CHOROBA AFEKTYWNA DWUBIEGUNOWA (BPD)

• Przewlekłe i nawracające zaburzenia nastroju w charakteryzujące się występowaniem epizodów manii i depresji - prowadzi do ograniczonego funkcjonowania osobistego i zawodowego

•osoby z BPD często mają schorzenia współistniejące:

–otyłość, choroby układu krążenia, cukrzyca, zaburzenia tarczycy

BPD/PATOMECHANIZM - nieznany

• czynniki genetyczne i środowiskowe

• niekorzystne doświadczenia z dzieciństwa -(wszytstkie)->

• przewlekły stres + traumatyczne przeżycia

• zaburzenia neurorozwojowe

BPD/PATOMECHANIZM

• zaburzenia w układach MAO, 5-HT, NA i DA w układzie limbicznym, prążkowiu i korze przedczołowej → zaburzenia nastroju

• BPD wynika z zaburzeń neuroplastycznych w sieciach neuronalnych odpowiedzialnych za afekt i funkcje kognitywne, a nie jest wynikiem braku równowagi w pomiędzy neuroprzekaźnikami

• skutki: → nadciśnienie, otyłość, cukrzyca, cytokiny zapalne(markery postępu choroby), ↓fukcji poznawczych

► (+)ukł.współczulnego

► osi HPA(↑kortyzolu) → zab.rytmów dobowych(snu → mania)

• unormowanie osi HPA → remisja depresji i ↓nawrotów (Lit + VPA → ↑białka opiekuńczego BAG-1 → ↓GKS)

► ukł.odpornościowego → ↑IL-6, TNF-α, CRP, C3, C4, ↓IL-10, BDNF (czesto w RZS są BPD!) + zap.tarczycy

► ukł.GKSów(+przewlekły stres) → ↓neurogenezy(mały hipokamp)(zab.nastroju) - lek Lit/VPA

► dysfunkcja mitochondriów → ↓NAA w hipokampie, korze przedczołowej, jądrze podstawy

► stres oksydacyjny → ↑dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy (↓RFT), ↑peroksydacji lipidów, uszkodzenie DNA w Leu, skracanie telomerów

► zmiany strukturalne w: ciało migdałowate, ACC(kora zakrętu obręczy przedniej), kora przedczołowa, prążkowie, wzgórze, jądra podstawy, hipokamp CA1(emocje,pamięc, funkcje poznawcze)

MECHANIZM PROCESU PRZEŁĄCZENIA

•„post melancholic reactive hyperthymia”, „reactive deppression”

•TEAS- treatment emergent affective switch (znaczenie kliniczne)

•Mechanizm przełączenia może być indukowany poprzez:

♦ Deprywację snu

–wywołuje szybki i krótkotrwały efekt p/depresyjny u 80% z BPD przez ↑aktywność LC podczas gdy powinna być wyciszona(faza REM)

–Powoduje spontaniczne przełączenia u 10-30 %

–Podnosi stęż. NA w osoczu

–Wpływa na wrażliwość recep. DA

–Zmiana aktywności wielu genów związanych z plastycznością

–Krótkotrwale, ↑poziomu CREB i BDNF

MECHANIZM PROCESU PRZEŁĄCZENIA

•Zaburzenie rytmów dobowych

–Stabilizatory mogą wpływać na regulację rytmów dobowych

•Lit może wydłuża działanie zegara biologicznego

–Polimorfizm genów istotnych dla regulacji cykli dobowych (np. SHAGGY, CLOCK) wraz ze wzrostem CREB, TRkB, BDNF zwiększa skłonność do przełączenia

•leki p/depresyjne

–TCA posiadają największy potencjał przełączania (9-69%)

–Leki p/depresyjne o wpływie na więcej niż jeden układ monoaminowy mają większy potencjał przełączania

–Dotychczasowe dane nie wskazują na istotne zaangażowania przekaźnictwa Glu w proces przełączania (lamotrygina, riluzol, memantyna)

•Elektrowstrząsy

MECHANIZM PROCESU PRZEŁĄCZENIA

•Psychostymulanty

–Efekty odwrotne do stabilizatorów

–L-DOPA krótkotrwałe wzrost nastroju

–Amfetamina

–Obniżenie poziomu tyrozyny, znosiło hipertymiczne działania psychostymulantów

–Nasilenie przek. DA (AMFETAMINA) aktywizuje GSK-3 i PKC

•Glikokortykosteroidy

–Pacjenci z BPD są szczególnie podatni na przełączenie po podaniu glikokortykoidów

–Nadaktywność osi HPA

•jest najbardziej powtarzalnym zjawiskiem w depresji

•Jest istotna przy zmianie fazy na depresyjną u pacjentów rapid cycling BPD

Leki o działaniu działaniu normotymicznym

•Leki o udowodnionej skuteczności w leczeniu manii i depresji

•Nie zaostrzają epizodów maniakalnych i mieszanych

•Skuteczność w profilaktyce nawrotów

Leki o działaniu działaniu normotymicznym

1. Sole litu (węglan litu)

   ♦ pozostaje złotym standardem w terapii BPD

•Mechanizm działania - nieznany

► modyfikuje efekty wywoływane przez (5HT, ACh, NA, GABA)

