FARMAKOKINETYKA to nauka zajmująca się matematycznym opisem procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji substancji leczniczej z organizmu. Na podstawie zmian w czasie stężeń leku we krwi lub innych przestrzeniach organizmu określa ona matematyczne zależności między podaną dawką a stwierdzonymi stężeniami = losy leku w organizmie

Farmakokinetyka jest dziedziną opisującą zjawisko rozmieszczania cząsteczek leku w czasie dzieląc zespół towarzyszących zjawisk na kilka etapów określanych często akronimem LADME (ang.: Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination). Granice pomiędzy tymi procesami są płynne ponieważ nie znajdują one odniesienia do realnych interwałów czasowych i nie następują jeden po drugim w ściśle określonej kolejności. Wszystkie wymienione w ramach LADME procesy to procesy w mniejszym lub większym stopniu równoczesne. Oznacza to że nakładają się na siebie w różnym stopniu i zakresie. W pewnym sensie interferują ze sobą często wikłając obraz dyspozycji leku. Farmakokinetyka leków jest niejednokrotnie zespołem bardzo zawiłych procesów wielokrotnie przeplatających się ze sobą.

Wykonując obliczenia farmakokinetyczne dokonywany jest opis wielu nakładających się procesów. Często ich przebieg w uproszczeniu opisuje się akronimem LADME. Obecnie rozbudowywanym często do LADMER na podkreślenie analizy efektu - R (ang. Response ). W badaniach farmakokinetycznych najczęściej obliczane parametry dotyczą procesów mieszczących się w pojęciach A,D,M,E.

DROGI WPROWADZANIA LEKÓW DO ORGANIZMU

Podanie do cewki moczowej - podanie produktu leczniczego do cewki moczowej.

Podanie do ciałka szklistego - podanie produktu leczniczego do tylnej komory oka.

Podanie do kaletki maziowej - wstrzyknięcie produktu leczniczego do kaletek i ścięgien.

Podanie do oka - podanie produktu leczniczego na spojówkę gałki ocznej.

Podanie do przewodu pokarmowego - podanie produktu leczniczego do żołądkowo-jelitowego przewodu za pomocą odpowiedniego przewodu.

Podanie do ucha - podanie produktu leczniczego do ucha.

Podanie dogardłowe - podanie produktu leczniczego do części ustnej gardła (do gardła) w celu uzyskania działania miejscowego.

Podanie dojelitowe - podanie produktu leczniczego do jelita (dwunastnicy, jelita czczego, jelita krętego i okrężnicy) za pomocą odpowiedniego przyrządu.

Podanie domięśniowe - wstrzyknięcie produktu leczniczego do tkanki mięśniowej.

Podanie donosowe - podanie produktu leczniczego do nosa w celu wywołania działania ogólnego lub miejscowego; termin nie obejmuje leczenia inhalacjami przeznaczonego do dolnych dróg oddechowych (podanie wziewne).

Podanie doodbytnicze - podanie produktu leczniczego do odbytnicy w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego.

Podanie doogniskowe - podanie produktu leczniczego przez wstrzyknięcie lub innym sposobem bezpośrednio do zmiany chorobowej.

Podanie dopochwowe - podanie produktu leczniczego do pochwy.

Podanie dostawowe - wstrzyknięcie produktu leczniczego do jamy stawowej.

Podanie dotchawicze i dooskrzelowe - podanie produktu leczniczego do tchawicy i/lub oskrzela przez wkroplenie.

Podanie dotętnicze - wstrzykniecie produktu leczniczego do tętnicy.

Podanie dosercowe - wstrzykniecie produktu leczniczego bezpośrednio do serca.

Podanie doustne - przyjmowanie produktu leczniczego przez połknięcie.

Podanie dożołądkowe - podanie produktu leczniczego do żołądka za pomocą odpowiedniego przyrządu.

Podanie dożylne - wstrzyknięcie produktu leczniczego do żyły.

Podanie na skórę - podanie produktu leczniczego na skórę i/lub rany skóry i/lub paznokcie i/lub włosy w celu uzyskania działania miejscowego.

Podanie na śluzówkę jamy ustnej - podanie produktu leczniczego do jamy ustnej w celu wywołania działania ogólnego lub miejscowego (termin obejmuje podanie podpoliczkowe; nie obejmuje podania doustnego).

