WĘGLOWODANY 1 (2013)

Dzisiaj zajmiemy się węglowodanami. Jest to temat dla nas o tyle istotny, że zaburzenia metabolizmu węglowodanów dotyczą całkiem sporej części naszej populacji.
W Polsce szacuje się, że na cukrzycę typu II choruje mniej więcej 8,5% populacji, więc prawie co 12 osoba. Teraz niestety statystyki pokazują, że jest coraz gorzej, a co za tym idzie w przyszłości dla Państwa jako lekarzy leczenie cukrzycy (...) będzie jednym z głównych wyzwań medycznych. Ale żeby móc ją właściwie leczyć musimy mieć pewne podstawy molekularne, aby wiedzieć ? jaki jest stan konkretnego pacjenta, w czym leży w ogóle problem, co zrobić żeby mu pomóc.
Wszelkie badania pokazują, że ta wiedza niestety jest potrzebna, niestety albo stety, dlatego, że bez niej nie jesteście Państwo w stanie wyleczyć pacjenta, a co za tym idzie ? osiągnięcia medyczne są żadne, co pokazują badania kliniczne. W związku z tym musimy ? się odnieść do naszej biochemii, czy ktoś ją lubi czy nie, no i zobaczyć mniej więcej jak wygląda metabolizm węglowodanów. Na seminariach na pewno poczytaliście Państwo coś o glikolizie, glukoneogenezie i tak dalej. To będą pewne podstawy, które pozwolą zrozumieć pewne teksty, które Państwu przekaże. Teraz chciałbym pokazać w jaki sposób jest to mniej więcej koordynowane.
Tak więc, co z tymi węglowodanami się dzieje. Jak widzicie Państwo, w naszej diecie mamy różne typy węglowodanów, mamy węglowodany proste i złożone, do których zaliczamy oligo i polisacharydy. Ten podział jest nie tylko podziałem akademickim, takim biochemicznym, on ma duże implikacje praktyczne. Dlatego, że inaczej wchłaniają się węglowodany proste, a inaczej złożone, które do swojego wchłaniania wymagają wstępnej hydrolizy do oligosacharydów, a te dalszej obróbki do węglowodanów prostych, które dopiero się wchłaniają. To ma pewne poważne konsekwencje. Skoro metabolizm węglowodanów złożonych jest również złożony i wymaga pewnych zewnątrzkomórkowych etapów, które odbywają się w świetle jelita, rąbku szczoteczkowym enterocyta, a następnie w samym enterocycie właściwie. To znaczy, że ten proces jest długi, a co za tym idzie, że jeżeli spożywamy węglowodany złożone, to od chwili spożycia tego węglowodanu do momentu, w którym wzrasta glikemia w naszej krwi, co u człowieka zdrowego jest zjawiskiem pożądanym, ale u osoby np. z cukrzycą już niekoniecznie, mija długi czas. Ten czas ma pewne wyznaczniki i jest dla nas niezwykle istotny. W przypadku węglowodanów prostych, ta zależność jest prosta – spożywamy glukozę i praktycznie momentalnie rośnie nam glikemia. W przypadku węglowodanów złożonych występują także inne węglowodany typu błonnik, czasami też celuloza (która jest elementem budowy ścian roślin, a rośliny też zjadamy). One jednak nie podlegają trawieniu, natomiast mają dla nas bardzo ważne funkcje regulatorowe. O tym prawdopodobnie będzie mowa także na fizjologii, bo to bardziej fizjologia niż biochemia, ale wiecie Państwo, że np. błonnik ma zdolność do wiązania wody, w związku z tym tworzy masę o dużej objętości, co też też pobudza perystaltykę jelit, ułatwia nam wydalanie różnych substancji, generalnie przyspiesza pasaż jelitowy. To z kolei jest istotne z innych powodów, np. zwiększony pasaż jelitowy jest związany ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia nowotworów przewodu pokarmowego, dlatego, że w tym momencie kontakt śluzówki jelita z toksycznymi substancjami, które się tam znajdują, produktów metabolizmu bakterii, które są dla nas niektóre toksyczne, no jest skrócony, a co za tym idzie potencjał kancerogenezy również jest mniejszy. Dlatego ten błonnik pokarmowy ma dla nas bardzo duże znaczenie, ale o nim nie będziemy mówić, ponieważ nie wchodzi on w skład biochemii, natomiast dla nas będzie istotna skrobia, glikogen i inne węglowodany.
Jednym z głównych węglowodanów w naszej diecie jest SKROBIA, jest to związane z tym, że ciągle jemy bardzo dużo roślin, co w sumie jest dobre, jednak w Polsce szczególnie taką rośliną, którą zjadamy w bardzo dużych ilościach są ziemniaki, a ziemniaki to jest właściwie czysta skrobia, prawie czysta. Jak Państwo wiecie skrobia ma budowę bardzo podobną do czegoś co występuje u zwierząt, także u człowieka, czyli glikogenu. Różnica tylko polega na tym, że łańcuchy węglowodanowe znajdujące się w skrobi są mniej rozgałęzione w stosunku do glikogenu, natomiast tu występują dłuższe odcinki liniowe. Jakie to ma konsekwencje? Takie, że mamy mniej wolnych reszt, które mogą podlegać działaniu egzoglikozydaz, czyli enzymów, które są w stanie odczepiać wolne reszty glukozowe, co za tym idzie metabolizm skrobi jest wolniejszy. Dzięki temu, że glikogen ma więcej tych punktów, w których się rozszczepia, ma po prostu więcej końców. Ponieważ jak wiecie Państwo hydroliza glikogenu odbywa się od końca, podobnie jak hydroliza skrobi, no to w tym momencie metabolizm takiego związku jest zdecydowanie szybszy. Tak, tutaj mamy do porównania glikogen, bardzo podobna budowa chemiczna, czyli w sumie dwa typy wiązań α-1,4 α-1,6 glikozydowych. α-1,6 tworzą rozgałęzienia w glikogenie, a α-1,4 tworzą te fragmenty linijne. Bardzo podobną w sumie budowę ma np. celuloza, przy czym tam dla odmiany występują wiązania nie α lecz β, co powoduje, że enzymy, które posiadamy, np. amylaza nie umożliwiają trawienia tego polisacharydu. W związku tym człowiek, ani inne ssaki nie są w stanie celulozy trawić. Taką zdolność mają bakterie dzięki wydzielaniu enzymu, który nazywamy celulazą, który trawi wiązania β-glikozydowe, ale to jest unikalna cecha bakterii, natomiast zwierzęta generalnie takiej zdolności nie posiadają, a co za tym idzie celuloza nie jest dla nas źródłem pokarmu.
