Czynności wewnątrzwydzielnicze trzustki

Część wewnątrzwydzielnicza trzustki stanowią wyspy trzustkowe (Langerhansa) rozsiane w miąższu gruczołowym w liczbie ok. 1-2 mln.
(1-2% masy trzustki).
Komórki A- 20% komórek wyspowych- wytwarzają i uwalniają glukagon
Komórki B- 60-75% komórek- wytwarzają i uwalniają insulinę
Komórki D- 5% komórek wyspowych- wytwarzają i uwalniają somatostatynę (odkryty pierwotnie w podwzgórzu)

Rola fizjologiczna (SRIH- somatotropin release-inhibiting hormone czyli GHIH- growth hormone inhibiting hormone) w trzustce wydaje się, że polega na hamowaniu uwalniania innych hormonów wysp i wydzielania zewnętrznego trzustki.

Komórki PP - 5-10% komórek wysp- uwalniają polipeptyd trzustkowy (PP pancreatic polypeptide) w wyniku pobudzenia nerwów błędnych i działania cholecystokininy (CCK). Przypuszczalnie rola CCK to hamowanie czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki.
Pomiędzy komórkami A, B i D tworzą się liczne połączenia umożliwiające pomiędzy nimi sygnalizację parakrynną.

Synteza h. polipeptydowych trzustki rozpoczyna się w rybosomach siateczki śródplazmatycznej szorstkiej. Stąd cząsteczki h. wędruja do strefy Golgiego, gdzie powstaja ziarnistości zawierające hormony.
Następnie przesuwają się one do ściany komórki zwróconej do naczynia włosowatego.
W procesie egzocytozy zostaje uwolniony do przestrzeni zewnątrz-komórkowej i dalej do krwi przepływającej przez naczynia włosowate

Glukagon
- polipeptyd złożony z 29 aminokwasów. W swojej strukturze podobny do sekretyny dlatego zaliczany jest do polipeptydów sekretynowych (do których należy VIP, GIP).

Preproglukagon, powstający pierwotnie w komórkach A, przekształca się w magazynowany w tych komórkach proglukagon, który w procesie potranslacyjnym podlega zamianie w glukagon.

U osób zdrowych, przyjmujacych posiłki o zrownoważonym składzie, dobowe wydzielanie glukagonu wykazuje małe wahania, jego steżenie w osoczu jest wtedy stabilne.

Wzrost jego uwalniania zaznacza się w stresie („hormon stresu”), gdyż mobilizuje on dostawy substratów energetycznych (glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych) na użytek tkanek i narządów reagujących na stres.

Wytwarzanie i uwalnianie glukagonu przez komórki A jest regulowane przez czynniki:
- stężenie glukozy w osoczu krwi
- nerwowe
- dokrewne
- metaboliczne

Glukagon i insulina stanowią dwukomórkową i dwuhormonalną jednostkę czynnościową kontrolującą ustawicznie przepływ i zużycie materiałów energetycznych, a szczególnie glukozy.

Hipoglikemia powoduje ponad dwukrotny wzrost stężenia glukagonu w osoczu krwi.
Hiperglikemia zmniejsza to stężenie o ok. 50%.

Wpływ glukozy na uwalnianie glukagonu jest w dużym stopniu modulowany przez insulinę- niskie stężenie glukozy znacznie silniej pobudza uwalnianie glukagonu przy braku insuliny.
Katabolizm glukagonu polega na jego nieswoistej proteolizie w osoczu krwi oraz enzymatycznym rozpadzie w wielu różnych tkankach, zwłaszcza w wątrobie.
Biologiczny czas półtrwania wynosi ok. 5-10 min.
Działanie biologiczne glukagonu
Polega na regulacji stężenia glukozy, FFA i aminokwasów w osoczu krwi, co stanowi wyraz szerokiego działania tego hormonu jako czynnika mobilizujacego uruchamianie substratów energetycznych (głównie glukozy i FFA)w okresie wzmożonego na nie zapotrzebowania (wysiłek fizyczny, hipoglikemia, głód).
Głównym narządem docelowym działania glukagonu jest wątroba, w której glukagon pobudza glikogenolizę.
Aktywność glukagonu w stosunku do innych tkanek, przede wszystkim do tkanki tłuszczowej i mięśni,
wzrasta przy znacznym spadku stężenia insuliny.
Konsekwencją przyłączenia glukagonu do błonowego receptora hepatocytów jest wzrost w komórce stężenia cAMP, który jako „drugi pośrednik”
prowadzi do pobudzenia kinazy białkowej A, a ta z kolei katalizuje fosforylację enzymów i w ten sposób modyfikowana jest aktywność
hepatocytu.
W wyniku fosforylacji enzym do tej pory nieaktywny, fosforylaza glikogenowa b, przechodzi w postać czynną, fosforylazę glikogenową a, która kontroluje proces rozpadu glikogenu w hepatocytach. Ponadto dochodzi do zahamowania syntezy glikogenu w tych komórkach.