Podanie podjęzykowe - podanie produktu leczniczego pod język w celu uzyskania działania ogólnego.

Podanie podskórne - wstrzyknięcie produktu leczniczego bezpośrednio pod skórę.

Podanie przezskórne - podanie produktu leczniczego do skóry w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego występującego po przeniknięciu bariery skórnej.

Podanie śródskórne - wstrzyknięcie produktu leczniczego do skóry właściwej.

Podanie wziewne - podanie produktu leczniczego do układu oddechowego przez inhalację w celu uzyskania działania ogólnego lub miejscowego w dolnych drogach oddechowych (termin nie obejmuje podawania donosowego).

LIBERATION UWALNIANIE

Termin ten opisuje wszystkie procesy związane z uwalnianiem substancji leczniczej z farmaceutycznej postaci leku.

Poprzez odpowiednie sporządzenie postaci leku osiągnąć można żądane cechy w technologicznie możliwym do uzyskania zakresie. Zakres ten najczęściej wytycza fizykochemiczna charakterystyka

substancji czynnej i rzutuje na wszystkie kolejne procesy farmakokinetyczne. Prędkość uwalniania leku jest jednym z podstawowych parametrów charakteryzujących postać leku.

W procesie uwalniania substancji leczniczej z farmaceutycznej postaci leku istotne są trzy stadia:

1. ROZPAD czyli dezintegracja stałej postaci leku

2. ROZPUSZCZENIE zawartej w zdezintegrowanym leku substancji leczniczej

3. DYFUZJA rozpuszczonego środka leczniczego do obszaru wchłaniania

ROZPAD (DEZINTEGRACJA)

Szybkość i stopień rozpadu formy leku zależy od zastosowanej technologii farmaceutycznej (substancje pomocnicze warunkują wielkość rozdrobnienia oraz czas, w którym proces dezintegracji nastąpi – im mniejsze są cząstki, na które rozpada się lek, tym większa może być szybkość rozpuszczania i lepsze wchłanianie substancji leczniczej)

Szybkość i stopień rozpadu postaci leku decyduje o szybkości rozpuszczania substancji leczniczej.

ROZPUSZCZENIE

Rozpuszczalność w danym rozpuszczalniku rozumiana jest jako ilość substancji rozpuszczonej w jednostce objętości roztworu nasyconego i jest cechą fizyczną substancji leczniczej.

Szybkość rozpuszczania jest związana z budową chemiczną środka leczniczego. W przypadku tego samego związku chemicznego różnice w szybkości rozpuszczania można zaobserwować dla różnych postaci krystalicznych, jeśli występuje zjawisko polimorfizmu.

Szybkość rozpuszczania jest wprost proporcjonalna do powierzchni cząsteczek ulegających rozpuszczeniu. Powierzchnia rozdrobnionych cząstek leku dostępna dla rozpuszczalnika (in vivo, np.. sok żołądkowy) ulegają zwiększeniu przy dużym stopniu rozdrobnienia leku. Jednym ze sposobów osiągnięcia dużego stopnia rozdrobienia substancji czynnej zawartej w postaci leku, a przez to zwiększenia szybkości rozpuszczania, jest mikronizacja substancji leczniczej.

Na szybkość rozpuszczania wpływają także właściwości rozpuszczalnika: temperatura, lepkość, pH, obecność innych substancji (adsorbujących, powierzchniowo czynnych itp..)

DYFUZJA

Istotnym etapem poprzedzającym wchłonięcie substancji leczniczej do krwioobiegu jest dyfuzja rozpuszczonego środka leczniczego do miejsca wchłaniania.

- I tak na przykład na dyfuzję substancji leczniczej w płynach przewodu pokarmowego mogą wpływać: rodzaj i ilość przyjmowanych pokarmów, odczyn środowiska przewodu pokarmowego, obecność innych leków (np.. węgiel aktywny itp..) i inne.

- W przypadku skóry będzie to natłuszczenie, wilgotność, czystość itp..

- W drogach oddechowych znaczenie ma wielkość cząsteczek zawieszonych w powietrzu inhalowanym co również wiąże się z fazą wchłaniania

ABSORPTION WCHŁANIANIE

Polega na przejściu substancji leczniczej z miejsca podania do krążenia ogólnego a więc do krwi.