Samo trawienie węglowodanów złożonych, które występują w naszej diecie, odbywa się jak widzicie Państwo dosyć wcześnie, bo już następuje w śliniankach, gdzie występuje specyficzny izoenzym amylazy, która jest inaczej nazywana α-1,4-endoglikozydazą. Endo dlatego, że trawi wiązania, które niekoniecznie znajdują się od końca, wtedy mamy egzo, tylko znajdują się gdzieś tam w środku tego łańcucha. To trawienie i skrobi i glikogenu, bo ono wygląda bardzo podobnie, w każdym bądź razie jak widzicie Państwo, trochę jest inne niż metabolizm glikogenu, który występuje w wątrobie, który odbywa się od końca, prawda, czyli odczepiane są kolejne reszty glukozy, w tym przypadku tak nie jest. Trawienie następuje wcześniej, tak jak powiedziałem dzięki aktywności amylazy, izoenzymu charakterystycznego dla ślinianek. To ma później pewne znaczenie, również diagnostyczne. O izoenzymach mówiliśmy w poprzednim semestrze, pamiętacie Państwo, głównie izoenzymy trzustkowe, które u człowieka, szczególnie z patologiami trzustki stanowią główną pulę aktywności amylazy, mają w tej chwili fundamentalne znaczenie diagnostyczne. Pod wpływem tego enzymu właśnie są odczepiane różnie disacharydy, typu maltoza izomaltoza, w zależności skąd to pochodzi, prawda. Tutaj mamy maltozę, izomaltozę z tych wiązań, oraz maltotriozy i tzw. dekstryny końcowe.
Dalej mamy żołądek, a w nim trawienie węglowodanów odbywa się w niewielkim stopniu dalej. Jest to związane z tym, że zanim pokarm, który spożyliśmy zmiesza się z kwasem solnym (a w efekcie pH ulegnie obniżeniu) mija pewien czas, a dopóki to pH się nie obniży amylaza śliniankowa jest w stanie nam te węglowodany trawić. Natomiast jeżeli to pH się obiży, no to w tym momencie oczywiście aktywność tego enzymu zostanie zahamowana i dalsze trawienie węglowodanów nie następuje. Natomiast na skutek działania kwasu i pepsyny , następuje w żołądku trawienie białka na poszczególne oligo czy polipeptydy, które dalej są już trawione w jelicie przez enzymy (peptydazy) rąbka szczoteczkowego.
Dalej po żołądku mamy kolejne enzymy, tutaj znowu mamy α-amylazę, tym razem trzustkową (enzym wydzielany przez trzustkę). Jest to inny izoenzym niż ten izoenzym śliniankowy. Jak Państwo wiecie ta α-amylaza jest właśnie wydzielana z sokiem trzustkowym do światła jelita. Natomiast w warunkach patologicznych, w których występuje zatkanie przewodu żółciowego czy też przewodu trzustkowego, dochodzi do takiego zjawiska jak cofania tego soku i w efekcie ta amylaza może być także wydzielana do krwi. W warunkach fizjologicznych też, bardzo niewielka ilość tej α-amylazy jest do krwi wydzielana, dzięki czemu możemy u zdrowego człowieka stwierdzić podstawową aktywność α-amylazy w krwi, a ona jest bardzo niewielka. Natomiast w różnych patologiach, właśnie głównie tych trzustkowych, związanych np. z nowotworem trzustki, kamicą trzustki (czyli zatkaniem odpływu soku trzustkowego) dochodzi do pewnego wzrostu właśnie aktywności α-amylazy we krwi i ten wzrost możemy badać. Ma on duże znaczenie diagnostyczne, praktycznie jest to jeden z markerów właśnie np. zapalenia trzustki, może też posłużyć jako marker nowotworu trzustki i ogólnie chorób tego typu narządu, tak samo kamicy. Ta α-amylaza trzustkowa kończy pracę, którą zaczynała α-amylaza, która znajdowała się w śliniankach, czyli dochodzi generalnie do dalszego etapu trawienia glikogenu czy też skrobi pokarmowej. Tutaj znowu odczepiają się nam te same pochodne, czyli reszty trójwęglowodanowe (np. maltotrioza), maltoza, α-dekstryny końcowe. Ten cały etap trawienia odbywa się w świetle jelita jak Państwo wiecie, natomiast to co dalej występuje są to już enzymy, które są tzw. enzymami szczoteczkowego w enterocycie. To też ma duże znaczenie, dlatego, że inaczej wygląda diagnostyka niedoborów tych enzymów. Niedobór α-amylazy praktycznie u człowieka nie występuje, z wyjątkiem sytuacji nabytych, kiedy mamy np. do czynienia z resekcją trzustki albo np. przewlekłym zapaleniem trzustki, w efekcie którego cały ten narząd ulega zniszczeniu i w efekcie nie wydziela α-amylazy.

