Deficyt neuroprzekaźnika

Zmniejszenie poziomu noradrenaliny i serotoniny w strukturach układu limbicznego

Struktury podkorowe
nastrój, popędy biologiczne,
procesy motywacyjno- emocjonalne

Zmiany liczby receptorów α₁ i α₂ w depresji
Zmniejszenie liczby receptorów α₁ -zakończenia postsynaptyczne: jądro kolankowate boczne wzgórza pnia mózgu, układ limbiczny, podwzgórze, kora mózgu
Zwiększenie liczby receptorów α₂ –zakończenia presynaptyczne: miejsce sinawe, rogi grzbietowe rdzenia kręgowego
Prowadza do niedoczynności neuronów noradrenergicznych.

Zmiany dystrybucji receptorów 5HT_1A- receptory typu , hamujące, rozmieszczone pre- i postsynaptycznie. Presynaptycznie- w jądrach szwu, post- w hipokampie, korze przedczołowej, jądrze ogoniastym, jądrze migdałowatym

Depresja: zmniejszenie w jądrach podstawy, korze przedczołowej układu limbicznego. Zwiększenie w hipokampie.

Zmiany dystrybucji receptorów 5HT₂ (aktywacja fosfolipazy, tylko postsynaptycznie) w korze mózgu, w jądrach podstawy, w hipokampie, w dolnej powierzchni jądra […]

Depresja: zmniejszenie w korze mózgu, korze układu limbicznego. Zwiększenie w jadrach podstawy mózgu, substancji czarnej, hipokampie.

Rozmieszczenie receptorów 5HT₃ (jonotropowe)

duża gęstość: area postrema, pasmo samotne w rdzeniu przedłużonym
mała gęstość: kora układu limbicznego, układ limbiczny, hipokamp

Rozmieszczenie receptorów 5HT₄ (aktywują cyklazę adenylanową, postsynaptyczne): w jądrach podstawnych łącznie z substancją czarną, hipokamp, kora czołowa i przedczołowa układu limbicznego.

Rozmieszczenie receptorów 5HT₅: jądro migdałowate, móżdżek, kora mózgu, hipokamp, podwzgórze

Rozmieszczenie receptorów 5HT₆: hipokamp (zakręt zębaty), jądro półleżące przegrody, wypustki węchowe, jądro migdałowate

Rozmieszczenie receptorów 5HT₇: wzgórze

Zaburzenia hormonalne osi hormonalnej podwzgórze- […]

Kortykoliberyna pobudza wydzielanie kortyzolu z kory nadnerczy. Wzrost stężenia kortyzolu → zmniejszenie uwalniania koltykoliberyny i […]

CRH +↓ ACTH ++↓ Kortyzol Depresja faza chroniczna

CRH

++↓

ACTH

++↓

Kortyzol

Depresja faza początkowa

Wzrost stężenia kortyzolu we krwi, co prowadzi do hiperkortyzolemii; zaburzenia nastroju, naturalnych biorytmów, mechanizmów pamieci, emocji (strach, niepokój) → zaburzenia naurogenezy → obniżenie funcki hipokampa

Zwiększenie uwalniania kortyzolu z nadnerczy →zahamowanie uwalniania kortykoliberyny z podwzgórza

Podwzgórze ↓BDNF

ACTH Formacja hipokampa

Kortyzol

Neurogeneza dorosłych
strefa podkomorowa komór bocznych
zakręt zebaty od CA₃ hipokampa
powstają z komórek macierzystych (podziały symetryczne i asymetryczne)
komórki migrują do opuszki węchowej, gdzie przekształcają się […]

U osób z depresją dochodzi do zmniejszenia rozmiarów formacji hipokampa.

Zmniejszona aktywacja układów wtórnych przekaźników

Zmniejszona neurotransmisja ↑glikokortykosteroidy ↓BDNF

Hipoteza stresu

Hipoteza neurogenezy

Hipoteza deficytu neuroprzekaźników

W terapii stosuje się tylko leki redukujące deficyt nauroprzekaźników; wpływ pośrednio na procesy neurogenezy dorosłych.

Leki przeciwdepresyjne- wykazują działanie terapeutyczne w zespołach depresyjnych o co najmniej średnim nasileniu. Lek przewiwdepresyjny powinien łagodzić lub znosić wszystkie podstawowe objawy zespołu depresyjnego: obniżenie nastroju, zahamowanie napędu psychoruchowego, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu.

Leki normalizujace deficyt neuroprzekaźników

1. Leki hamujące wychwyt zwrotny neuroprzekaźników:

• Selektywne

• Nieselektywne

  (z książki, zwrócić uwage na te o innej budowie!)

1. Leki hamujące wychwut zwrotny neuroprzekaźników o działaniu receptorowym:

• Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny blokujące receptory noradrenergiczne

• Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny blokujące receptory serotoninergiczne

1. Leki o działaniu receptorowym

2. Leki o atypowym mechanizmie działania.

3. Inhibitory MAO:

• Nieselektywne i nieodwracalne IMAO

• Selekywne i odwracalne IMAO

1. Leki normotymiczne.

• Leki normotymiczne I generacji

• Leki normotymiczne II generacji

Leki hamujące zwrotny wychwyt neuroprzekaźników

Wychwyt jest warunkowany obecnoscia białek- transportey dla serotoniny lub noradrenaliny (SERT lub NET). Leki blokują wychwyt przez blokowanie miejsc wiążących. Działanie po 3 tygodniach stosowania. Długotrwała terapia: zmniejszenie liczby receptorów 5HT_1A i α₂ (presynaptyczne); wzrost aktywności neuronów postsynaptycznych: ↑ 5HT _1A, ↑ α₁, ↓ 5HT₂ i ↓ β₁.