Może się odbywać przez (patrz drogi podawania leków do organizmu): skórę, płuca, błony śluzowe, z tkanki podskórnej, mięśniowej i innych.

W przypadku bezpośredniego podania leku do układu krążenia (dożylni, dotętniczo, dosercowo) wchłanianie jest natychmiastowe.

Wchłanianie związane jest z przekraczaniem przez cząsteczki substancji leczniczej barier biologicznych jakie tworzą kompleksy błon oddzielające poszczególne przestrzenie funkcjonalne organizmu stąd ich stan fizjologiczny jest niezmiernie istotny.

Na proces wchłaniania wpływają właściwości fizykochemiczne takie jak:

• stopień jonizacji

• rozpuszczalność w warstwie lipidowej błony biologicznej

• wielkość cząsteczki leku

• czynniki technologiczne takie jak: sposób formulacji leku, zastosowane substancje pomocnicze

Inne właściwości wpływające na proces wchłaniania są ściśle związane z układami w których lek ma być wchłonięty np. w układzie pokarmowym wpływ ma treść pokarmowa, inne leki itp.

PRZENIKANIE LEKÓW PRZEZ BŁONY BIOGICZNE

Przenikanie leków przez błony biologiczne jest kluczowym procesem dla dystrybucji substancji leczniczej w obrębie organizmu. Warunkuje ona dotarcie środka aktywnego w miejsce jego działania i wywołanie specyficznego efektu farmakologicznego a więc reasumując lek wywoła efekt farmakologiczny tylko wtedy, gdy osiągnie odpowiednie stężenie w odpowiednim miejscu działania.

Barierą, którą muszą pokonywać substancje lecznicze przemieszczające się w organizmie, jest BŁONA KOMÓRKOWA. Zgodnie z modelem płynno mozaikowym błona ta zbudowana jest z podwójnej warstwy lipidowej, w obrębie której znajdują się białka oraz wytwarzane są pory – przenikanie związków przez błonę odbywa się więc przez warstwę lipidową, dobrze przepuszczalną dla związków lipofilnych, lub przez pory, umożliwiające przechodzenie związków hydrofilowych.

Przenikanie substancji przez błonę może następować na kilka sposobów:

1. Dyfuzja bierna – transport leku zgodnie z gradientem stężeń po obu stronach błony, bez nakładu energii z prędkością wprost proporcjonalną do gradientu stężeń. Transport ten dotyczy substancji lipofilnych/niezdysjocjowanych.

2. Dyfuzja ułatwiona - transport leku zgodnie z gradientem stężeń po obu stronach błony, przy udziale nośników (białka transportujące) a więc z nakładem energii. Z racji wykorzystywania nośników transport ten może być hamowany przez inhibitory lub też może podlegać zjawisku wysycenia układu transportującego.

3. Transport czynny – umożliwia przechodzenie substancji przeciwnie do gradientu stężeń lub wbrew różnicy potencjału. Wymaga on nakładu energii oraz istnienia układów przenośnikowych, umożliwiających transport kompleksu związek-przenośnik. Również może podlegać wysyceniu oraz inhibicji.

4. Pinocytoza – polega na transporcie przez błoną drobnych kropelek płynów lub małych cząstek.

5. Fagocytoza - polega na transporcie przez błoną większych cząsteczek stałych.

DISTRIBUTION DYSTRYBUCJA

Polega na odwracalnym procesie przechodzenia substancji leczniczej z krwi do tkanek i narządów, a w zależności od gradientu stężeń, także w kierunku przeciwnym, z tkanek i narządów do krwi.

Proces ten w dużym stopniu zależy od:

• ukrwienia tkanek i narządów

• szybkości przepływu krwi przez poszczególne części organizmu

• stopnia wiązania substancji leczniczej z białkami i lipidami

• właściwości przepuszczania ksenobiotyków przez różne rodzaje błon i barier fizjologicznych, np.. bariery krew-mózg, krew-łożysko

Wszystkie te czynniki decydują o różnym rozmieszczeniu substancji leczniczej w poszczególnych tkankach i narządach organizmu.