No i w tym momencie leczenie jest stosunkowo proste ponieważ gdy trzustka nie wydziela alfa-amylazy no to takim leczeniem z wyboru będzie substytucja tego enzymu. Czyli podaję tabletki które mają pewne powłoki które rozpuszczają się w pewnym pH np. alkalicznym znajdującym się w dwunastnicy. No i w tym momencie przejawiają akt alfa-amylazy i ona porostu robi to co normalnie robiłby sok trzustkowy. Także tutaj problemu nie ma. Natomiast te enzymy które macie tutaj wymienione które są odpowiedzialne za dalszą hydrolizę np. dekstryn czyli alfa-dekstrynaza, maltozy czyli maltaza, suchyrozy czyli suchyraza i tak dalej. To są enzymy rąbka szczoteczkowego czyli znajdują się na powierzchni enterocytu od strony światła jelita czyli nie są to enzymy wewnątrzkomórkowe tylko enzymy znajdujące się na powierzchni błony komórkowej i w przypadku ich niedoboru dochodzi do upośledzenia trawienia pewnych węglowodanów. Zazwyczaj jest to niedobór selektywny który dotyczy jednego z tych enzymów. No np. może być to niedobór laktazy w efekcie mamy nie tolerancję cukru wewnętrznego czyli laktozy. Może być niedobór innych enzymów np. izomaltazy czy maltazy też mam odpowiedni niedobór aktywności enzymów odpowiadających za specyficzny rozkład pewnych disacharydów. To powoduje że człowiek staje się wrażliwy na pewne disacharydy których nie może dalej strawić i one nie mogą być dalej wchłaniane. Tak jak państwu powiedziałem tylko i wyłącznie monosacharydy w świetle zdrowego przewodu pokarmowego ulegają wchłonięciu. To też później ma pewne konsekwencje praktyczne mianowicie jeżeli ktoś nie ma jakiegoś enzymu np. laktazy, to w sumie najczęstszy niedobór no to w tym momencie leczenie ponieważ jest to enzym rąbka szczoteczkowego podawanie laktazy ma tu trochę mniejsze znaczenie ale przede wszystkim stosuje się dietę eliminacyjną czyli dietę w której tego cukru nie ma. Jeżeli nie ma tego cukru to w tym momencie niedobory tego enzymu nie dają żadnych objawów klinicznych. Czasami mogą przeważać niedobory wielo enzymatyczne. One nie są uwarunkowane genetycznie w przeciwieństwie do niedoboru np. laktazy. Tylko to są zwykle niedobory uwarunkowane funkcjonalnie. Czyli mamy jakąś inną patologię dotyczącą np. jelita która powoduje uszkodzenie enterocytów. Taką patologią może być np. generalnie głębokie niedożywienie które spotyka się w krajach afrykańskich co powoduje zaburzenie funkcji enterocytu. Mogą być to różne choroby pasożytnicze różne choroby zakaźne a także stosowane niektóre leki. One powodują z kolei, że zazwyczaj mamy do czynienia z uogólnionymi zespołami złego wchłaniania. Po prostu brakuje nie jednego lecz praktycznie wszystkich enzymów odpowiedzialnych za wchłanianie różnych substancji, różnych enzymów rąbka szczoteczkowego. To z kolei ma dla nas istotne znaczenie ponieważ te nie wchłonięte węglowodany, to nie jest tak że z nimi nic nie będzie się działo ponieważ w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego one staną się przedmiotem zainteresowania bakterii jelitowych które w drodze fermentacji bez tlenowej będą dalej je metabolizować. Bez tlenowo możemy je metabolizować do tylko niewielkiej grupy związków są to głównie kwasy karboksylowe krótko łańcuchowe np. kwas propionowy. Ten metabolizm nie dostarcza co prawda dużo energii ale dla bakterii jest to w zupełności wystarczające. Problem z tymi kwasami polega na tym że one z jednej strony obniżają pH co może być korzystne ponieważ hamują dalszy rozwój bakterii ale niestety nie wszystkich i w efekcie dochodzi do rozwoju flory patologicznej z drugiej strony dochodzi do uszkodzenia ściany jelita powodując później zespoły złego wchłaniania no ale przede wszystkim są to substancje o działaniu osmotycznym. One zapobiegają absorpcji wody ze światła przewodu pokarmowego w efekcie ta woda zostaje. Cześć produktów właśnie fermentacji cukrów w wyniku dekarboksylacji to są gazy co powoduję wzdęcia, zatrzymanie wody w efekcie biegunki. To są podstawowe objawy nie tolerancji na niektóre węglowodany. Żeby je wyeliminować ja zaraz państwu testy tego typu tez pokarze jak się je wykonuje, no przede wszystkim stosujemy dietę eliminacyjną. Jeżeli wyeliminujemy jakiś węglowodan w efekcie ustąpią te objawy no to w tym momencie jest to potwierdzenie że mamy niedobór danych aktywności enzymatycznych. Oprócz tych węglowodanów złożonych których produktem trawienia są węglowodany które pokazałem państwu przedtem, spożywamy również oligosacharydy czy disacharydy np. maltozę one oczywiście są trawione oczywiście w ten sam sposób tylko z pominięciem etapu katalizowanego przez alfa-amylazę. No i tu dla przykładu macie państwo maltozę która jest bardzo popularna, występuje w różnych produktach np. kiełkach nasion, syropie kukurydzianym, występuje też jako produkt częściowej hydrolizy skrobi. Do tego zaraz wrócę bo jest to dla nas z punktu widzenia dietetyki bardzo istotny węglowodan. Tak jak państwu powiedziałem te enzymy które są odpowiedzialne za trawienie oligosacharydów, disacharydów to wszystko to są enzymy rąbka szczoteczkowego czyli 14:42 (nie wiem co tutaj mówi), Glukoamylaza czyli maltaza, laktaza i tak dalej. No i oprócz tego mamy w tym rąbku szczoteczkowym jeszcze inne enzymy miedzy innymi peptydazy które są odpowiedzialne za ostatni etap trawienia