Glikogenoliza zachodząca pod wpływem glukagonu nie obejmuje mięśni szkieletowych, a dotyczy głównie wątroby, stanowiącej źródło glukozy.
Podobnie działają uwalniane pod wpływem hipoglikemii katecholaminy nadnerczowe oraz glikokortykoidy
W czasie hipoglikemii glikokortykoidy oraz GH hamują zużycie glukozy przez komórki tkanek.
Jeśli działanie glukagonu utrzymuje się przez dłuższy czas (np. 4-5 godz.) glikogen przestaje być obecny w hepatocytach. Ponadto, dzięki wzmożonej glukoneogenezie w hepatocytach nie ustaje wytwarzanie glukozy.
Ubocznym produktem wzmożonej glukoneogenezy jest:
- wzrost wytwarzania mocznika w wątrobie (ureogeneza)
- ujemny bilans azotowy
- spadek stężenia aminokwasów w osoczu
- zwiększenie zużycia tlenu przez hepatocyty

Po ustaniu działania hormonu fosforylaza przechodzi z formy czynnej w nieczynną i podlega szybkiej inaktywacji przez swoiste fosfatazy odszczepiające grupy fosforanowe. Stężenie cAMP w hepatocytach obniża się na skutek jego enzymatycznego rozkładu przez fosfodiesterazy.

Glukagon wpływa też na adipocyty, gdzie wzmaga rozkład triglicerydów dzięki aktywacji hormonowrażliwej lipazy poprzez interakcję hormonu z receptorami błonowymi adipocytów i uruchomienie w nich układu cyklaza adenylanowa-cAMP.
W wyniku lipolizy uwalniają się do krwi wolne kwasy tłuszczowe (FFA), które po wychwycie przez hepatocyty podlegaja zamianie do acetylo-CoA, zwiększając aktywność kokarboksylazy pirogronianowej i następowo przyspieszając glukoneogenezę.
W wyniku zwiększonego utleniania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych dochodzi do wzrostu wytwarzania ciał ketonowych (działanie ketogenne)
Glukagon w dużych dawkach wywiera wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
- Działa inotropowo dodatnio na serce poprzez zwiększenie steż. cAMP w kardiomiocytach,
- prowadzac do wzrostu wyrzutu i pojemności minutowej serca.
- Rozszerza naczynia wieńcowe i tętniczki krążenia dużego,
- Zmniejsza opór obwodowy naczyń.
- Zwiększa przepływ przez naczynia obwodowe, zwłaszcza trzewiowe.
- Obniża rozkurczowe ciśnienie krwi

Glukagon hamuje czynności motoryczne żołądka oraz wydzielanie żołądkowe i trzustkowe.
Wzmaga wydzielanie żółci i wydzielanie jelitowe.

Glukagon wykazuje umiarkowane działanie diuretyczne,
zwiększa wydalanie wielu jonów i prowadzi do diurezy osmotycznej.
Dzieje się tak w wyniku zwiększonej filtracji kłębuszkowej oraz bezpośredniego działania hormonu na kanaliki nerkowe.

Pod wpływem glukagonu następuje wzrost stężenia we krwi jonów k+ uwalnianych z hepatocytów oraz spadek stężenia jonów Ca2+ i PO43- na skutek ich wzmożonego wydalania z moczem i w przypadku PO43- , zwiększonego zużycia w procesach fosforylacji glikogenu.

Podstawowa rola fizjologiczna glukagonu polega na regulacji stężenia glukozy, FFA i aminokwasów w osoczu krwi.

Działanie to stanowi element szerzej pojętej funkcji homeostatycznej tego hormonu jako czynnika mobilizującego uruchamianie substratów energetycznych (głównie glukozy i FFA) w okresie wzmożonego zapotrzebowania na nie w komórkach (wysiłek fizyczny, hipoglikemia i głodzenie).

Insulina
Wytwarzana w rybosomach siateczki śródplazmatycznej komórek B wysp Langerhansa w trzustce.
Produktem wyjściowym jest preproinsulina, złożona z 23-aminokwsowego peptydu sygnałowego i proinsuliny- bezpośredniego prekursora insuliny.

