Wykład VI 26.03.2010

Zaburzenia pigmentacji. Rozrosty melanocytarne: znamiona barwnikowe, czerniak złośliwy.

KOMÓRKI:

• Melanocyty

• Melanoblasty

• Melanofagi

WYSTĘPOWANIE:

• Naczyniówka i twardówka gałki ocznej oraz blaszka nadnaczyniówkowa zrastająca się z twardówką

• Skóra (naskórek)

• Macierz włosa

PODZIAŁ ZMIAN MELANOCYTARNYCH:

• Zaburzenia pigmentacji

• Rozrosty nowotworowe:

• Łagodne – znamiona barwnikowe

• Złośliwe – czerniaki złośliwe

ZABURZENIA PIGMENTACJI:

• Bielactwo nabyte (vitiligo)

• Bielactwo wrodzone (albinismus)

• Ostuda

• Przebarwienia melaninowe

• Piegi

BIELACTWO NABYTE:

• Towarzyszy chorobom z autoagresji (wole Hashimoto, scleroderma)

• Tło immunologiczne (przeciwciała przeciwmelanocytarne)

• Występuje w okolicy dłoni, okołowargowej, analno – genitalnej

• Zmiany ogniskowe (mają przebarwienia brzeżne – nie ma w bielactwie ograniczonym, nabytym)

• Brak lub zmniejszenie się melanocytów w każdym wieku

BIELACTWO WRODZONE:

• Albinizm oczno-skórny (autosomalna recesywna)

• Brak melaniny lub jej mała ilość w skórze, mieszkach włosowych i oczach (czerwone źrenice, brak barwnika w siatkówce, różowa skóra, niebieskie tęczówki) większe ryzyko raka skóry, zmniejsza ryzyko zachorowania na czerniaka

• Melanocyty obecne w naskórku, nie produkują melaniny (defekt tyrozynazy, uczestniczącej w biosyntezie melaniny)

PRZEBARWIENIA SKÓRY:

Piegi:

• Wzrost syntezy melaniny, nie melanocytów i odkładanie się w keranocytach warstwy podstawnej

• Uwarunkowanie genetyczne z dziedziczeniem dominującym autosomalnym

• Plamki ciemne, jasnobrązowe (1 – kilka mm) w okolicy twarzy – po ekspozycji na słońcu

• U osób o jasnej karnacji

OSTUDA:

• Przebarwienie melaninowe – pojawiają się także u osób chorych na wątrobę, z chorobami tarczycy, nadnerczy (choroba Addisona), zaburzeniach miesiączkowania, doustne środki antykoncepcyjne

• Są to obustronne przebarwione plamy (ciemnieją pod wpływem słońca)

• Występują zwykle na twarzy ciężarnych kobiet

• Następstwo wzmożonej syntezy melaniny lub transportu do warstwy podstawnej naskórka lub do makrofagów skóry

PRZEBARWIENIA – PODZIAŁ:

1. Typ naskórkowy – nadmierna ilość melaniny w keranocytach warstwy podstawnej

2. Typ skórny – liczne melanofagi w warstwie brodawkowatej skóry

ROZROSTY NOWOTWOROWE:

• Znamiona barwnikowe melanocytarne (naevus melanocyticus, naevus pigmentosum)

• Czerniaki (melanoma malignum)

NAEVUS PIGMENTOSUS:

• Przy 100 i więcej – ryzyko wyższe – wielokrotnie

• Ryzyko zachorowania na czerniaka wzrasta ze wzrostem ilości znamion, 10-25 znamion – ryzyko 16 x wyższe

• Znamiona nabyte – po ekspozycji na słońce

• Mogą być zmianami wrodzonymi (w pierwszym roku życia) lub nabytymi (powstałe po pierwszym roku życia)

• Obecnie uważane za nowotwory łagodne (tak zostały sklasyfikowane przez WHO)

CHARAKTERYSTYKA:

Znamię barwnikowe zwykłe (naevus pigmentosus); różny kształt, zabarwienie, może być z owłosieniem lub nie. Nabyte do 6 mm