► modyfikuje przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe

► tłumi sygnalizację inozytolową przez wyczerpanie wewnątrzkom. inozytolu i hamuje 3-kinazę syntazy glikogenowej (GSK-3)

Blok przekaźnictwa(enzym)	Reakcja
♦ Monofosfataza inozytolu* ♦ Polifosforanowa 1-fosfataza inozytolowa** (w manii nasilona reakcja)	PIP2→rec./G/PLC(+DAG)→ IP3(efekty)→IP2*→*IP1*→*inozytol→PI→PIP→PIP2 → wyczerpanie inozytolu IP3, PIP2
♦ Bisfosforanowa nukleotydaza	→ wpływ na ilość AMP(moczówka prosta)
♦ Fruktozo-1,6-bisfosfataza ♦ Fosfoglukomutaza	→ wpływ na glukoneogenezę(nieznana zależność)
Cyklaza adenylowa NA-wrażliwa	→ efekt przeciwdepresyjnych i antymaniakalnych
► lit odszczepia receptory od białka G(np. ADH/TSH od białka G → poliuria, niedoczynność tarczycy)

► Lit podobny do Na⁺ zastępuje Na⁺ w generowaniu potencjału czynnościowego(wymiana Na⁺-Na⁺ = pompa Na⁺/K⁺) -> wpływ na przekaźnictwo ACh, 5-HT, GABA

► Modyfikacja przekaźnictwa Glu

► zmiana pobudliwości neuronów CA1 hipokampa powodując ↑EPSP przez nasilenie prądów dla rec.AMPA

► Działanie neuroprotekcyjne i neurotroficznie (↑neurotrofin: BDNF, Bcl2 / brak działania na OUN?)

► stymuluje aksonalną regenerację następującą po uszkodzeniu

► kontroluje stęż.wewnątrzkom.Ca²⁺ (anomalia towarzyszącą BPD)

► ↓polimorfizm nukleotydu w Bcl 2 (↓ryzyka BPD)

► reguluje ujemne sprzężenia zwrotnego osi HPA(zaburzone w BPD)

–Modyfikacja szlaku PI

–Hamowanie PKC(kinazy białkowe)

•Wąskie okno terapeutyczne

c) DN:

- zaburzenia ruchowe (drżenia, niezborność ruchowa)

- zaburzenia gruczołu tarczowego (niedoczynność odwracalna)

- uszkodzenie nerek(nerkopochodna moczówka prosta, ↓filtracji kłebuszkowej, zespół nerczycowy)

- uszkodzenie szpiku (wykwity skorne, zapalenie mieszkow włosowych )

- zmiany dermatologiczne

- obrzęki(przez zatrzymywanie Na⁺ przez Li + ↑m.c.)

- serce (Zespoł chorego węzła Z-P --> spłaszczenie załamka T) (zespół bradykardia-tachykardia - SSS) - przeciwskazanie

- Lit dostaje się z do mleka

- anomalie zespołu Ebsteina

- leukocytoza

2. Nowsze leki w terapii BPD

   a) Leki przeciwpadaczkowe

   ► karbamazepina, lamotrygina:

   ● mechanizm niejasny w BPD; ↑aktywności transportera dla Glu → ↑klirensu Glu

   ● zmniejszenie aktywności kanałów Na i Ca typu L → zmiana w uwalnianiu neuroprzekaźników

   ● wskazania: ostre manie i nawroty manii(profilaktycznie), przeciwdepresyjnie(lit + lamotrygmina)

● DN Karbamazepina: dawkozależna didlopia i ataksja, hematotoksyczność i indukcja p450

● DN Lamotrygina: nudności, zawroty, bóle głowy, wysypka

► kw. Walproinowy(VPA)

● Inaktywacja napięciowo-zależnych kanałów Na -> zmniejszenie wyładowań wysokiej częstotliwości

● nasilenie funkcji GABA

● ↑aktywności transportera dla Glu → ↑klirensu Glu

● hamuje PKC

● pośrednio hamuje GSK-3, sygnalizację inozytolową przez wyczerpanie inozytolu

● wskazania: manie oporne na lit(LEK I-rzutu)

● DN: Zaburzenia przewodu pokarmowego, drżenia, zaburzenia wątroby, zahamowanie metabolizmu leków, ↑m.c., łysienie plackowate

b) Leki przeciwpsychotyczne (olanzapina, klozapina, topiramat)

● Kwetiapina i kombinacja olanzapiny z fluoksetyną - w terapii depresji dwubiegunowej

+ ”elektrowstrząsy”