białek w tym wypadku już peptydów. Oczywiście to nie są enzymy które mają cokolwiek wspólnego z węglowodanami. Tak jak państwu powiedziałem niedobór jednego z tych enzymów prowadzi do powstawania nie tolerancji węglowodanów. Najpopularniejszą taką przyczyną jest niedobór aktywności laktazy czyli enzymu odpowiedzialnego za trawienie cukru mlecznego i jest to niedobór dosyć często spotykany a szczególnie jest on warunkowany etnicznie. W rasie kaukaskiej jest to mniej więcej 7% do 20% osób czyli jest on częsty ale nie aż tak bardzo. Jak państwo widzicie taka populacja indian pólnocno-amerykańskich nawet 95 a afroamerykanie praktycznie 2/3 do ¾ ma tą nietolerancje podobnie Latynosi. Im populacja jest bardziej homogenna i mniej zróżnicowana genetycznie tym jest większy odsetek występowania patologii. To nie są patologie letalne więc nie ma presji ewolucyjnej na to żeby tego typu uszkodzone geny czy osoby zawierające tego typu geny eliminować. Dlatego one w pewnych populacjach występują powszechnie szczególnie tam gdzie nie ma tego czynnika presyjnego jak np. w Indiach które są z jednej strony dosyć homogenne na skutek chorób które ich dziesiątkowały. Ale z drugiej strony nie spożywają dużej ilości mleka prawda bo nie hodowali krów związku z tym niedobór tego enzymu miał u nich szanse się rozwinąć. W efekcie powoduje to nietolerancję mleka, u dzieci myślę że mają wstręt do mleka z zupełnie innego powodu niekoniecznie laktozy natomiast szczególnie u dzieci jest to szczególnie istotne dlatego że oprócz tych przyczyn niedoboru laktazy do których zaliczamy właśnie rasę i grupę etniczną mamy także inne przyczyny, przyczyny uwarunkowane genetycznie. Genetycznie które są stosunkowo często no tak jak powiedziałem państwu w rasie kaukaskiej do 20% ale są to także przyczyny rozwojowe szczególnie z tego typu nietolerancjami i laktozy i innych węglowodanów i w ogóle różnych innych substancji będziemy spodziewać się ich w grupie wcześniaków dlatego że w tym momencie enterocyt generalnie jeszcze jest niedorozwinięty może nie posiadać pełnego repertuaru enzymów które są niezbędne do trawienia z drugiej strony wiele z tych enzymów ulega indukcji czyli musi się najpierw enterocyt z nim zetknąć co powoduję indukcję aktywności danego enzymu i dopiero po jakimś czasie po kilku godzinach lub kilku dni mamy pełną aktywność umożliwiającą trawienie danego disacharydu. U każdego państwa łatwo się o tym przekonać gdy będziecie na diecie bez laktozowej przez kilka dni i nagle spożyjecie dużo ilość mleka to u każdego z państwa dojdzie do nietolerancji laktozy. Jest to spowodowane tym że będziemy mieli małą spoczynkową aktywność tego enzymu i przy gwałtownej podaży ilość laktazy nie będzie wystarczająca do jej strawienia. Czyli jest to coś co ulega pewnej indukcji. Nie mniej jednak wcześniaki które są bardzo istotne jako przyczyna, następnie różne osoby które mają jakieś choroby np. zapalne jelit. Właśnie tutaj różne wtórne przyczyny np. choroby zapalne jelit, choroby pasożytnicze które też powodują upośledzenie funkcji enterocyta choroba crohna niektóre leki które mogą powodować stan zapalny jelit ale mogą też interferować z metabolizmem węglowodanów, zaburzać ich wchłanianie ale o tym już za chwilkę, czy np. nadmierny rozwój bakterii który też będzie powodował powstanie ale to już uogólnionych zespołów złego wchłaniania. No i oczywiście u osób u których występuje resekcja znacznych odległości jelita też będzie mógł się z tymi przyczynami spotykać. Czyli widzicie państwo że przyczyn nietolerancji może być całkiem sporo. W jaki sposób takie nietolerancje możemy diagnozować. No tutaj mamy do dyspozycji różne test najprostsze testy to są właściwie obciążeniowe czyli obciążamy pacjenta disacharydem co do którego podejrzewamy że występuje nie tolerancja ale żeby taki test wykonać musimy te wszystkie pozostałe testy również za wyjątkiem testu genetycznego który robi się niezwykle rzadko pacjent nie może mieć żadnych objawów nietolerancji. Dlaczego? Ponieważ często jest tak że ktoś nie spalający laktozy w efekcie gromadzenia się tych nie prawidłowych produktów metabolizmu tego disacharydu w efekcie działania bakterii dochodzi do uogólnionego zespołu złego wchłaniania. I w tym momencie jeżeli takiej osobie podamy dowolny sacharyd to oczywiście wyjdzie nam że ma niedobór aktywności pewnego enzymu czyli będziemy mieli wyniki fałszywie dodatnie. Ale warunkiem przeprowadzenia tych 3 pierwszych testów będzie po pierwsze to że pacjent musi być na diecie eliminacyjnej w której pozbawiamy go możliwości narażenia na związki które u niego mogą powodować nietolerancję i dopiero gdy wycofają się wszystkie objawy nietolerancji możemy przystąpić do testu. Ten test polega po prostu na obciążeniu pacjenta odpowiednią ilością węglowodanów no i jeżeli te objawy się ponownie pojawią to jest to przesłanka mówiąca o tym że mamy niedobór konkretnego enzymu który jest odpowiedzialny za trawienie związków badanych. To jest niezwykle ważne. Takie przygotowanie pacjenta może trwać od kilku tygodni do roku to jest akurat nie w przypadku węglowodanów ale choroby trzewnej np. celiaki która polega na zupełnie czymś innym ale tam np. dziecko zanim poddamy takim typom testom musi mniej więcej przebywać na diecie eliminacyjnej przez rok.