Do tkanek i narządów silnie ukrwionych należą: płuca, nerki, przysadka mózgowa, nadnercza, wątroba wraz z jej układem krążenia wrotnego. Dystrybucja substancji leczniczych w obrębie tych tkanek i narządów odbywa się BARDZO SZYBKO.

Tkankami i narządami słabiej ukrwionymi są: mięśnie, szpik kostny, skóra, tkanka tłuszczowa. Dystrybucja substancji leczniczych w obrębie tych tkanek i narządów odbywa się WOLNO.

Tkankami i narządami bardzo słabo ukrwionymi są: tkanka kostna i zębowa, więzadła i podstawa włosa. Dystrybucja substancji leczniczych w obrębie tych tkanek i narządów odbywa się DŁUGOTRWALE I OGRANICZENIE.

Zróżnicowanie tkanek i narządów ze względów na stopień ukrwienia determinuje szybkość dystrybucji w organizmie, której celem jest doprowadzenie do równowagi (ale nie równości) stężeń środka leczniczego we krwi i w danej tkance. Równowaga ta dla każdego leku i każdej tkanki może ustalać się różnym poziomie. Ma ona charakter dynamiczny, co oznacza, że ubytek środka leczniczego z krwi (eliminacja) powoduje przejście odpowiedniej jego ilości z tkanki do krwi, tak by charakterystyczny poziom równowagi był utrzymany. Poziom ten zależy od właściwości fizykochemicznych leku i danej tkanki. Może być tak więc że słabo ukrwione tkanki charakteryzują się dużą dostępnością dla niektórych leków (np.. linkomycyna przechodzi do tkanki kostnej w stopniu porównywalnym do osiąganych stężeń w osoczu).

Jednym z podstawowych czynników warunkującym stopień, szybkość rozmieszczenia leków w organizmie a więc również częściowo warunkujących szybkość otrzymywanego efektu farmakologicznego jest tzw. STOPIEŃ WIĄZANIA SUBSTANCJI LECZNICZEJ Z BIAŁKAMI KRWI.

Wiązanie z białkami jest zwykle procesem odwracalnym, zachodzącym na skutek oddziaływań międzycząsteczkowych. Związki lecznicze o charakterze kwasowym mają duże powinowactwo do albumin surowicy krwi natomiast związki lecznicze o charakterze zasadowym mają duże powinowactwo do alfa-glikoproteiny. Istotne jest także wiązanie ze specyficznymi globulinami: transferryną, ceruloplazminą, haptoglobiną.

Wiązanie się leku z białkami osocza krwi powoduje zwiększenie frakcji leku uznawanej za rozpuszczoną w osoczu. W wielu zatem przypadkach całkowite stężenie substancji leczniczej w osoczu przekracza limit rozpuszczalności tego leku w roztworze wodnym. Zmniejszenie stopnia wiązania leków z białkami powoduje zwiększenie ich niezwiązanej frakcji w osoczu krwi. Zmiana stosunku między frakcją wolną i związaną na korzyść wolnej generuje z kolei wzrost przechodzenia substancji leczniczej przez błony biologiczne, nasilenie działania oraz ewentualne nasilenie działań ubocznych i toksycznych. Zmniejszenie stopnia wiązania leku z białkami ma szczególne znaczenie w przypadku związków wiążących się z nimi w znacznym stopniu, ponieważ np.. zmniejszenie o 5% wiązania z białkami leku wiążącego się z nimi w 95% spowodować może wzrost jego frakcji wolnej, tzn. frakcji farmakologicznie aktywnej, aż o 100%.

REDYSTRYBUCJA

Występuje gdy lek zaczyna wycofywać się z miejsca docelowego z powrotem do krwi w celu wyrównania stężeń. Otóż np. Tiopental z racji swojej małocząsteczkowości, rozpuszczalności w lipidach i braku jonizacji, przechodzi z krwi do mózgu szybciej niż do tkanki tłuszczowej i mięśni. W wyniku tego przejścia ustala się stan równowagi między stężeniem w osoczu a mózgiem. Lecz z racji mniejszego stężenia w mięśniach i tkance tłuszczowej tiopental nadal podąża tam gdzie jest go mniej a więc do tych tkanek. W wyniku tego przejścia zostaje zaburzony stan równowagi mózg-krew i teraz Tiopental zaczyna wycofywać się z mózgu gdzie jest go więcej niż we krwi. To prowadzi do wzrostu stężenia w osoczu.

