1) SSRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

• najczęściej przepisywane leki przeciwdepresyjne

1. Mechanizm

• hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny(5-HT), co powoduje ↑stężenia 5-HT(hamowanie transportera serotoniny SERT)

b) Przykłady

• fluoksetyna

• citalopram

• escitalopram

• paroksetyna

• sertralina

• fluwoksemina

• norfluoksetyna

c) Wskazania

• ciężkie zaburzenia depresyjne

• zaburzenia lekowe bez/z napadami lęku

• zaburzenia obesysjno-kompulsywne(fluoksetyna)

• PTSD - zespół stresu pourazowego

• objawy naczynioruchowe, okołomenopauzalne(PMS)

• bulimia

• przedwczesny wytrysk

d) Farmakokinetykodynamika

• doustne

• inhibicja CYP3A4

• interakcje z antyarytmikami, opiatami, TCA, benzodiazepinami, leki blokujące kanał Ca²⁺

e) DN

• małe ryzyko teratogenności – paroksetyna(ubytek VSD)

• dysfunkcja seksualna(5-HT2A)

• bezsenność

• niepokój

• migrena(5-HT1D)

• ↓apetytu

• syndrom odstawienia

f) Przeciwskazanie

• zespół serotoninowy – interakcje:

1) TCA(klomipramina) lub MAOI z SSRI

2) SSRI z dekstrometorfanem

3) tryptofan, LiT?, wenlafaksyna, buspiron, mirtazepina, trazodon, opiaty

• inhibicja CYP2D6, stosowanie z TCA powoduje ↑↑↑toksyczności TCA

• inhibicja CYP3A4, stosowanie z diltiazemem powoduje bradykardię

*) Leczenie zespółu serotoninowego

• odstawić SSRI

• monitorować krążenie, oddech(tlenoterapia)

• podajemy: leki przeciwgorączkowe i zmniejszające napięcie mięśniowe, diazepam, klonazepam, lorazepam

• nawadnianie

• podać nifedypinę - ↓p_tętniczego

2) Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny-noradrenaliny

I)TCA=TLPD – trój cykliczne leki przeciwdepresyjne

a) Mechanizm

• nieselektywna inhibicja wychwytu zwrotnego NA i 5-HT, co powoduje ↑5-HT, NA w szczelinie synaptycznej ↑(+)ukł.Na i 5-HT daje efekt blokady:

*) rec.M₁ – efekt cholinolityczny(suchość w ustach, zaparcia)

*) rec.α₁ – zawroty głowy, senność, hipotonia ortostatyczna

*) rec.H₁ – efekt entyhistaminowy(↑m.c., senność)

*) kanały Ca²⁺ (serce, mózg)

*) antagonizowanie rec.5-HT_?

b) Przykłady

• klomipramina

• nortryptylina

• imipramina – silnie antycholinergiczne i silniej inhibuje wychwyt zwrotny 5-HT niż NA

• amitryptylina

• desipramina – bardziej selektywny(NA)

• doksepina

• protreptylina

• maprotylina

• amoksapina

• trimipramina

• opipramid – nie hamuje zwrotnego wychwytu NA i 5-HT

c) Farmokokinetyka

• litofilny

• wydalany z moczem

• ↑↑t_1/2

• silne wiązanie z białkami

• w mleku matki!!

• inhibitor CYP2D6

• staruchy słabo je metabolizują

• dobrze i szybko wchłaniane

*) zatrucie TCA – dożylnie salicylan fizostygminy(antidotum)

d) Wskazanie

• depresja gdy SSRI i SNRI nieskuteczne

• zespoły bólów neuropatycznych

• dystymia

• moczenie nocne

• zespoły natręctw

• zespoły hiperkinetyczne u dzieci

• nerwice pourazowe

• lęk napadowy

• zaburzenia kompulsywne u dzieci(klomipramina)

e) DN(blok)

• rec.M₁(antycholinergiczne): suchość w ustach, zaparcia, senność, zaburzenia widzenia, napad jaskry, tachykardia, zab.świadomości

• rec.α₁(adrenergiczne): wpływ hipotensyjny, sedacja, senność, hipotonia ortostatyczna, zawroty głowy

• rec.H_{1 i (2)}(antyhistaminowe): ↑m.c., sedacja, senność, wpływ hipotensyjny

• hamowanie wychwytu NA: tachykardia, drżenie mięśniowe, zab.erekcji

• hamowanie wychwytu DA: psychozy, pobudzenie psychoruchowe

• hamowanie wychwytu 5-HT: ↓łaknienia, biegunka, nudności, objawy dysseptyczne, zab.erekcji, zespół serotoninowy

• działanie na mechanizmy błonowe: kardiotoksyczność(zab.przewodnictwa) + odczyny alergiczne + obniżenie progu drgawkowego

f) Przeciwskazania:

• jaskra

• zaburzenie rytmu serca

• okres pozawałowy

• nadczynność tarczycy

• ch.Addisona

• uszkodzenie wątroby, nerek, szpiku

• zatrucie alkoholem, lekami psychotropowymi, α-, β-cholinergicznymi

• stosowanie SSRI

• zespoły depresyjne przebiegające z zab.świadomości

2) Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny-noradrenaliny

II)SNRI – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu 5-HT-NA(tzw.”podwójne”)

• są to czyste TLPD -> nie blokują M₁, α₁. H₁ -> brak DN

• tzw. podwójne SNRI

a) Mechanizm

• blok wychwytu 5-HT, NA, DA (to samo co TLPD) -> dawko zależność leku(efekt)

b) Przykłady – wykazują działanie przeciwlękowe

• wenlafaksyna

• milnacipram

• duloksetyna

• dewenlafaksyna

c) Wskazania (skuteczniejsze niż TLPD)

• lęk

• ciężkie zaburzenia depresyjne

• przewlekłe zaburzenia bólowe

• fibromialgia(milnacipram)

• objawy około menopauzalne

• wysiłkowe nietrzymanie moczu

• stan uogólnionego niepokoju

d) Przeciwwskazania

• ciąża

• <18r.ż.

• karmienie piersią

• inhibicja CYP2D6 z MAOI

e) DN

• nudności, zaparcia

• zaburzenia snu

• suchość w ustach

• potliwość

• uspokojenie

• działanie antycholinergiczne

• nadciśnienie tętnicze(wenlataksyna)

• hepatotoksyczny(duloksetyna) – brak kadriotoksyczności(ale rzadko w wenlafaksynie)

3) Antagoniści rec.5-HT_2A

a) Mechanizm:

• hamowanie wychwytu zwrotnego 5-HT

• blokada rec.5-HT_2A

• wzrost transmisji 5-HT przez rec.5-HT_1A(działanie przeciwdepresyjne)

• brak DN wynikających z pobudzenia 5-HT_2A,2C(w rdzeniu i korze limbicznej)

b) Przykłady

• nefazodon -> inhibitor CYP3A4

• trazodon(lek nasenny, silnie uspokajający, brak uzależnienia)

c) Wskazania

• cięgnie zaburzenia depresyjne

• uspokojenie

• hipnoza

d) DN

• niewielka blokada rec.α i H₁(trazodon -> zab.żołądkowo-jelitowe)

• priapizm(trazodon)

• hipotensja ortostatyczna

• hepatotoksyczny(nefazodon)

• dysfunkcja seksualna(rzadko)

4) SARI – antagoniści wychwytu zwrotnego serotoniny

a) Mechanizm:

• hamuje wychwyt zwrotny 5-HT

• jest częściowym agonistą rec.5-HT_{1A i 1B}

• antagonista rec.5-HT_{1D i 7}

b) Przykłady – wortioksetyna

c) Wskazania:

• leczenie dużej depresji u dorosłych

• zespół lęku uogólnionego

5) MAOI – inhibitory monoaminooksydazy (monoamina  aldehyd +  H₂O₂ +  NH₃)

I Generacja:

• iproniazyd

• fenalzyna

• izokarbamid

• pargylina

• tranylcypromina

II Generacja

• klorgilina -> nieodwracalne, selektywny wobec MAO-A(miejsca sinawe, prążkowie, istota czarna)

• selegilina -> nieodwracalne, selektywny wobec MAO-B(prążkowie, istota czarna)–stosowany w ch.Parkinsona

*) ciężkie zaburzenia depresyjne oporne na TLPD

III) Generacja (odwracalne, selektywne) - ↓↓DN

b) DN

• senność , bezsenność

• pobudzenie psychoruchowe

• drżenia

• zaburzenia widzenia

• bóle, zawroty głowy

• suchość w ustach

• wzrost ciśnienia

*) nieselektywne MAOI

• leki sympatykomimetyczne(L-DOPA)-> ryzyko przełomów nadciśnieniowych

• leki hamujące wychwyt zwrotny 5-HT -> zespół serotoninowy

• TLPD

• neuroleptyki

• alkohol, barbiturany

• leki przeciwcukrzycowe -> ↑hipoglikemia

• buspiron -> ↑p

• sukcynylocholina -> ↓cholinoesterazy(↑bezdechu)

6) NARI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego NA

7) NDRI – inhibitory wychwytu zwrotnego NA i DA

8) NaSSA – leki działające na rec. NA i 5-HT

9) 4-cykliczne, niecykliczne

a) Mechanizm – hamowanie NET>SERT(jak TLPD)

b) Przykłady: amoksapina, meprotylina

c) Wskazania: uspokojenie

d) DN: ↓progu drgawkowego

e) Przeciwskazania: ???