Po tym czasie dochodzi do mniej więcej pełnej regeneracji jelita. Jeżeli wcześniej państwo takie testy przeprowadzicie będzie państwo otrzymywać wyniki fałszywie dodatnie. Oprócz objawów, które są subiektywne, które mogą wystąpić też lub też nie, możemy te testy również modyfikować. I tutaj są dwie modyfikacje: test wydychania wodoru, który to (wodór) powstaje w wyniku metabolizmu węglowodanów właśnie przez florę bakteryjną i możemy oznaczyć w powietrzu wydychanym jakie jest stężenie wodoru w ppm. Ono jest niezwykle małe, to się oznacza metodami spektrometrii masowej. No i w ten sposób możemy powiedzieć, że duża część węglowodanów uległa nieprawidłowemu metabolizmowi. Czyli mamy do czynienia z zaburzeniem wchłaniania tego węglowodanu. Albo robi się testy wydychania C13.Z tymi testami wykorzystującymi izotop C13, to się jeszcze spotkacie w tym semestrze przy okazji wykonywania testu na H.pylori, ale to będzie inna sytuacja. Tutaj podajemy komuś po prostu np. laktozę znakowaną izotopem C13, w bardzo niewielkich ilościach, to są ilości rzędu miligramowych. I co się dzieje? Normalnie gdybyśmy tę laktozę mogli wchłaniać to w tym momencie ona wchodzi na szlak metabolizowania węglowodanów taki jaki on jest. A jednym z etapów tego szlaku jest dekarboksylacja, prawda? Cyklu Krebsa. I ta dekarboksylacja powoduje, że uwalniany jest CO2, który następnie wydychamy. No i jeśli już podamy taką znakowaną izotopowo laktozę, no to w tym momencie, w tym powietrz wydychanym szybko powinien pojawić się znakowany izotopowo CO2.To jest izotop C13 dlatego, że on nie jest promieniotwórczy, a metodą jego oznaczenia jest znowu spektrometria masowa. Natomiast jeśli osoba nie wchłania węglowodanów , to oczywiście nie może nam się przetworzyć w wyniku metabolizmu w CO2, czyli w powietrzu wydychanym go nie będzie. W ten sposób możemy łatwo te sytuacje odróżnić. Też jest tutaj pewien haczyk. Mianowicie jeśli poczekamy odpowiednio długo, to nasza podana laktoza ulegnie metabolizmowi przez bakterie. One też mają w pewnym stopniu możliwość dekarboksylacji, czyli po kilku godzinach mimo wszystko to oznakowane C13 CO2 pojawi się nam w powietrzu wydychanym. Także bardzo ważny jest moment, w którym oznaczamy to CO2.Normalnie u człowieka zdrowego, wchłaniającego, on powinien pojawić się w ciągu 1-2 godzin. Po kilku godzinach pojawi się w skutek rozkładu bakteryjnego. Mamy też do dyspozycji wszelkie testy genetyczne, które mają na dzień dzisiejszy jeszcze mniejsze znaczenie. Ponieważ różna liczba różnych mutacji jest duża. To nie są określone mutacje, w związku z czym w praktyce wymuszałoby to konieczność sekwencjonowania całości genu, co jest nadal procesem dość kosztownym. Są oczywiście pewne grupy etniczne, gdzie ten genotyp jest bardzo chromogenny. To są takie populacje wsobne, w związku z czym można wytypować pewne typy mutacji charakterystyczne dla danej populacji. Ta sytuacja być może w przyszłości się zmieni, ponieważ obecnie coraz częściej do diagnostyki wchodzą takie testy oparte o macierze genowe, w których możemy jednocześnie oznaczyć kilka milionów mutacji, czyli możemy w sposób stosunkowo tani, przeprowadzić proces sekwencjonowaniu genów. Ale na dzień dzisiejszy cena takich testów, to nadal jest wydatek rzędu 5-10 tysięcy złotych. Ponieważ te inne testy są znacznie tańsze, dlatego w praktyce testów genetycznych się praktycznie nie wykonuje, czy też robi się je wyjątkowo rzadko.

Tak powiedziałem państwu o tych testach obciążeniowych, generalnie to jest akurat przykład testu z laktozą, ale zasada testu obciążeniowego dotyczy dowolnego disacharydu, czy tam polisacharydu co do którego podejrzewamy jakieś zaburzenia wchłaniania. Dla testu z laktozą podajemy 2g/kg m.c. dla człowieka dorosłego, natomiast dla dzieci podajemy 50 g tego węglowodanu. I następnie po podaniu odczekujemy, wykonujemy pomiar glikemii w czasie zerowym, czyli przy podaniu w 1 i 2 godzinie wykonywania testu i na tej podstawie będziemy otrzymywać krzywą glikemii. W warunkach prawidłowych u zdrowego człowieka, który normalnie nam wchłania węglowodany wzrost glikemii obserwowany przekroczy 20 mg/dL. Jeżeli nie zaobserwujemy tego wzrostu lub będzie on jeszcze niższy to świadczy to o tym, że ten cukier się nie wchłania. Dlaczego obserwujemy wzrost glikemii? Dlatego, że każdy węglowodan jaki byśmy nie podali ulega metabolizmowi i w efekcie produktem tego metabolizmu jest powstająca glukoza, która możemy sobie oznaczyć. Jak widzicie państwo specyficzność tego testu jest bardzo wysoka, a czułość stosunkowo mniejsza. Ta czułość wynika z tego, że często zaburzeniu wchłania jednego związku, towarzyszy zaburzenie wchłaniania innego związku. I w efekcie mamy jak mówiłem zespół złego wchłaniania, co powoduje później, że oznaczenie wzrostu nie jest tak łatwe jak to tutaj państwu przedstawiłem. Jak mówiłem podstawą tutaj jest właściwe przygotowanie pacjenta.