METABOLISM METABOLIZM/BIOTRANSFORMACJA

Termin ten obejmuje wszystkie procesy biochemiczne jakim podlega ta substancja w organizmie po uwolnieniu z postaci farmaceutycznej, a które w konsekwencji prowadzą do jej eliminacji z ustroju.

Można zatem określić metabolizm jako proces detoksykacyjny prowadzący do unieczynnienia (inaktywacji) substancji obcej (ksenobiotyku), znajdującej się w organizmie.

Biotransformacja zachodzi pod wpływem różnych układów enzymatycznych, z którymi lek styka się w ustroju, a zwłaszcza w wątrobie, krwi, przewodzie pokarmowym, nerkach, płucach, mózgu, łożysku, jądrach, jajnikach, skórze, siatkówce oka i innych tkankach lecz głównym miejscem „detoksykacji” jest wątroba a dokładniej układy mikrosomalne hepatocytów (czyli niejednorodne pęcherzyki o średnicy 20-200nm uformowane z wakuol oraz fragmentów błon siateczki śródplazmatycznej szorstkiej i gładkiej zawierające na swej powierzchni zewnętrznej rybosomy).

Czynnikami determinującymi metabolizm leków są:

• Wiek

• Płeć

• Choroby wątroby

• Alkohol i inne używki

• Czynniki środowiskowe

• Czynniki genetyczne

W organizmie pod względem polarności można wyróżnić dwa rodzaje cząsteczek:

Drobnocząsteczkowe/ niezjonizowane Łatwo przenikają przez bariery itp., mogą

(apolarne)/lipofilne/ hydrofbowe/nierozpuszczalne w wodzie być i są zwrotnie wchłaniane w nerkach

przewodzie pokarmowym itp..

wielkocząsteczkowe/zjonizowane trudno przenikają przez bariery (potrzebują nośników) itp.

(polarne)/apolipofilne/hydrofilne/ rozpuszczalne w wodzie są trudno zwrotnie wchłaniane w nerkach

(może to zależeć również od pH), p. pokarmowym itp.

Reakcje biotransformacji, którym ulega w organizmie substancja lecznicza, można podzielić na dwa typy:

REAKCJE I FAZY (WPROWADZENIE GRUP POLARNYCH)

- zachodzą w er głównie wątroby (część mikrosomalna) po uprzednim wychwycie ksenobiotyku z krwi

- reakcje zachodzą dzięki układowi enzymów mikrosomalnych zwanym układem oksydaz o funkcji mieszanej (mos – mixed function monooxydase system) działającym słabo wybiórczo

- dotyczą związków niepolarnych

- polegają zwykle na wprowadzeniu do cząsteczki związku niepolarnego grup funkcyjnych o charakterze polarnym

- utlenianie, redukcja, hydroliza, dehalogenacja, alkilacja, dealkilacja, deaminacja

REAKCJE II FAZY (ZESPOLENIE)

- zachodzą w cytoplazmie głównie wątroby

- dotyczą związków polarnych (niepolarnych po ich przejściu przez reakcje i fazy a więc po nabyciu polarności)

- polegają na tworzeniu sprzężonych połączeń z silnie polarnymi metabolitami tkankowymi

- sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, octowym, metioniną, glicyną, alkilacjia, metylacja

Często bywa tak że substancje pomijają reakcje I fazy, szczególnie jeśli są to substancje polarne. Ale i czasami niepolarne tak się zachowują. Bywa również tak że mimo przejścia ksenobiotyku przez reakcje detoksykacji substancje te ciągle rozpuszczają się w lipidach i nadal nie mogą być wydalone przez nerki. W takich przypadkach funkcje wydalnicze przejmuje wątroba i pozbywa się ksenobiotyku wraz z żółcią.

Mimo iż celem biotransformacji jest uniecznnienie ksenobiotyku – leku niekiedy jednak dochodzi do powstania czynnego farmakologicznie metabolitu z nieaktywnej wcześniej substancji leczniczej (tzw. proleku) lub też dochodzi do powstania substancji bardziej aktywnej niż związek wyjściowy (np.. aminotriptylina→nortriptilina, imipramina→dezipramina)

W wyniku procesu metabolicznego substancji leczniczej może również powstać związek o właściwościach toksycznych dla organizmu.

