inogatran, melagatran



DTI okazały się:

•

bardziej skuteczne niż UFH u chorych z ACS, brak

jednak nadal badań porównujących te leki z LMWH .

•

W 1998 FDA odmówiła rejestracji biwalirudyny do

leczenia pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową

kwalifikowanych do zabiegu angioplastyki.

•

Toczą się badania dotyczące stosowania DTI jako

dodatku do leczenia trombolitycznego.

•

Wątpliwości budzi zwiększone ryzyko krwawień przy

stosowaniu tych leków.

Bezpośrednie inhibitory

trombiny



Antagoniści witaminy K



Ich działanie polega na

upośledzeniu

cyklu przemian cząsteczki witaminy

K i jej 2,3-epoksydu w ustroju



Witamina K jest kofaktorem w

potranslacyjnej karboksylacji reszt

kwasu glutaminowego białek zależnych

od witaminy K. g-karboksylacja

warunkuje aktywność biologiczną tych

białek (

czynniki krzepnięcia: II, VII,

IX i X

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

Antagoniz

względem

witaminy

itamin

DAK

Synteza

nieaktywn

ych

czynników

krzepnięci

Czas półtrwania czynników

osoczowych, których synteza jest

zależna od witaminy K

Czynnik

72h

Czynnik

VII

Czynnik

24h

Czynnik

36h



Efekt antykoagulacyjny pochodnych

kumaryny polega na

hamowaniu

cyklu przemian witaminy K

, czego

wynikiem jest wytwarzanie w

wątrobie częściowo

karboksylowanych i

dekarboksylowanych białek o

zmniejszonej aktywności

prokoagulacyjnej.



Działanie pochodnych kumaryny

można osłabić

, przyjmując witaminę

K1 (z pożywieniem lub w postaci

preparatu leczniczego),

ponieważ

druga reduktaza jest stosunkowo

niewrażliwa na działanie

antagonistów witaminy K



Chorzy po otrzymaniu witaminy

K1 w dużej dawce mogą się stać

oporni na działanie warfaryny

nawet przez tydzień, ponieważ

witamina K1 gromadzi się w

wątrobie i jest dostępna dla

reduktazy niewrażliwej na

warfarynę.

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania



Ponadto antagoniści witaminy K zaburzają

karboksylację białek regulatorowych:



białka C i białka S, mających działanie

antykoagulacyjne

►

mogą wywierać efekt

prokoagulacyjny



DAK wpływają na metabolizm białek

produkowanych w kościach. Powodują

nieprawidłowy rozwój kośćca w życiu płodowym

dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży

leki z grupy DAK. Nie ma dowodów na to, że

upośledzają metabolizm kości w przypadku

stosowania u dzieci lub dorosłych.

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

Doustne antykoagulanty

preparaty



Acenokumarol



Sintrom



Syncumar



Coumadin



Warfarin (gł. USA)

Grupa

ACENOKUMARO
LU

Grupa

WARFARYNY

Doustne antykoagulanty

Monitorowanie leczenia

PT (sekundy)

Współczynnik czasu

protrombinowego

PTwsp.:

PT Ref [s]

PT pt [s]

Wskaźnik czasu

protrombinowego

PTwsk.

PT Ref [s]

PT pt [s]

INTERNATIONAL NORMALISED

RATIO (INR)

Międzynarodowy współczynnik

znormalizowany



INR =

[PTpt]

ISI

[PTRef]



PTpt –

PT pacjenta



PTRef –

PT wartość

referencyjna



ISI – International

Sensitivity Index

x
100

Doustne antykoagulanty

Monitorowanie leczenia



Na początku leczenia: INR co1-2 dni;



Przez pierwszy miesiąc: INR 1 raz w

tygodniu;



W 2. i 3. miesiącu: INR co 2-3

tygodnie;



Przy długotrwałym leczeniu

wystarczy ocena 1 raz w miesiącu;

Doustne antykoagulanty

Wskazania i zalecane przedziały wartości terapeutycznych

INR (wg ACCP)

Wskazanie

INR

zapobieganie zakrzepicy żylnej

(zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem)

2,0-3,0

2,5-3,5

>3,0?

leczenie zakrzepicy żylnej

leczenie zatoru tętnicy płucnej

zapobieganie zatorom systemowym:

migotanie

przedsionków

, protezy biologiczne zastawek serca,

dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście

aortalne (z RZM, bez zatorowości w wywiadzie), świeży zawał

serca (ze skrzepliną w jamach serca)*, wady zastawkowe (z

przebytą zatorowością, migotaniem przedsionków, dużym

lewym przedsionkiem)

protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko)

zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą/zatorowością

Jeśli DAKstosuje się w celu zapobiegania ponownemu zawałowi serca,

przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.

Doustne antykoagulanty

działania niepożądane



Powikłania krwotoczne: częste: nadmierne

siniaczenie; krwawienia z nosa; krwawienia

z błony śluzowej jamy ustnej; hematuria;

krwawienia z przewodu pokarmowego;

rzadziej: k

rwawienia śródczaszkowe; krwawienia

zaotrzewnowe; krwawienia w obrębie niektórych

narządów (gałka oczna, drogi oddechowe);



Rzadko:

wykwity skórne (pokrzywka),

zaburzenia ze strony przewodu

pokarmowego (nudności, wymioty,

biegunka, brak łaknienia).