OBRAZ MIKROSKOPOWY:

ZNAMIĘ BARWNIKOWE ZWYKŁE:

• W skórze rozproszone w postaci gniazd komórek, pasm, zwykle mikroskopowo symetryczne, a rozmiary zmniejszają się obwodowo. Jest pokryte naskórkiem (naevus dermalis)

• W znamieniu granicznym – na szczytach wpukleń miedzy brodawkowych (naevus marginalis)

• Naevus epidermalis: rozrost melanocytów, tracą one swój dendrytyczny kształt, komórki są duże, owalne lub okrągłe (w naskórku rozproszone)

GUZY MELANOCYTARNE ŁAGODNE:

1. Znamię barwnikowe nabyte:

• Plama soczewicowata zwykła

• Znamię barwnikowe łączące (brzeżne)

• Znamię barwnikowe złożone

• Znamię barwnikowe skórne

• Znamię Suttona (halo naevus)

1. Znamiona barwnikowe wrzeciono- lub nabłonkowatokomórkowe:

• Znamię Spitz

• Znamię Reeda

1. Znamię błękitne:

• Znamię błękitne zwykłe

• Znamię błękitne bogatokomórkowe

1. Znamiona barwnikowe wrodzone

2. Znamię barwnikowe dysplastyczne

   • Znamię barwnikowe brodawkowe. Usuwać chirurgicznie, nie laserem (to akurat)!!!

   • Znamię płaskie

   • Lentigo maligna (w zakresie już zmian złośliwych)

   • Znamię błękitne

CECHY ZNAMION:

1. Typowe znamię jest symetryczne, gniazda melanocytów są ułożone symetrycznie, a rozmiary zmniejszają się ku obwodowi

2. Na przekroju kształt kopuły, podstawą oparte na skórze właściwej, pokryte naskórkiem

3. Podstawa znamienia stanowi linię prostą lub jest klinowata i sięga do warstwy siateczkowatej skóry właściwej

4. Melanocyty ulegają dojrzewaniu od naskórka w kierunku głębszych warstw skóry

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Z CZERNIAKIEM:

• Rośnie w sposób niesymetryczny

• Na powierzchni często ulega owrzodzeniu

• Nacieka skórą i tkanką podskórną, w sposób nieregularny

PLAMA SOCZEWICOWATA ZWYKŁA: (Lentigo simplex)

• Jest to dobrze odgraniczona zmiana brunatna, zwykle mnoga

• Powstaje zwykle w warstwie podstawnej naskórka

• Występuje w każdym wieku, często u dzieci

• Zwykle pojawiają się na tułowiu nie ciemnieją pod wpływem słońca

PLAMY SOCZEWICOWATE STARCZE I SŁONECZNE: (Lentigo senilis, Lentigo solaris)

• Pojawiają się na twarzy i na kończynach górnych pod wpływem słońca

• Pojawiają się po 40 roku życia

ZNAMIONA BRZEŻNE (Naevus pigmetosus marginalis):

• Komórki zlokalizowane w warstwie podstawnej naskórka, tzn. na granicy ze skórą właściwą

• Komórki mają jasną cytoplazmę, mogą zawierać ziarenka melaniny

• Jadra są okrągłe, równej wielkości, bez widocznych jąderek

• Nie stwierdza się figur podziału

• Mają wygląd małych czarnych plamek

• Może z nich rozwinąć się czerniak

ZNAMIĘ SKÓRNE (Naevus dermalis):

Melanocyty znajdują się tylko w skórze właściwej:

• Mogą występować melanocyty wielojądrzaste (w górnych częściach)

• Są one najczęściej wypukłe

• Posiadają różną barwę

• Często są owłosione

• Pojawiają się na twarzy

• Czerniak prawie nigdy z nich nie powstaje

ZNAMIĘ BARWNIKOWE ZŁOŻONE: (Nevus pigmentosus compositus)

Melanocyty znajdują się zwykle zarówno w skórze właściwej jak i w warstwie podstawnej naskórka

ZNAMIĘ SUTTONA (Naevus halo):