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm leków jest zróżnicowane powinowactwo substancji leczniczych do poszczególnych enzymów metabolizujących leki. Stąd jednoczesne przyjmowane substancje lecznicze mogą konkurować o metabolizm w danym układzie enzymatycznym , prowadząc do zahamowania biotransoformacji jednego z leków o niższym powinowactwie do danego układu receptorowego enzymu. Substancje, które hamują metabolizm innych leków określa się mianem INHIBITORÓW ENZYMATYCZNYCH (np.. erytromycyna, ketokonazol, werapamil, diltiazem), natomiast związki przyspieszające ten proces to INDUKTORY ENZYMATYCZNE (np.. niewielkie ilości etanolu, barbiturany). Czasami lek może być autoinduktorem a więc kolejne jego dawki nasilają biotransofrmacje wąrtobową.

EXCRETION WYDALANIE

Jest to końcowy etap losów leku w organizmie i może on być przeprowadzany kilkoma różnymi, niezależnymi drogami:

- Nerki

- Przewód pokarmowy (wątroba→żółć)

- Układ oddechowy (głównie leki rozpuszczalne w tłuszczach)

- Gruczoły potowe (witaminy z grupy B)

- Gruczoły ślinowe (związki niskocząsteczkowe, niepolarne, nierozpuszczalne w tłuszczach)

- Gruczoły mlekowy (znaczna część antybiotyków)

- Nasienie (leki przeciwnowotworowe np.. Prokarbazyna - blokuje matryce DNA)

Najważniejszą i najczęściej spotykaną drogą wydalania leków z organizmu jest droga przez nerki do moczu. Wydalana tą drogą substancja może występować w postaci niezmienionej lub też zmetabolizowanej jako produkt reakcji biotransformacji – metabolit.

To w jakiej postaci związek będzie wydalany zależy od właściwości fizykochemicznych, przede wszystkim od rozpuszczalności w wodzie. Substancje lecznicze polarne (dobrze rozpuszczalne w wodzie) są wydalane przez nerki w postaci niezmienionej natomiast związki niepolarne (dobrze rozpuszczalne w lipidach) muszą najpierw nabrać nieco polarności w reakcjach I fazy biotransformacji.

Wydalanie przez nerki uwarunkowane jest przez szereg równocześnie zachodzących procesów:

- Przesączanie kłębuszkowe

- Aktywne wydzielanie kanalikowe

- Bierna i aktywna resorpcja zwrotna

Wszystkie te procesy zachodzą w nefronie czyli podstawowym elemencie strukturalnym nerki

Przesączanie – do moczu pierwotnego wydalane są tylko substancje w postaci wolne, niezwiązanej z białkami.

Resorpcja zwrotna bierna – jest to proces, któremu podlegają związki w formie niezjonizowanej zgodnie z gradientem stężeń. Istotną rolę w tym procesie odgrywa pH moczu oraz stopień dysocjacji związku: związki lecznicze o charakterze słabych kwasów w dużym stopniu ulegają resorpcji zwrotnej z moczu o odczynie kwaśnym natomiast związki o charakterze słabych zasad w dużym stopniu ulegają resorpcji zwrotnej z moczu o odczynie zasadowym.

Resorpcja zwrotna aktywna – może zachodzić w kanalikach wbrew gradientowi stężeń przy udziale energii.

Aktywne wydzielanie kanalikowe – zachodzi przez komórki nabłonka kanalika do moczu.

Wydalanie substancji leczniczych przez wątrobę do żółci i dalej z kałem odbywa się na drodze dyfuzji biernej lub przez transport aktywny. Tą drogą wydalane są związki lecznicze o stosunkowo dużej masie cząsteczkowej oraz właściwościach lipofilnych.

Związki wydalane z wątroby w postaci niezmienionej lub też związki po biotransformacji ale nadal rozpuszczalnych w lipidach mogą ulegać w jelicie ponownemu wchłanianiu do krwi przy czym te substancjie sprzężone (po biotransformacji) muszą ulec „aktywacji/regenarcji” przez enzymy przewodu pokarmowego. Taki proces określany, określany jako KRĄŻENIE WĄTROBOWO-JELITOWE (cykl enterohepatyczny), wpływa na przedłużony czas działania leku.