Jeśli chodzi o leczenie nietolerancji tego węglowodanu, ale także każdego innego, podstawowe znaczenie ma terapia eliminacyjna, czyli pozbywamy się z diety wszystkiego co dany węglowodan zawiera. Jeżeli się pozbędziemy, to w tym momencie nie ma na enterocyt presji, żeby trawił , a on nie potrafi tego strawić. I w efekcie wszystkie objawy się cofają. Powinny się cofać. Można podawać oczywiście syntetyczne enzymy, ale na dzień dzisiejszy to jest znowu zbyt drogie i niepotrzebne, ponieważ zazwyczaj dieta eliminacyjna jest prostsza. Natomiast stosując taką dietę eliminacyjną mając pacjenta z zespołem zaburzonego wchłaniania, należy pamiętać o suplementacji różnych związków, które macie tutaj państwo niektóre wymienione czyli witaminy D, a także inne witaminy. Dlatego, że taki uszkodzony enterocyt na skutek występowaniu związków, których nie potrafi metabolizować, ma także tendencję do pogorszonego wchłaniania wielu innych związków. No i w efekcie zaczyna nam ich brakować. Dobrze. Mamy strawione nasze węglowodany, no i w efekcie dalej powstają monosacharydy, czyli głównie monosacharydy, które tutaj macie pokazane glukoza, mannoza, fruktoza, galaktoza, różne pentozy. No i one się różnie wchłaniają. Glukoza i galaktoza dzięki istnieniu specyficznych transporterów wchłania się w sposób aktywny, natomiast pozostałe sacharydy ulegają tzw. dyfuzji ułatwionej. Tzn. że on e wchłaniają się zgodnie z gradientem stężeń. Generalnie stężenie ich świetle przewodu pokarmowego jest wyższe niż wewnątrz komórki i dlatego one w sposób łatwy do komórki przenikają. A dlaczego tak jest? A no dlatego, że i fruktoza i mannoza w organizmie ulegają bardzo szybko izomeryzacji do glukozy. W związku z czym w cytoplazmie enterocytów ich stężenie jest bardzo małe, a we krwi jest one praktycznie marginalne, to jest bodajże 0,01 mmola, czyli jest to stężenie 500 razy niższe niż stężenie glukozy. Pentozy są wchłaniane trochę inaczej, one są właściwie jako taki produkt uboczny między innymi katabolizmu kwasów nukleinowych. Nie ma ich za dużo i one nie mają też jakiegoś większego znaczenia. Także jeżeli nie mamy nawet pełnego wchłaniania pentoz, to nic strasznego się nie stanie. Natomiast glukoza i galaktoza to są dla nas główne dwa sacharydy, które są wchłaniane w sposób aktywny. To wchłanianie jest dosyć skomplikowane, aczkolwiek może nie aż tak bardzo. I ma ono dla nas bardzo istotne znaczenia, dlatego, że tu jak już państwu mówiłem, w nawiązaniu do patologii, która u człowieka występuje w bardzo szeroko, czyli cukrzycy. Jeżeli poznamy dokładnie metabolizm węglowodanów, to być może poznamy punkt uchwytu do działania pewnych leków, czyli będziemy mogli stworzyć nowe leki, które w tej chorobie będą doskonale działać. Czyli mamy tu światło jelita znowu, w którym następuje proces trawienia, którego ostateczny etap następuje na rąbku szczoteczkowym, dzięki znajdującym się tu enzymom. I w efekcie tego procesy powstają te monosacharydy, które wcześniej państwu pokazałem. Takie monosacharydy jak glukoza i galaktoza, które są dla nas bardzo interesujące muszą być wchłaniane aktywnie. Ponieważ w enterocycie ich stężenie jest zazwyczaj większe niż w świetle jelita, prawda? Ponieważ to jest takie stężenie jakie mamy wewnątrzkomórkowo i podobne do stężenia osoczowego. I są wchłaniane aktywnie, przy udziale symportera, który się nazywa SGLT1.Ten symporter od niedawna jest dla nas niezwykle istotny, gdyż pojawia się nowa grupa leków terapeutycznych przy leczeniu cukrzycy. Mianowicie są to inhibitory tego symportera. Jest to taki transporter symporter, który oprócz glukozy tak jak powiedziałem to jest transport aktywny, czyli musi być jakiś donor energii. I tym donorem energii jest gradient jonów sodowych, które przy okazji wchodzą do wnętrza enterocyta. Jak pewnie pamiętacie z fizjologii w komórkach, generalnie w błonach komórkowych mamy pompy sodowo-potasowe, których celem jest pompowanie do wnętrza komórki jonów potasu, natomiast wyrzucanie na zewnątrz jonów sodowych. Ten transport, taki dwukierunkowy, ma ogromne znaczenie ponieważ musi zostać zachowana zasada elektroobojętności płynów ustrojowych, prawda? Bo gdybyśmy nie mieli kationów na wymianę, to w tym momencie potencjał wnętrza komórki ulegałby znacznemu wzrostowi. A nie powinno tak być. Potas jest pompowany na zewnątrz(nie wiem, czy Francuz się tu nie pomylił) i ta ATP-aza znajduje się na tej stronie enterocytu, która jest zwrócona ku ścianie naczyniowej. I stamtąd jest potas wpompowywany do środka, natomiast sód wypompowywany jest do krwi. I w ten oto sposób mamy w komórce niskie stężenie sodu, natomiast stężenie sodu w świetle jelita jest wysokie ponieważ jest to składnik pokarmu. Poza tym jest tam wydzielany aktywnie. I powoduje to, że mamy gradient elektrochemiczny, który pozwala przy okazji przetransportować cząsteczkę glukozy lub galaktozy. To jest jeden z transporterów SGLT1 zaraz o nim powiem. natomiast inne cukry, np. fruktoza, którą tu państwo macie pokazaną, jest transportowana, przez tak zwane glukotransportery. Glukotransporterów mamy obecnie kilkanaście. Nie wszystkie są odpowiedzialne za transport węglowodanów wbrew nazwie. Ale akurat tutaj pokazany GLUT 5, który akurat za taki transport jest odpowiedzialny. I występuje on zarówno na rąbku szczoteczkowym jak i na stronie enterocyta, która ma kontakt ze ścianą naczyniową. I powoduje to, że fruktoza przechodzi po prostu przez enterocyty.