↑cyklazy adenylanowej, fosfolipaza c
leki mogą bezpośrednio aktywować cyklazę, ↑ bo zmniejsza się liczba receptorów β₁

Cyklaza adenylanowa→ cAMP→ PKA fosforyluje CREB
CREB→ BDNF

↓ aktywacja procesu neurogenezy

Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

Leki o innej budowie

milnacipran	Ixel
wenlafaksyna	Efectin	Lęk uogólniony i fobia społeczna
trójpierścieniowe
amitriptylina		Nerwice pourazowe, lęk uogólniony

TLPD- profil zastosowania klinicznego w depresji

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe
Epizod depresji o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu

Epizod depresyjny
Epizod depresyjny łagodny
Epizod depresyjny umiarkowany

Zaburzenia nawracające
Łagodne
umiarkowane

Uporczywe zaburzenia nastroju (afektywne)- dystymia

Profilaktyka nawrotów zaburzeń depresyjnych
Leki o innej budowie
Milnacipram – zaburzenia afektywne dwubiegunowe (epizod depresji o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, epizod ciężkiej depresji bez lub z objawami psychotycznymi)

Wenlafaksyna

Depresje lekooporne (?)

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

± fluoksetyna	± fluwoksamina	± citalopram
- paroksetyna	+ sertralina	+ escitalopram

Selektywne inhibitory noradrenaliny
± reboksetyna

Selektywne- profil zastosowania klinicznego w depresji
zaburzenia afektywne dwubiegunowe
epizod depresyjny
zaburzenia depresyjne nawracające
uporczywe zaburzenia nastroju (afektywne)
tylko łagodne lub umiarkowane, w depresji ciężkiej tylko w warunkach szpitalnych

Działania niepożądane inhibitorów wychwytu monoamin:

Działanie cholinolityczne (blokowanie receptorów M₁): wysychanie błon śluzowych, zaburzenia oddawania moczu, zaburzenia akomodacja, zaparcia, zaburzenia świadomości, ośrodkowy zespół antycholinergiczny

Milnacipram: zawroty głowy, zmęczenie, lęk, nadmierne pocenie się i uderzenia gorąca, zaburzenia oddawania moczu, rzadziej: zaparcia suchość w jamie ustnej (słabe działanie cholinolityczne), nudności i wymioty.

Wenlafaksyna: bezsenność, zawroty głowy, niepokój psychoruchowy, lęk, nudności zaburzenia potencji.

Selektywne: nudności, wymioty, biegunka.

Uzależnienie od SSRI
zespół odstawienia pojawia się u 60% osób leczonych. Pojawia się po kilku dniach po zaprzestaniu stosowania, trwa około miesiąca. Wyjątek- fluoksetyna- pojawia się po 1-2 tygodniach i trwa dłużej. Objawy: móżdżkowe, żołądkowo- jelitowe, czuciowe (parestezje, odczuwanie szoku elektrycznego), zaburzenia snu, bezsenność, realistyczne sny, objawy psychologiczne (lęk, płaczliwość, drażliwość), inne (nadreaktywność, depresja, depersonalizacja)

Leki hamujące wychwyt zwrotny neuroprzekaźników
Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny blokujące receptory serotoninergiczne
Nefazodon:
-hamowanie wychwytu zwrotnego 5HT
-blokowanie receptorów 5HT₂
-stosowany długotrwale zmniejsza liczbę receptorów postsynaptycznych 5HT_1A

Trazodon
-słaba blokada wychwytu zwrotnego noradrenaliny (nefazodon)
-działanie blokujące receptory H₁ (trazodon)
-działanie α- adrenolityczne i cholinolityczne
terapia depresji ciężkiej, z lękiem, pobudzeniem lub zahamowaniem psychoruchowym.

Działania niepożądane: senność, zmęczenie, bóle, zawroty głowy, hipotonia i hipotonia ortostatyczna, zaburzenia rytmu serca, niewielkie zaburzenia cholinolityczne.
Trazodon- zaburzenia seksualne (spontaniczna, przedłużająca się erekcja)
Nefazodon- uszkodzenia watroby
stosowane w dużych dawkach mogą powodować zaburzenia lękowe (metabolizm wątrobowy do m- chlorofenylopiperazyny)

Leki o działaniu receptorowym

Minaseryna
-antagonista autoreceptorów α₂
-antagonista heteroreceptorów α₂
-antagonista 5HT₂
-antagonista α₁ i H₁ (przeciwlękowe)
-antagonista 5HT₃ (działanie przeciwwymiotne)
-bardzo słaby agonista receptorów M₁ (bardzo słabe działanie cholinolityczne)

Wskazania: epizody umiarkowane z lękiem, niepokojem psychoruchowym oraz zaburzeniami snu; stos. u osób w podeszłym wieku

Mirtazapina: agonista receptorów postsynaptycznych 5HT_1A (nasilenie działań hamujących) reszta jak w minaserynie

Wskazania: umiarkowane i ciężkie epizody, stres pourazowy, zespół napięcia przedmiesiączkowego

Leki o atypowym mechanizmie działania
tianeptyna- nasilenie wychwytu zwrotnego serotoniny