• Znamię melanocytarne o niewielkich rozmiarach

• Wokół pojawia się biała obwódka („halo”) odbarwionej skóry (może ustąpić samoistnie)

• Charakterystyczną cechą jest naciek limfocytarny

ZNAMIĘ SPITZ (Naevus Spitz):

• Jest wrzecionowato i nabłonkowatokomórkowy (kształt komórek)

• Występuje u dzieci i młodzieży na twarzy, u mężczyzn na klatce piersiowej i ramionach, a u kobiet na udach

• Ma kształt wypukły, występuje w postaci pojedynczego guzka

• Barwi się na różowo bądź brązowo

• Może przypominać naczyniaka

• Dawniej określano go jako (Melanoma juvenile – czerniak młodzieńczy). Później wykazano, że jest to jednak znamię melanocytarne

Morfologia – znamię Spitz:

• Znamiona skórne, brzeżne, śródnaskórkowe

• Melanocyty typu nabłonkowego (duże komórki, okrągłe, owalne lub wielokątne, z pęcherzykowatym jądrem i dużym jąderkiem). Mogą być widoczne komórki wrzecionowate

• Mogą być rozproszone lub tworzyć gniazda komórek

• Komórki mogą być wielojądrzaste

• Zawierają niewiele melaniny, mogą być polimorficzne, obserwuje się liczne mitozy

• W naskórku hiperkeratoza

• Widoczne ciałka Kamino – eozynofilne, kuliste twory z martwiczych keranocytów i melanocytów na obwodzie gniazd melanocytów (cecha charakterystyczna)

• Rozrost melanocytów w górnych warstwach naskórka

• Pod naskórkiem obrzęk, nacieki limfocytów

• Obserwuje się dojrzewanie melanocytów (większa liczba w skórze, oraz zmniejszenie rozmiarów)

ZNAMIE REEDA (Naevus Reed):

• Odmiana znamienia Spitz

• Występuje w proksymalnych częściach kończyn dorosłych, młodych osób

• Zbudowane z komórek z dużą ilością melaniny w melanocytach

ZNAMIĘ BŁĘKITNE (Blue Naevus):

• Ma barwę czarno-niebieska lub sinoczerwoną

• Jest małe, zwykle gorzej odgraniczone

• Występuje zazwyczaj na:

• Grzbietach dłoni, głowie i szyi

• W błonach śluzowych, pochwy i szyjki macicy

• W twardówce oka

ZNAMIĘ BŁĘKITNE ZWYKŁE (Naevus coreuleus communis):

• Melanocyty w warstwie siatkowatej skóry

• Duże, dendrytyczne, zawierają dużo melaniny

• Towarzysza im melanofagi

• Melanocyty są rozproszone, występują w skórze i tkance podskórnej

ZNAMIĘ BŁĘKITNE BOGATOKOMÓRKOWE (Naevus coreulus cellularis):

• Zbudowane z komórek o obfitej cytoplazmie, owalnych jadrach, zawierających mało melaniny

• Komórki układają się w wiązki, mogą przypominać mięśniaki

• Występują u doliny krzyżowo- pośladkowej, mogą ulec zezłośliwieniu

ZNAMIĘ BARWNIKOWE WRODZONE (Naevus pigmentosus congenitus):

• Osiąga duże rozmiary

• Występuje głównie na tułowiu

• Znamiona o rozmiarach powyżej 20 mm mogą ulegać zezłośliwieniu (12%)

• Rozrasta się w skórze właściwej i w tkance podskórnej, wokół przydatków i naczyń

ZNAMIĘ BARWNIKOWE DYSPLASTYCZNE (Naevus pigmentosus displasticus):

• Znamiona dysplastyczne są zazwyczaj większe niż znamiona zwykłe nabyte, większe niż 5 mm

• Mogą być płaskie lub wyniosłe

• Występują zarówno w skórze osłoniętej jak i wystawianej na słońce

• Posiada nieostre ograniczenie, nieregularne obrysy i nieregularne zabarwienie

• Wymaga różnicowania z czerniakiem. (Prawdopodobieństwo czerniaka wynosi 50% po 50 roku życia u osób z genetycznie uwarunkowanym zespołem).