Aczkolwiek część tej fruktozy właściwie praktycznie cała ulega izomeryzacji do glukozy, także później do światła naczynia jest ona wydzielana, łącznie z wchłoniętą glukozą i galaktozą przy pomocy SGLT-1, poprzez kolejny glukotransporter tak zwany GLUT-2. Tak, czyli tutaj mamy światło jelita, mamy SGLT-1 symporter, glukoza przez GLUT-2 wchłaniana do krwi, pompa sodowo-potasowa, która jest odpowiedzialna za utrzymywanie gradientu potrzebnego do tego transportu, fruktoza - GLUT-5, część izomeryzacja do glukozy i przez GLUT-2 do krwi, część fruktozy przez glukotransporter typu 5, (cos mu sie na slajdzie nie podobało)nie tu jest błędnie zaznaczony, drugiego tez trafia do krwi czyli przechodzi. Normalnie mimo wszystko ta ilość fruktozy, która wchłania się do krwi jest marginalna, tak jak Państwu powiedziałem fizjologiczne stężenie fruktozy to jest 0,1-0,01 mmol w związku z tym jest ono właściwie pomijalnie niskie. Wrocmy na chwile do tych symporterow Na/glukoza czy kotransporterow obojetne jak bedziemy je nazywac, one w skrocie nazywaja sie SGLT, mamy co najmniej 2 typy tego typu transporterow. Ten pierwszy, ktory juz panstwu pokazywalem wystepuje w enterocycie, obydwa typy zajmuja sie transportem glukozy wlacznie w polaczeniu z jonem sodowym, a wiec jest to transport wtornie aktywny. Najpierw tworzymy gradient elektrochemiczny, ktory jest zrodlem energii, a pozniej dzieki temu gradientowi przy okazji transportu jonu sodowego do wnetrza komorki transportowana jest takze inna czasteczka, ktora w tym przypadku SGLT wlasnie czasteczka glukozy. W przypadku SGLT-1 ten transport wymaga 2 moli sodu na jeden mol transportowanej glukozy/galaktozy. Ekspresja tak jak panstwu pokazywalem wczesniej tego transportera wystepuje glownie w jelicie cienkim, co ma dla nas dosyc istotne znaczenie. Gdybysmy ten transporter w jakis sposob zablokowali, to w tym momencie zablokowalibysmy wchlanianie weglowodanow, tak? A jesli bysmy zablokowali wchlanianie weglowodanow, to osoba, ktora ma cukrzyce i obzera sie weglowodanami mialaby dwa powody, zeby to bylo dla niej korzystne. Pierwszy ten byl taki, ze uniknelibysmy wtedy wzrostu stezenia glukozy po posilku, co jest bardzo niekorzystnym zjawiskiem o czym tez bede mowil. A druga rzecz jest taka, ze skoro ta glukoza sie nie wchlonela, to uleglaby dalej metabolismowi przez flore bakteryjna powodujac powstawanie dokladnie takich samych objawow jak przy zespolach zlego wchlaniania weglowodanow, czyli objawow nieprzyjemnych, chyba ze ktos lubi wzdecia i biegunki. A wiec jest to w stanie dosyc skutecznie zniechecic do obzerania przez osoby z cukrzyca, tak? Czyli mamy taki jakby dodatkowy mechanizm. Oprocz jelita SGLT-1 wystepuje takze w tak zwanym odcinku S3 cewki blizszej nefronu gdzie jest odpowiedzialny za koncowa reabsorbcje glukozy, ktora znajduje sie w moczu pierwotnym. W pierwszych, wczesniejszych odcinkach S1, S2 wystepuje inny transporter SGLT-2, ktory ma troche inne cechy. On jest odpowiedzialny za taki z grubsza transport zwrotny glukozy. Natomiast w odcinku S3 jest wlasnie ten transporter, ktory ma wysokie powinowactwo do glukozy i w efekcie jest odpowiedzialny za wychwyt reszty glukozy z moczu. I to powoduje, ze w moczu ani pierwotnym, ani tym, ktory wydalamy glukozy praktycznie nie ma w warunkach fizjologicznych, prawda? To ma fundamentalne znaczenie dla utrzymania rownowagi kwasowo-zasadowej, bo prosze zauwazyc, ze transport zwrotny glukozy z moczu pierwotnego nie ma znaczenia wlasciwie wydawaloby sie z punktu widzenia energetyki. Ilosc glukozy, ktora wchlaniamy jest niewspolmierna do tego jaki musimy wykonac wysilek energetyczny, czyli tak na prawde przy wchlanianiu reabsorbcji glukozy z moczu pierwotnego my tracimy energie, a nie zyskujemy. Natomiast jest to niezwykle istotne, dlatego, ze glukoza jest zwiazkiem silnie dzialajacym osmotycznie. Jezelibysmy jej nie wchloneli zwrotnie z moczu pierwotnego, to w tym momencie mamy wzrost jego objetosci, w zwiazku z tym tracimy duzo wody i nic nie jestesmy w stanie z tym zrobic, ale druga rzecz, o wiele istotniejsza to transport przy okazji jonow sodowych co powoduje mozliwosc reabsorbcji sodu, co za tym idzie reabsorbcji wody w cewce nefronu. Ale te jony sodowe potrzebne sa tez do tego zeby utrzymac rownowage stezenia i sodu, i potasu w organizmie. Tak, czyli tutaj czasteczka glukozy jest wlasciwie tylko czyms pomocniczym co przy okazji niejako wchlaniamy, a fundamentalne znaczenie dla transporterow polega na utrzymywaniu rownowagi kwasowo-zasadowej. Te SGLT wystepuja takze w innych tkankach, nie tylko w jelicie. Mianowicie wystepuja w miesniu sercowym, tutaj jest to dla nich alternatywna metoda transportu dla glukotransporterow typu 1 i typu 4, o ktorych za chwile bede mowil szczegolnie