Proinsulina jest fizjologicznie nieczynna , ale w oznaczeniach immunochemicznych nie daje się odróżnić od insuliny.
Proinsulina przechodzi z siateczki śródplazmatycznej do aparatu Golgiego,gdzie jest magazynowana w postaci ziarnistości. Po ok. 60 min. Z proinsuliny zostaje wytworzona insulina
W niewielkich ilościach proinsulina dostaje się wraz z insuliną do krążenia i tu jest wykrywana jako tzw. duża insulina.

Dojrzałe ziarnistości komórek B zawierają 5-10% proinsuliny oraz insulinę i peptyd C w ilościach równomolarnych.

Znaczne ilości proinsuliny obecne są w surowicy krwi chorych z guzami hormonalnymi złóonymi z komórek B (insulinoma).

Insulina ludzka
Jej wydzielanie podstawowe chociaż utrzymuje się na niskim poziomie, zachodzi stale, pomimo braku działania bodźców pobudzających komórki B ponadto wykazuje rytm dobowy,
ze szczytem w godzinach rannych i spadkiem w godzinach wieczornych;

Dobowe zapotrzebowanie na insulinę u człowieka wynosi ok. 50 j. (20% całkowitej ilości hormonu zmagazynowanego w komórkach B trzustki.

Czynniki pobudzające wydzielanie insuliny z komórek B stymulują uwalnianie hormonu zmagazynowanego w ziarnistościach, albo
wpływają na jego syntezę,
albo oddziałują na oba te procesy jednocześnie.

Dwie pule insuliny:
I faza- uwalniana łatwo i szybko
II faza- uwalniana powoli.
Najsilniejszym bodźcem uwalniającym insulinę jest wzrost stężenia glukozy we krwi.
Gdy stężenie to nagle wzrośnie i przekroczy normę 2-3-krotnie, dochodzi do gwałtownego wyrzutu insuliny z komórek B i podniesienie jej stężenia w osoczu.

Wzrost stężenia insuliny (nawet 10-cio krotny w stosunku do wartości podstawowej) jest proporcjonalny do wzrostu stężenia glukozy.
Szczyt wydzielania insuliny występuje w ciagu 3-5 min. I zależy od wyrzutu do krążenia hormonu poprzednio wytworzonego i spichrzonego w ziarnistościach komórek B- jest to I faza.

Następnie obserwuje się równie szybki spadek stężenia hormonu we krwi, które po upływie 5-10 min powraca do wartości wyjściowej. Jeśli zwiększone stężenie glukozy we krwi utrzymuje się, poziom insuliny ponownie się podnosi, osiągając szczyt po upływie 2-3 godz.,
zależnie od stężenia glukozy - jest to II faza.
Faza ta obejmuje uwalnianie do krwi hormonu nowo utworzonego w komórkach B.
Przewlekła hiperglikemia prowadzi nie tylko do utrzymywania się na wysokim poziomie stężenia insuliny, ale także do hiperstymulacji i przerostu komórek B - jest to III faza.

Przedstawione trzy fazy wzrostu stężenia insuliny pod wpływem hiperglikemii obejmują 3 procesy:
1. Uwalnianie insuliny z puli I fazy
2. Wzmożoną syntezę i uwalnianie insuliny z puli II fazy
3. Dłuższą hipersekrecję hormonu na skutek przerostu kom. B (faza III)
Wpływ wzrostu stężenia glukozy we krwi na wydzielanie insuliny nie jest do końca wyjaśniony.
Uważa się, że glukoza krążąca we krwi jest metabolizowana w kom. B i może pobudzać wydzielanie insuliny dopiero wtedy, gdy zmniejsza się jej stężenie w tych komórkach. I tak właściwym glukoreceptorem w kom. B ma być glukokinaza katalizujaca fosforylację wnikajacej do komórki glukozy do glukozo-6-fosforanu.
Pobudzenie glukoreceptora komórek B prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony komórkowej dla jonów Ca2+ i zwiększenia aktywności zależnej od kalmoduliny kinazy białkowej, warunkującej przesuwanie ziarnistości wydzielniczych (zawierających insulinę) na obwód komórki i w konsekwencji egzocytozę hormonu do płynu zewnątrzkomórkowego.
Wzrost stężenia jonów Ca2+ w kom. B pod wpływem glukozy wiąże się także z pobudzeniem cyklazy adenylanowej przez kompleks Ca2+ - kalmodulina i ze wzrostem śródkomórkowego stężenia cAMP który wzmaga uwalnianie jonów Ca2+ z organelli wewnątrzkomórkowych.

