Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego: antagoniści wapnia
Pharmacological therapy of arterial hypertension: calcium antagonists
dr n. med. Krystyna Knypl
Warszawa
Streszczenie
Leki hipotensyjne z grupy antagonistów wapnia zostały wprowadzone do leczenia nadciśnienia tętniczego w latach sześćdziesiątych. Zostały odkryte przez Fleckensteina i wsp., a ich działanie obniżające ciśnienie krwi zostało po raz pierwszy opisane w 1962 r. przez Heidlanda i wsp. Leki te zyskały w minionym dwudziestoleciu olbrzymią popularność w USA oraz w wielu krajach Europy. Do lat dziewięćdziesiątych leki z grupy antagonistów wapnia należały do najczęściej zalecanych leków hipotensyjnych w Stanach Zjednoczonych.
Summary
Hypotensive drugs from the group of calcium antagonists have been introduced for hypertension treatment since the 1960s. Depending on chemical structure and the effect on circulation calcium antagonists are divided into three groups. The first group comprises benzodiazepine (diltiazem). The second group includes phenylalkylamine derivatives (verapamil). In the third group are dihydropyridine derivatives, among them niferdipine, amlodipine, felodipine, nitrendipine, isradipine, lacydipine and many other preparations. The mechanism of the action of calcium antagonists includes inhibition of calcium influx through calcium channels in cell membrane which leads to reduction of peripheral resistance and vasodilatation. Calcium antagonists can be used in monotherapy or in combination with other drugs. The effects of the hypotensive action are regarded as 70-85% in monotherapy of bening and moderate hypotension.
Ze względu na budowę chemiczną oraz wpływ na układ krążenia antagoniści wapnia dzielą się na trzy grupy. Do pierwszej grupy należą pochodne benzotiazepin (diltiazem). Druga grupa to pochodne fenyloalkyloamin (verapamil). Do grupy trzeciej należą pochodne dihydropirydyny. Grupa dihydropirydyn jest dość zróżnicowana, obejmuje bowiem starsze, krótko działające preparaty, jak nifedypina, oraz nowsze, o przedłużonym działaniu: amlodypina, felodypina, nitrendypina, isradypina, lacydypina oraz wiele innych, rzadziej u nas stosowanych.
Mechanizm działania leków z grupy antagonistów wapnia polega na hamowaniu napływu wapnia przez kanały wapniowe błony komórkowej, w następstwie czego dochodzi do zmniejszenia oporu obwodowego oraz rozszerzenia naczyń krwionośnych. Wpływ poszczególnych antagonistów wapnia na układ krążenia jest zróżnicowany, przede wszystkim w zakresie selektywnego działania na naczynia krwionośne. Do leków o wysokim powinowactwie oraz wybiórczym działaniu wobec naczyń zalicza się amlodypinę, felodypinę, nisoldypinę.
Leki z grupy antagonistów wapnia mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Uważa się, że grupa ta jest szczególnie skuteczna u osób starszych oraz u osób rasy czarnej. Objawy niepożądane najczęściej spotykane podczas leczenia antagonistami wapnia są następujące: zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, obrzęki w okolicy kostek, uczucie bicia serca, nudności, zaparcia. Skuteczność działania hipotensyjnego oceniana jest na 70-85% w monoterapii nadciśnienia łagodnego i umiarkowanego.
Bezpieczeństwo leczenia antagonistami wapnia było przedmiotem dużych badań klinicznych, licznych publikacji oraz gorących polemik. Szczególnie wnikliwe debaty dotyczyły krótko działających antagonistów wapnia. Dyskusję na ten temat zapoczątkowała publikacja C. D. Furberga i wsp. „Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease” opublikowana w Circulation 1995,92,1326-1331. Publikacja ta oraz wiele innych przez nią zainspirowanych spowodowały, że częstość stosowania antagonistów wapnia wyraźnie zmalała w ostatnich pięciu latach. Warto zaznaczyć, że wprawdzie w żadnej z publikacji komentujących działania niepożądane krótko działających preparatów nifedypiny nie ustalono zależności przyczynowej, ale wielu lekarzy obecnie odstępuje od stosowania leków tej grupy. Sądzę, że pożyteczne będzie przytoczenie stanowiska Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, które zostało wyrażone w oficjalnym dokumencie pod tytułem „Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym”. Stanowisko to jest następujące: „Obecnie zarówno w doraźnym, jak i przewlekłym leczeniu nadciśnienia nie zaleca się stosowania antagonistów wapnia o szybkim i krótkim działaniu, zwłaszcza krótko działającej nifedypiny, co wynika z ich niekorzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy (gwałtowny, nieprzewidywalny spadek ciśnienia z równoczesną aktywacją układu sympatycznego) mogące prowadzić do zawału serca czy udaru mózgu. Powszechne zastosowanie znajdują natomiast leki o powolnym i długim działaniu dostępne pod postacią odpowiednio zmodyfikowanych preparatów tradycyjnych bądź nowych leków o długim okresie półtrwania. Skuteczność i bezpieczeństwo tych leków zostały ostatnio potwierdzone w dużych, wieloośrodkowych programach badawczych.”