ZNAMIONA BARWNIKOWE DYSPLASTYCZNE – morfologia:

• Cechy niesymetrycznego wzrostu

• Melanocyty wykazują cechy atypii pod postacią hiperchromatycznych jader, dużych jąderek i pyłkowej melaniny w cytoplazmie, występuje lentiginalny rozrost melanocytów

CZERNIAK ZŁOŚLIWY (Melanoma malignum):

• Jest histogenetycznie związany z układem nerwowym

• Częstość zachorowania na czerniaka wzrasta, a z nią śmiertelność

• Wzrost zachorowania na czerniaka w USA w ciągu 35 lat – 10-cio krotny, śmiertelność – wzrost dwukrotny

• W Australii zapadalność na czerniaka wyższa (24 kobiety i mężczyźni 30 na 100 tys. Mieszkańców)

• W Europie współczynnik ten wynosi odpowiednio 13,21 na 100 tys.

CZERNIAKI – występowanie:

• w skórze

Ponadto:

• w gałce ocznej

• w jamie ustnej

• w przełyku, w okolicy odbytu

• w jelicie

• w pochwie

• w oponach mózgowych (b. rzadko)

• u osób z jasną karnacją (po słońcu piegi, oparzenia skóry)

• czerniak szerzący się powierzchniowo - związany ze sporadyczna ekspozycją (intensywna w dzieciństwie)

• ryzyko wystąpienia czerniaka – osoby prażące się na plaży w wakacje (po 20 latach - melanoma), natomiast u rolników po długim okresie pojawia się (Lentigo maligna)

• lokalizacja u mężczyzn na grzbiecie, u kobiet kończyny dolne

• występuje u osób młodych i w średnim wieku

• u dzieci (1-3%)czerniaki mają zawiązek ze znamionami wrodzonymi, z zespołem rodzinnym znamion dysplastycznych, z Xeroderma pigmentosum, z rodzinnym zespołem czerniaka. Przebieg agresywny (duża śmiertelność)

• rzadko czerniak może być zmianą wrodzoną związaną z rozsiewem przez łożysko.

CZERNIAK ZŁOSLIWY – powstawanie:

De Novo - w skórze niezmienionej, najczęściej (75%). Pozostałe czerniaki (25%) wywodzą się ze zmian:

• dysplastycznych

• barwnikowych, wrodzonych

• nabytych z komponentą brzeżną (naevus marginalis)

PATOGENEZA CZERNIAKA ZŁOŚLIWEGO:

Związany jest z mutacjami w genach, spowodowanymi działaniem promieniowania nadfioletowego.

Czynnikami ryzyka zachorowania są:

• długotrwała ekspozycja na słońcu i promieniowanie nadfioletowe (UVB 290 – 320 nm), duża zapadalność w okolicy równika.

CZYNNIKI RYZYKA:

• obecność dużej ilości znamion

• Xeroderma pigmentosum – w chorobie tej brak endonukleaz, uczestniczących w naprawie dimerów cząsteczek pirymidyn DNA pod wpływem WRT indukowanych przez UVB

• Rasa biała, jasna karnacja; rude albo blond włosy, niebieskie tęczówki

• Bardzo duża liczba znamion w miejscach drażnienia

• Wrodzone znamiona

• Oparzenia słoneczne w dzieciństwie

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – uwarunkowania genetyczne:

• Czerniak występujący w rodzinie lub wcześniejsze zmiany tego samego pacjenta

• Genetyczna predyspozycja związana jest z około 10% zachorowań. Mutacje w genach są bezpośrednią przyczyną nowotworzenia. Do najbardziej poznanych genów związanych z rodzinnym czerniakiem należą:

• Gen CDK 4 (na chromosomie 12 q 14)

• Gen P16 (na chromosomie 9 p 21)

• Gen CMM1 (na chromosomie 1 p 36)

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – patogeneza:

W patogenezie nowotworu mają także udział mechanizmy immunologiczne.