Węglowodany obecne w świetle jelit również silnie pobudzają uwalnianie insuliny, zanim jeszcze nastąpi ich wchłanianie i wzrost stężenia glukozy we krwi.
(Dana ilość glukozy podana dojelitowo doprowadzi do silniejszego pobudzenia komórek B i uwolnienia insuliny niż zastosowania dożylne. Tłumaczy się to uaktywnieniem przez węglowodany w jelicie tzw.osi jelitowo-trzustkowej, w której w pobudzaniu kom. B pośredniczą zarówno jelitowo-trzustkowe odruchy nerwowe, jak i hormony jelitowe uwalniane przez węglowodany z jelitowej błony śluzowej, np. GIP, cholecystokinina, gastryna i inkretyny. W odruchu jelitowo-trzustkowym uczestniczą nerwy błędne zaopatrujące komórki B we włókna nerwowe, które uwalniają na swoich zakończeniach acetylocholinę i np. VIP)
Do czynników pobudzających wydzielanie insuliny należą:
- monocukry (mannoza, fruktoza),
- niektóre produkty pośrednie cyklu Krebsa np..pirogronian, fumaran,
- kwasy tłuszczowe np. oktanowy
- aminokwasy np. leucyna i arginina
- ciała ketonowe
- hormon wzrostu, glikokortykoidy, cholecystokinina, sekretyna, GIP,
enteroglukagon, glukagon
- antagoniści receptorów beta-adrenergicznych
- nerwy błędne działające na komórki B za pośrednictwem acetylocholiny
- ciężki wysiłek fizyczny
- głód
Insulina działa na komórki docelowe za pośrednictwem swoistych receptorów insulinowych.
Podjednostki alfa receptora insulinowego wystają na zewnątrz błony komórkowej i z nimi łączy się insulina. Podjednostki beta wnikają w głąb bł. Komórkowej sięgając do cytoplazmy.
Po przyłączeniu hormon-receptor następuje autofosforylacja w zakresie tyrozyny podjednostki beta.
Autofosforylacja przekształca receptor w kinazę białkową (kinazę tyrozynową), niezbedną do fosforylowania innych białek w komórkach docelowych.
Końcowym efektem działania kinazy białkowej receptora insulinowego jest fozforylacja licznych białek enzymatycznych komórki i zmiana ich funkcjonowania.
W wyniku tych procesów jedne komórki zwiększają, a inne zmniejszają swa aktywność enzymatyczną.
Kompleks insulina-receptor zostaje wciągnięty przez błonę do cytoplazmy i w ten sposób insulina podlega tzw. internalizacji.
Wraz z kompleksem przez błonę przedostaje się także proteaza insulinowa- enzym znajdujący się w bł. Komórkowej.
Po wywołaniu reakcji biologicznej zinternalizowana insulina ostatecznie zostaje rozłożona w endosomach.

Receptory insulinowe znajdują się w wielu różnych komórkach wychwytujących glukozę, (nie tylko w miocytach lub adipocytach).

Fizjologiczne oddziaływanie insuliny

Zakres fizjologicznego wpływu insuliny obejmuje:

efekty szybkie (zachodzące w ciągu kilku sekund)
efekty wolne (zachodzące w ciągu kilku minut)
efekty opóźnione (zachodzące w ciągu kilku godzin)

E. szybki to wzrost transportu błonowego glukozy, aminokwasów i jonów K+ do komórek docelowych dla tego hormonu.

E. wolne to stymulacja syntezy białka i zahamowanie jego rozkładu, aktywacja enzymów szlaku glikolitycznego oraz zahamowanie fosforylaz i enzymów glukoneogenezy.

E. późniejszy to wzmożenie transkrypcji selektywnych odcinków DNA w jądrze oraz wzrost mRNA dla różnych enzymów indukowanych przez insulinę, z następczym zwiększeniem syntezy tych enzymów (np. lipogenicznych).
Głównym skutkiem działania insuliny jest hipoglikemia, powstajaca w wyniku działania hormonu na miocyty (szkieletowe, sercowe i gladkie), adipocyty oraz leukocyty, fibroblasty, komórki przysadki etc.

Mechanizm działania hipoglikemicznego insuliny wiąże się z przyspieszeniem transportu ulawionego glukozy przez błonę komórkową.
Komórki insulinowrażliwe wykazują obecność swoistych transporterów glukozy.
Wyróżnia się 5 rodzajów transporterów glukozy:
GLUT-1 do GLUT-5, z których każdy składa się z 490-520 aminokwasów.

GLUT-4 jest nośnikiem glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej.

