Transformacja nowotworowa:

-kom. nowotworowe, pojawiają się w tkance, namnażają się mają więcej cytoplazmy.

Przyczyna:

-stała niekontrolowana proliferacja

-odporność na apoptozę

Procesy te są wynikiem nagromadzenia się w ciągu wielu lat zmian genetycznych (mutacje) i spowodowane niestabilnością genomu komórek ulegających transformacji.

Zmiany dotyczą dwóch grup genów:

-protoonkogenów – genów kodujących białka transdukcji sygnału proliferacji, zmutowane protoonkogeny nazywamy onkogenami.

-genów supresorowych nowotworów – genów kodujących białka hamujące wewnątrzkomórkową,

Sygnalizujące do podziałów (antyonkogenów)

Zmiany mogą także:

-kontrolującą apoptozę

-genów regulujących naprawę uszkodzonego DNA.

Fizjologiczna rola:

A)protoonkogenów:

-promowanie proliferacji komórek

-hamowanie śmierci komórek

Genów supresorowych guzów:

-promowanie śmierci komórek

-hamowanie proliferacji komórek.

Stopniowo, w wyniku akumulacji wielu zmian w DNA, nowotwór uzyskuje fenotypowe cechy złośliwości w procesie zwanym – progresją.

Inicjacja nowotworowa – aktywacja onkogenów, pierwsze zmiany w aparacie genetycznym, początkowo odwracalne lub naprawiane przez mechanizmy molekularne.

Promocja nowotworowa – utrwalenie się zmian genetycznych w pojedynczych komórkach i pojawienie się w nich antygenów nowotworowych jako wykładników zmiennego genotypu i fenotypu nowo powstałych komórek atypowych (nowotworowych)

Progresja nowotworowa – rozplem zmienionych komórek nowotworowych, powielenie zmian genetycznych w komórkach potomnych, ale bez przekraczania błony podstawnej nabłonka

Rozplem niekontrolowany – atypowe komórki wydzielające w sposób niekontrolowany cytokininy należącej do tzw. czynników wzrostowych – część z nich służy jako markery nowotworowe.

Inwazja początkowa – przełamanie błony podstawnej, początek angiogenezy nowotworowej, lokalne naciekanie tkanki łącznej podścieliska.

Inwazja zaawansowana – pojawienie się oderwanych atypowych komórek w krwi i chłonce.

Okres przerzutowania i uogólnionej choroby nowotworowej – guz pierwotny staje się źródłem przerzutów.

Teoria klonalnego rozwoju nowotworowego:

-losowa inaktywacja jednej z kopii chromosomu X w życiu płodowym (po około 50 komórek z ojcowskim Xo i matecznym Xm chromosomem)

-normalne tkanki stanowią mozaikę Xo i Xm komórek

-dowodem na klonalność komórek nowotworu jest ich jednorodność pod względem chromosomu X.

Onkogeny i onkogeny wirusowe:

-onkogeny pierwotne wykryto w retrowirusach onkogennych

-są to geny, których wirusy nie wykorzystują lecz jedynie je przenoszą

-przykłady: rak wątrobowy (HBV), rak szyjki macicy (HPV), chłonianki (EBV).

-onkogeny kodują zmienione białka sygnałowe, prowadzi to do występowania stanu pobudzenia wewnątrzkomórkowego szlaku stymulacji podziałów pomimo braku wiązania liganda stymulującego

-zakażenie wirusem onkogennym nie jest jednoznaczne z powstaniem nowotworu, zwiększa jednak znaczenie prawdopodobieństwo jego wystąpienia.

-np. mutacja protoonkogenu EGF-R do onkogenu ErbB.

Powstawanie onkogenów w komórkach niezakażonych:

-mutacje protoonkogenów np. mutacja receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF-R):

*delecja N-końcowego fragmentu receptora (domeny wiążącej EGF) wraz z amplifikacją tego genu prowadzi do syntezy białka odpowiadającego dimerowi receptora, które to białko po umieszczeniu w błonie komórkowej działa jak receptor podlegający permanentnej aktywacji przez ligand,

*tak zmieniony EGF-R (protoonkogen) nazywany jest ErbB (onkogen) i występuje w raku pęcherzyka moczowego sutka i jajników

-w transformacji nowotworowej wystarczy mutacja tylko jednej kopii danego protoonkogenu.

Geny supresorowe nowotworów:

-dla utrzymania funkcji białek supresorowych nowotworów wystarcza jedna prawidłowa kopia genu (heterozygotyczność)

-doświadczenia H. Harrisa z lat 60 XX wieku nad fuzją komórek nowotworowych i prawidłowych w wyniku której otrzymane komórki nie wykazały własności nowotworowych

-mutacje punktowe p53 prowadzą do syntezy zmienionego i nieaktywnego białka.

p53 tworzy dimery lub tetramery o różnym działaniu.

p53 działanie: w komórce jest nieaktywny, aktywuje się w przypadku uszkodzenia komórki, potem p21 blokuje wejście komórki z fazy G1 do S.

Telomery:

-komórki nowotworowe, podobnie jak komórki embrionalne, mogą dzielić się bez końca, są zatem nieśmiertelne

-podobnie jak komórki embrionalne posiadają aktywną telomerazę, enzym odbudowujący telomery

-dezaktywacja telomerazy w hodowlach komórek nowotworowych

-indukcja telomerazy w hodowlach komórek prawidłowych

-wyłączenie telomerazy in vivo u myszy.

Transformacja nowotworowa w wyniku nagromadzenia się mutacji:

Nabłonek prawidłowy utrata genu supersorowego nowotworu APC nadmierna proliferacja nabłonka aktywacja onkogenu mały guz łagodny utrata genu supersorowego nowotworu DCC guz duży utrata genu supersorowego nowotworu p53 guz staje się inwazyjny szybka akumulacja mutacji przerzut

Nowotwory łagodne i złośliwe:

-łagodne – niekontrolowany rozrost, komórki pozostają skupione

-złośliwe- niekontrolowany rozrost, komórki migrują.