Zalecane przeciętne dobowe dawki oraz częstotliwość podawania w ciągu doby zawarte w cytowanym dokumencie przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Dawkowanie wybranych antagonistów wapnia.
Lek |
Przeciętna dawka dobowa (mg) |
Częstotliwość podawania w ciągu doby |
Amlodypina |
5-10 |
1 |
Felodypina |
5-20 |
1 |
Isradypina |
5-10 |
2 |
Lacydypina |
4-6 |
1 |
Nitrendypina |
10-40 |
1-2 |
Diltiazem |
120-360 |
1-2 |
Werapamil |
120-480 |
1-2 |
Przy ustalaniu dawki leku hipotensyjnego z grupy antagonistów wapnia należy pamiętać o możliwości interakcji z innymi lekami. Dotyczy to przede wszystkim digoksyny, której stężenie pod wpływem verapamilu może wzrosnąć nawet dwukrotnie. Dlatego w praktyce ambulatoryjnej, gdy możliwość kontrolnych badań pacjenta jest ograniczona, należy raczej zrezygnować z takiego łączenia leków. Również nie zaleca się łączenia antagonistów wapnia i statyn. Leki te mają wspólną drogę metabolizmu, co może spowodować niepożądany wzrost stężenia we krwi zarówno statyn, jak i antagonistów wapnia. Należy również zalecić chorym, aby przyjmując leki z grupy antagonistów wapnia rezygnowali ze spożywania większych ilości soku grejpfrutowego (lub świeżych owoców). Nieprzestrzeganie tego zalecenia może spowodować nawet kilkakrotny wzrost stężenia leku z grupy antagonistów wapnia, grożący znacznym spadkiem ciśnienia krwi.
Duże znaczenie dla pogłębienia wiedzy o bezpieczeństwie, skuteczności oraz odległych korzyściach wynikających ze stosowania antagonistów wapnia w nadciśnieniu tętniczym miało kilka dużych prób klinicznych. Wśród nich należy wymienić: HOT (Hypertension Optimal Treatment Study), SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe), oraz EVERESTH (Evaluation of VERapamil for Efficacy, Safety and Tolerability in the management of Hypertension). Celem badania HOT było określenie zależności pomiędzy częstością występowania powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca, udar mózgu, nagły zgon sercowy a zakresem obniżenia ciśnienia krwi. Wyznaczono trzy poziomy obniżenia ciśnienia rozkurczowego <?90, <?85, <?80 mmHg, które powinny być osiągnięte w różnych grupach otrzymujących terapię hipotensyjną. Jako lek pierwszego rzutu stosowano felodypinę 5 mg raz na dobę. W razie potrzeby dodawano małe dawki leku z grupy inhibitorów enzymu przekształcającego lub blokującego receptory adrenergiczne typu beta. Obserwowano 18 790 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 50 do 80 lat przez okres średnio 3,8 lat (3,3-4,9 lat). Najmniej powikłań sercowo-naczyniowych wystąpiło w grupie, która osiągnęła ciśnienie średnio 138,5/82,6 mmHg. Zwrócono uwagę, że szczególne korzyści z obniżenia ciśnienia rozkurczowego poniżej 80 mmHg uzyskano wśród chorych z nadciśnieniem i współistniejącą cukrzycą. W grupie tej obserwowano zmniejszenie częstości występowania groźnych powikłań sercowo-naczyniowych o 51% w porównaniu z grupą pacjentów, u których obniżono ciśnienie poniżej 90 mmHg. Poza leczeniem hipotensyjnym pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej aspirynę oraz do grupy otrzymującej placebo. W grupie otrzymującej aspirynę nastąpiło zmniejszenie częstości poważnych powikłań sercowo-naczyniowych o 15% oraz zawałów mięśnia sercowego o 36%. Tak więc próba kliniczna HOT potwierdziła korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia rozkurczowego poniżej 90 mmHg, zwłaszcza w grupie chorych z nadciśnieniem współistniejącym z cukrzycą. Próba kliniczna SYST-EUR była przeprowadzona pod patronatem Światowej Organizacji Zdrowia, Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz Światowej Ligi Nadciśnienia Tętniczego. Twórcy tego badania klinicznego zwrócili uwagę na fakt, że w przeszłości koncentrowano się przede wszystkim na skutkach podwyższonego ciśnienia rozkurczowego. Natomiast niewiele uwagi zwracano na ciśnienie skurczowe, a zwłaszcza izolowane nadciśnienie skurczowe.