Insulina zwiększa liczbę transporterów glukozy w błonie komórkowej poprzez przyspieszenie ich wędrówki z cytoplazmy do błony komórkowej. Dzięki temu procesowi wzrasta wchłanianie cząsteczek glukozy poprzez błonę komórkową. Następnie glukoza podlega natychmiastowej fosforylacji, co obniża jej stężenie w komórce i zwiększa gradient stężeń poprzez błonę komórkową, zgodnie z którym odbywa się dalszy transport ułatwiony glukozy.

Po zahamowaniu stymulacji insulinowej transportery glukozowe wracaja do cytoplazmy, tworzą pęcherzyki i czekają na kolejny sygnał ze strony insuliny.
Insulina nie usprawnia transportu ani zużycia glukozy w tkankach t.j.
mózg, nerki, błona śluzowa jelit, erytrocyty.

W przeciwieństwie do innych tkanek w których blona komórkowa stanowi barierę dla przechodzenia glukozy do wnetrza komórek, w wątrobie glukoza wnika do hepatocytów lub opuszcza je z dużą łatwością (dyfuzja zwykła) zgodnie z gradientem stężeń.
Pod wpływem insuliny wzmaga się glikoliza na skutek aktywacji kluczowych enzymów glikolitycznych:
glukokinazy
fosfofruktokinazy,
kinazy pirogronianowej.
Równocześnie insulina hamuje syntezę enzymów katlizujących glukoneogenezę, zwłaszcza :
karboksylazy pirogranianowej,
karboksylazy fosfoenolopirogronianowej
fruktozo-1,6-bifosfatazy
glukozo-6-fosfatazy.
Pod wpływem insuliny w wątrobie:
zwiększa się zużycie glukozy,
zostaje zahamowana glukoneogeneza,
wzmaga się odkładanie glikogenu ( po kilku godzinach od podania insuliny. Spowodowane jest zwiększoną aktywnością glukokinazy i syntazy glikogenu oraz zahamowaniem aktywności fosforylazy- niezbędnego do rozkładu glikogenu)
niemal natychmiast gromadzi nadmiar glukozy wchłoniętej z jelit do krwi, zapobiegając zbytniej hiperglikemii.
W stanach zmniejszenia stężenia glukozy w płynach ustrojowych zostaje ona szybko uwolniona z magazynów organizmu.

Przy braku insuliny i wzroście stężenia glukagonu (pomiędzy posiłkami, w głodzie), heksokinaza i glukokinaza wątrobowa pozostają nieaktywne, dlatego glukoza jest z trudnością fosforylowana i odkładana w wątrobie, nawet przy jej nadmiarze w krwi. Następuje wtedy rozpad glikogenu do glukozy i zostaje pobudzona glukoneogeneza, co zapewnia utrzymanie minimalnego stężenia glukozy we krwi, co jest niezbędne do podtrzymania funkcji komórek układu nerwowego.
Insulina zwieksza wnikanie jonów K+ do komórek poprzez jej wpływ na wzrost aktywnosci pompy Na+-K+ w błonie komórkowej.

Nadmiar wchłoniętej z jelit glukozy zostaje wtedy zamieniony w triglicerydy tkanki tłuszczowej.
W adipocytach z glicerolu powstaje glicerofosforan, który łatwo łączy się z kwasami tłuszczowymi w triglicerydy.
Wolne kwasy tłuszczowe mogą powstawać w samych komórkach tłuszczowych lub przedostawać się do nich z krwi po ich odszczepieniu (pod wpływem uaktywnienia przez insulinę lipazy lipoproteinowej) z krążących chylomikronów lub lipoproteidów.

Cukrzyca (diabetes mellitus)- brak wydzielania insuliny i/lub zmniejszenie jej biologicznego oddziaływania.

Główny objaw: wzrost stężenia glukozy we krwi.

Cukrzyca typu 1 (insulinozależna)- spowodowana zniszczeniem komórek B wysp Langerhansa.

Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna)- wywołana nieprawidłowym funkcjonowaniem komórek B oraz spadkiem wrażliwości tkanek na działanie insuliny.
Prawidłowe stężenie glukozy na czczo wynosi 3,64- 5,32 mmol/l (65-95 mg%)
Po doustnym podaniu 50-100 g glukozy jej stęż. ok. 8,96 mmol/l (160mg%). Najwyższe wartości obserwuje się po 30 min., a po upływie 2 godz. Następuje spadek nieco poniżej normy.
U chorych na cukrzycę wartość ta wzrasta powyżej 6,72 mmol/l (120 mg%). Szczyt stężenia glukozy występuje nieco później niż w normie i jest wyższy, a po 2 godz., stężenie nie wraca do normy (krzywa cukrowa jest Obecnie stężenie insuliny w osoczu coraz częściej oznacza się w celach diagnostycznych metodą immunochemiczną

---