Doustne antykoagulanty

działania niepożądane



Bardzo rzadkie powikłania:

Obrzęk Quinckego

Zespół purpurowych stóp

niebieskawe przebarwienie i ból stóp,

rąk, ustępujące po ucisku lub uniesieniu kończyny; START: 3-8 tygodni

od rozpoczęcia leczenia; Patomechanizm: mikrozatory cholesterolowe?

Czynniki ryzyka: HA, DM, miażdżyca tętnic kończyn dolnych; leczenie:

NATYCHMIAST ODSTAWIĆ DAK.

Martwica skóry

rumień, niewielkie plamisto-grudkowe wykwity >

zmiany pęcherzowo-krwotoczne > martwica; lokalizacja: pośladki, uda,

piersi, ew. kończyny górne, twarz, genitalia; START: 3-10 doba

stosowania DAK; Grupa ryzyka: heterozygotyczny niedobór białka C i S.

Mechanizm: mnogie zakrzepy w naczyniach włosowatych i żylnych w

wyniku nadkrzepliwości, związanej z przejściowym zmniejszeniem

właściwości antykoagulacyjnych białka C i S przy jeszcze pełnej

aktywności czynników krzepnięcia II, IX, X. Leczenie: NATYCHMIAST

ODSTAWIĆ DAK, zastąpić go heparyną; Po wygojeniu zmian skórnych –

można ponownie zastosować DAK, podając go przez pierwsze 10 – 14

dni w stopniowo wzrastających dawkach – jednocześnie z heparyną w

pełnych dawkach profilaktycznych.

Doustne antykoagulanty

PRZEDAWKOWANIE (wg ACCP

2000)



Nie ma krwawień:



INR <5,0 ►zmniejszyć lub opuścić

dawkę;



INR 5,0 – 9,0 ► opuścić 1-2 dawki,

podać wit. K 1-2,5 mg p.o.



INR >9,0 ► przerwać leczenie

Doustne antykoagulanty

ZATRUCIE (wg ACCP 2000)



Niezbędne szybkie odwrócenie

działania DAK, gdy:

INR > 20,0

Krwawienia przy wartościach INR

przekraczających zakres leczniczy

Konieczność wykonania inwazyjnego

badania lub zabiegu operacyjnego

Doustne antykoagulanty

ZATRUCIE



Leczenie:

Witamina K – 10 mg s.c. lub w powolnym

wlewie i.v. (20-30 min) – REAKCJE

ALERGICZNE

FFP – gdy są objawy krwotoczne;

Gdy krwawienia zagrażające życiu:

koncentrat czynników zespołu protrombiny,

wit. K 10 mg i.v. (ew. powtarzać co 12h).

UWAGA! Gdy po podaniu 10mg witaminy K, z uwagi na

charakter choroby niezbędne jest leczenie

przeciwzakrzepowe – początkowo należy stosować

heparynę, dopóki DAK nie zapewnią znów antykoagulacji –

może to nieraz potrwać ponad tydzień.

DAK a leki i dieta

Leki które nasilają działanie

DAK



NLPZ



Allopurinol; kolchicyna



Danazol; anaboliki;



Amiodaron, chinidyna,

propranolol, propafenon



Cymetydyna, fibraty



Antybiotyki o szerokim

spektrum, Biseptol,

tetracykliny, makrolidy,

metronidazol,



L. p/grzybicze



TLPD



Itd..

Leki które hamują działanie DAK



Barbiturany



L. p/padaczkowe



L. antykoncepcyjne



Ryfamipcyna, gryzeofulwina



Itd.

Dieta



Duże ilości zielonych jarzyn i

owoców awokado zwiększają

zapotrzebowanie na DAK



Odżywianie pozajelitowe

bogate w witaminę K

zmniejsza efektywność DAK i

wymaga stosowania

większych dawek leków

przeciwzakrzepowych



Alkohol – nasila działanie DAK

Istotnym elementem leczenia

przeciwzakrzepowego jest czas

kontynuacji leczenia!

Czas stosowania doustnego

antykoagulantu (profilaktyki wtórnej)

(wg

ACCP 2000)

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy w

obecności czynników ryzyka, których

wpływ jest odwracalny lub ograniczony w

czasie (pacjent może mieć mutację

czynnika V Leiden lub protrombinę

20210)

3-6 miesięcy

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy,

którego etiologia nie jest znana

(zakrzepica samoistna)

>=6 miesięcy

pierwszy epizod zakrzepowo-zatorowy,

jeśli występują: niewyleczona choroba

nowotworowa, przeciwciała

antykardiolipinowe, niedobór AT III

12 miesięcy

lub do końca

życia

nawrót choroby, idiopatyczny lub w

przebiegu trombofilii

jw.

Bibliografia



J. Hirsh, J.E. Dalen, D.R. Anderson, L. Poller, H. Bussey, J. Ansell, D.

Deykin The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy

for prevention and treatment of thrombosis Chest, 2001; 119: 1S-7S



Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

stanach klinicznych. Heparyna - VI Wytyczne American College of

Chest Physicians. (2000)



Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

stanach klinicznych. Doustne antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe -

VI Wytyczne American College of Chest Physicians. (2000)



The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Aktualne (2004) wytyczne American College of Chest Physicians



Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo –

zatorowej – aktualizacja 2005.



Krzysztof J. Filipiak, Radosław Piątkowski, Marcin Grabowski,

Grzegorz Opolski Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe w

ostrych zespołach wieńcowych - jakimi grupami leków dysponujemy?



S. Łopaciuk „ Zakrzepy i zatory”, PZWL 2002



K. Sułek „1000 praktycznych pytań z krzepnięcia krwi”,

-medica

press 1999;

Document Outline