Wzrost zachorowań u chorych:

• Z immunosupresją (po przeszczepie)

• U chorych z AIDS

Czerniak może zanikać samoistnie, cofać się

Samoistna regresja nowotworu związana z:

• Wzrost limfocytów T u chorych

• Wzrost limfocytów cytotoksycznych

• Obecnością przeciwciał przeciwko antygenom powierzchniowych komórek nowotworowych.

CZERNIAK – morfologia:

Dwie fazy wzrostu:

1. Faza radialna – w tej fazie rozrost czerniaka występuje horyzontalnie, w naskórku i w powierzchniowej warstwie skóry właściwej. Nie stwierdza się przerzutów. Może występować wzrost pionowy – naciekanie w głąb (wzrost guzkowy).

2. Faza wertykalna – faza ta pojawia się po upływie 1-2 lat. Jest to faza wzrostu pionowego. Mogą pojawić się przerzuty.

MORFOLOGIA:

• Zwykle wzrost zaczyna faza radialna (melanoma in situ) lub z mikroinwazją

• W lentigo maligna faza ta trwa najdłużej

• W czerniaku szerzącym się powierzchownie i w czerniaku akralnym jest ona stosunkowo krótka

• W czerniaku guzkowym widoczna jedynie faza wertykalna

GUZY MELANOCYTARNE ZŁOŚLIWE:

CZERNIAKI PODZIAŁ

1. Plama soczewicowata złośliwa (łac. Lentigo maligna): stanowi 5-20% przypadków, występuje na twarzy u osób starszych. Atypowe melanocyty w warstwie podstawnej naskórka.

2. Czerniak wywodzący się z plamy soczewicowatej (Lentigo maligna melanoma) – stanowi 5-20% przypadków, powstaje na podłożu znamion zwykłych lub dysplastycznych. Zbudowany z komórek wrzecionowatych.

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – podział

• Czerniak akralny – (melanoma acrolentiginosum) – stanowi 5% przypadków; umiejscowiony na kończynach, wywodzący się z plam soczewicowatych (dłonie, podeszwy stóp, pod płytkami paznokciowymi). Atypowe melanocyty występują także w górnych warstwach nabłonka. Wzrost wertykalny pojawia się wcześnie

• Podobny wzrost dotyczy czerniaków błon śluzowych (mucosal lentiginous melanoma). Naciekający wzrost powoduje powstawanie przerzutów

1. Czerniak szerzący się powierzchownie (ang. superfical spreading melanoma) – najczęstsza odmiana (60-70% przypadków), na ogół powstaje na podłożu znamion barwnikowych, zazwyczaj dysplastycznych. Atypowe melanocyty pojawiają się na całej grubości naskórka.

2. Czerniak guzkowy (ang. nodular melanoma) najgorzej rokująca zmiana, stanowi 10-30% przypadków; wychodzi się ze znamion barwnikowych, bądź ze skóry zdrowej. Różnorodność budowy (komórki) przypominające kom. nabłonka, komórki wrzecionowate, duże komórki owalne.

3. Czerniak wywodzący się ze znamion błękitnych (łac. Naevus coeruleus malignus) – jest bardzo rzadki

4. Czerniak bezbarwnikowy (melanoma amelanoticum) – jedno z najcięższych postaci czerniaka. Wyraźna aktywność brzeżna; transepidermalna migracja, czyli naciekanie naskórka aż do warstw powierzchniowych.

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – charakterystyka:

• Czerniaki mają skłonność do owrzodzeń

• W podścielisku może zachodzić włóknienie, zmiany śluzowate, metaplazja chrzęstna lub kostna

• Czerniaki wrzecionowatokomórkowe przypominają mięsaki

• Występuje asymetria w ich budowie

• Brak dojrzewania w głębszych warstwach skóry, znaczna atypia komórek

• Polimorfizm komórkowy

• Liczne mitozy, nieprawidłowe mitozy

• Nieregularne gniazda komórek

• Transepidermalna migracja komórek, zlepienie się gniazd atypowych melanoblastów

• Naciek nieregularny limfocytarny w skórze właściwej

CZYNNIKI PROGNOSTYCZE:

GŁĘBOKOŚĆ NACIEKANIA:

• Skala Breslowa – przez pomiar naciekania w mm od powierzchni warstwy ziarnistej pokrywającego naskórka do najgłębiej naciekającej kom nowotworowej

• Skala Clarka – przez ocenę głębokości naciekania względem anatomicznych warstw skóry

METODA BRESLOWA:

Metoda uwzględnia ryzyko tworzenia przerzutów. Według niej wyróżnia się czerniaki o małym, średnim i dużym stopniu wystąpienia przerzutów i zgonu, co zależy od grubości nacieku:

• <0,76 mm – małe ryzyko (98% - 5letnie przeżycie)

• 0,76 – 1,5 mm – średnie ryzyko

• > 1,5 mm i duże ryzyko (44-63% 5letnie przeżycie)

METODA CLARKA:

• I stopień – komórki czerniaka tylko w naskórku

• II stopień –komórki czerniaka naciekają warstwę brodawkowatą skóry właściwej (jeszcze wzrost radialny)

• III stopień – komórki czerniaka wypełniają warstwę brodawkowata, aż do granicy z warstwą siateczkowatą

• IV stopień – komórki naciekają warstwę siateczkowatą

• V stopień – komórki naciekają warstwę podskórną

ROKOWANIE:

• Zlokalizowane na kończynach dolnych rokują lepiej

• Gorsze rokowanie – czerniaki akralne i umiejscowione w górnej części grzbietu, na tylnej powierzchni ramienia, szyi i głowie (BANS – z ang. back, arm, neck, scalp)

• Lepsze rokowanie u kobiet

• Liczne mitozy (ponad 6 na jeden mm sześcienny) – rokowanie gorsze

• Obecność nacieku z limfocytów w obrębie rozrastającego się pionowo guza – korzystny czynnik rokowniczy

• Regresja guza wiąże się z gorszą prognozą

• Owrzodzenie guza – niekorzystny czynnik rokowniczy

CECHY ZNAMION BARWNIKOWYCH PRZEMAWIAJĄCE ZA CZERNIAKIEM:

1. Nieostre odgraniczenia i nieregularny ząbkowany obrys zmiany barwnikowej

2. Średnica > 5-6 mm

3. Nierównomierne odbarwienie lub przebarwienie zmiany

4. Asymetria zmiany

5. Postępujący wzrost zmiany

6. Obwódka zapalna

7. Krwawienie i owrzodzenie

STADIA KLINICZNEGO ZAAWANSOWANIA CZERNIAKA ZŁOŚLIWEGO:

• I stopień – obecność guza pierwotnego bez przerzutów

• II stopień – czerniak z przerzutami do (regionalnych) węzłów chłonnych

• III stopień – czerniak z objawami przerzutów odległych (głównie płuca, wątroba, kości)

PRZERZUTY:

1. Do regionalnych węzłów chłonnych (BAC)

2. Droga naczyń krwionośnych do: wątroby, płuc, przewodu pokarmowego, kości, serca i mózgu

3. W skórze i tkance podskórnej (guzki satelitarne) – rozsiew drogą naczyń chłonnych

LECZENIE:

• Chirurgiczne usunięcie zmiany

• Radioterapia – jedyna odmianą czerniaka w stosunku do której ma ona zastosowanie to lentigo maligna

• Usuwanie podejrzanych węzłów chłonnych: radykalna lymfodenectomia

• Zmiana w węźle najbliższym na trasie przepływu chłonki (węzeł wartowniczy)

• Skojarzona chemioterapia i immunoterapia (INF2, IL2) (najlepsze efekty)

• Np. zmiana pod paznokciem – kiedyś usuwany palec by uniemożliwić przeniesienie zmiany, teraz ograniczona perfuzja – np. chemioterapia krąży? tylko w naczyniach palca

• Szczepionki: z komórek zmiany uzyskuje się antygeny, wszczepia temu samemu pacjentowi i uzyskuje odpowiedź immunologiczną

• Poznany cały genom czerniaka