Warto przypomnieć, że o izolowanym nadciśnieniu skurczowym mówimy, gdy ciśnienie skurczowe jest wyższe niż 160 mmHg, a ciśnienie rozkurczowe wynosi poniżej 90 mmHg. Częstość izolowanego nadciśnienia skurczowego wzrasta wraz z wiekiem. Z badań populacji Framingham wiadomo, że izolowane nadciśnienie skurczowe występuje u 57,4% kobiet i 65,1% mężczyzn powyżej 65 roku życia. Szacuje się, że w 2025 r. w Stanach Zjednoczonych ponad 58 mln ludzi przekroczy 65 rok życia. Można więc sądzić, że u 8 mln z nich wystąpi izolowane nadciśnienie skurczowe.
Podłożem powstania izolowanego nadciśnienia skurczowego jest narastający z wiekiem opór obwodowy oraz sztywność tętnic przy obniżającej się podatności aorty oraz dużych tętnic. Obniżenie podatności aorty zwiększa pracę serca, co prowadzi do wzrostu ciśnienia skurczowego. Należy podkreślić, że izolowane nadciśnienie skurczowe wiąże się ze wzrostem zachorowalności i śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych oraz neurologicznych.
Przytoczone dane stały się przyczyną podjęcia w 1989 r. wieloośrodkowej podwójnie ślepej próby kontrolowanej przy użyciu placebo. Lekiem pierwszego rzutu w tej próbie była nitrendypina. O wyborze nitrendypiny do próby klinicznej prowadzonej u starszych osób zadecydowały następujące okoliczności: brak ujemnego wpływu na gospodarkę lipidową, jonową oraz węglowodanową, brak ujemnego wpływu na przepływ mózgowy oraz dobra tolerancja preparatu. Do badania włączano osoby, które spełniały następujące kryteria: wiek powyżej 60 lat, ciśnienie skurczowe w granicach 160-219 mmHg, ciśnienie rozkurczowe poniżej 95 mmHg. Po 3-miesięcznym okresie wstępnym („run-in”) chorzy byli randomizowani do dwu grup: leczonych aktywnie oraz grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Stosowane dawki nitrendypiny wynosiły od 10 do 40 mg na dobę. Preparatami stosowanymi w razie konieczności leczenia skojarzonego były inhibitory enzymu przekształcającego lub diuretyki tiazydowe. Badaniem objęto 4695 osób, w tym 66,8% kobiet i 33,2% mężczyzn. Średni wiek badanych wynosił 70,2 lat. Badanie trwało 2 lata. W grupie otrzymującej nitrendypinę uzyskano następujące wyniki: zmniejszenie częstości występowania udarów mózgowych o 42%, zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zawał serca, nagły zgon sercowy) o 31% oraz zmniejszenie śmiertelności o 27%. Wszystkie przedstawione wyżej wyniki były statystycznie znamienne w porównaniu z grupą kontrolną.
Podsumowując korzyści wynikające z leczenia izolowanego nadciśnienia skurczowego, można przedstawić następujący obraz kliniczny: leczenie 1000 pacjentów przez 5 lat może zapobiec wystąpieniu 29 udarów mózgowych lub 53 poważnym powikłaniom sercowo-naczyniowym.
Próba kliniczna EVERESTH przeprowadzona była w 2300 ośrodkach u 13 755 chorych z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Celem próby była ocena skuteczności hipotensyjnej, bezpieczeństwa oraz tolerancji verapamilu o przedłużonym działaniu. Po leczeniu trwającym 4-5 miesięcy uzyskano normalizację ciśnienia u 74,4% badanych przy dawce 240 mg verapamilu oraz 85,5% przy dawce 360 mg verapamilu. Leczenia zaprzestało 5% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Do najczęściej występujących niepożądanych dolegliwości należały: zaparcia (6,51%), obrzęki obwodowe (2,68%), uczucie gorąca (1,29%), bóle głowy (1,23%), zawroty głowy (0,98%), bóle żołądka (0,95%), nudności (0,72%). Warto wspomnieć, że leczenie verapamilem nie wpłynęło negatywnie na jakość życia pacjentów, a takie objawy jak bezsenność, depresja, zaburzenia potencji występowały bardzo rzadko (0,01-0,07%).
Przedstawione dane wskazują, że leki hipotensyjne z grupy antagonistów wapnia charakteryzuje właściwa skuteczność hipotensyjna, dobra tolerancja oraz należyte bezpieczeństwo leczenia.