ten 4 jest dla nas istotny, bo jest zalezny od insuliny. Poniewaz SGLT-1 nie podlega indukcji przez insuline w zwiazku z tym odpowiada za pewien konstytutywny transport glukozy do wnetrza komorki. To znowu ma pewne znaczenie i w cukrzycy, i u osob z roznymi patologiami np. z zawalem miesnia sercowego, poniewaz strategie polegajace na modulacji aktywnosci tego glukotransportera w tym przypadku indukcji jego aktywnosci powoduja zwiekszony naplywu weglowodanow do miesnia sercowego, ktory jest niedokrwiony, a jak panstwo wiecie weglowodany sa niezbedne do tego, zeby przeprowadzac metabolizm nieoksydacyjny. On nie jest specjalnie efektywny energetycznie, ale umozliwia przezycie tej komorki. Dlaczego? Poniewaz ona sobie moze zsyntetyzowac niewielkie ilosci ATP. To ciagle nie umozliwia skurczu tego miesnia w strefie niedokrwienia, czyli np. u pacjenta z zawalem miesnia sercowego, ale umozliwia zajscie innego procesu, ktory jest niezwykle wazny - tak zwanej hibernacji miesnia sercowego. Jakie to ma znaczenie? Mianowicie po to, zeby pozniej kardiolog interwencyjny mogl zadzialac skutecznie, czyli udroznic takie naczynie w efekcie czego uzyskamy przeplyw krwi i miesien znowu bedzie sie kurczyl tam musi byc funkcjonalny zywy miesien. Jesli dojdzie do jego martwicy na skutek niedoboru glukozy na przyklad na skutek zahamowania aktywnosci SGLT-1 no to w tym momencie tam powstanie tkanka bliznowata i nawet jesli udroznimy to naczynie i krew bedzie sobie przeplywac, tak jak panstwo wiecie fibroblasty sie nie kurcza, czyli taka terapia by w tym momencie nie miala zadnego sensu. Miedzy innymi ten transporter umozliwia wlasnie zajscie procesu hibernacji no i pozniej skuteczne dzialanie innych strategii medycznych majacych na celu wlasnie udroznienie naczynia w strefie zawalowej w efekcie poprawy funkcji myocardium. Mutacje stosunkowo rzadko wystepuja tego transportera on jest dla nas zbyt wazny, zeby z takimi mutacjami specjalnie zyc, takze to moga byc tylko ewentualnie obnizone aktywnosci, jego calkowity brak aktywnosci powoduje zahamowanie rozwoju na etapie jakiejs tam blastocysty i moze jeszcze wczesniej. W efekcie taki zarodek juz bardzo szybko obumiera i dalej nic z tego nie bedzie. Powoduje to oczywiscie zaburzenia wchlaniania glukozy/galaktozy, jak powiedzialem jesli to jest tylko czesciowy niedobor no to w tym momencie powoduje typowe objawy niedoborowe, aczkolwiek tak jak powiedzialem nigdy nie wystepuje calkowite zaburzenie wchlaniania glukozy. Jesli takie zaburzenie wystepuje, jest ono zawsze letalne we wczesnym etapie rozwojowym. No i oczywiscie w tym przypadku takie noworodki, ktore maja czesciowy niedobor aktywnosci SGLT-1 beda cechowac sie po prostu jakby takim roznie nasilonym zespolem zaburzenia wchlaniania weglowodanow i to wszystkich weglowodanow, tak jak panstwu powiedzialem wiekszosc z nich metabolizuje sie do glukozy. Natomiast beda oczywiscie one tolerowac fruktoze, dlatego ze fruktoza wchlania sie w innym mechanizmie przy pomocy wspomnianego wczesniej GLUT-5. Drugi glukotransporter SGLT-2, ktory wystepuje jak panstwu wczesniej sygnalizowalem w cewce blizszej nefronu w segmencie S1 i czesciowo S2. Jest on odpowiedzialny za reabsorbcje wiekszej ilosci glukozy w nerkach, czyli praktycznie cala glukoza, ktora ulegla ultrafiltracji jest przy pomocy SGLT-2 reabsorbowana, natomiast pozostale 10% wlasnie wtedy kiedy stezenie tej glukozy w moczu pierwotnym juz jest bardzo niskie jest reabsorbowane przez ten SGLT-1, ktory jest transporterem wysokiego powinowactwa. Jaka jest konsekwencja mutacji SGLT-2? Ona jak widzicie panstwo nie jest specjalnie powazna, tak? To co w tym momencie sie dzieje to mamy zaburzenia reabsorbcji glukozy, wystepuje tak zwana lagodna rodzinna glukozuria. Ona sie nazywa lagodna dlatego ze nie ma zadnych negatywnych wplywow na zdrowie. To co sie dzieje, to wydalamy duza ilosc glukozy z moczem - 10 do 120 gramow na dobe i pozbywamy sie w ten sposob weglowodanow, tak? No w erze jakiegos tam nie wiem brazu czy jeszcze wczesniej mialoby to znaczenie bo stracilibysmy pewna ilosc energii ale tak jak panstwu powiedzialem wiecej energii tracimy na reabsorbcje glukozy niz uzyskujemy z tej glukozy reabsorbowanej. W zwiazku z tym obecnie utrata w ten sposob glukozy nie ma absolutnie zadnego znaczenia, ale poniewaz nie jest to szkodliwe wiec byc moze jestesmy w stanie to wykorzystac w jakis sposob do terapii znowu cukrzycy, tak? A jak powiedzialem panstwu w wiekszosci typow cukrzycy, w cukrzycy typu 2 problemem jest nadmierna glikemia, ktora pozniej prowadzi do procesu nieenzymatycznej glikacji bialek, ktory jest zrodlem wlasciwie wszelkiego zla. W zwiazku z tym jeslibysmy spowodowali utrate wiekszej ilosci weglowodanow, no to w tym momencie ta glikemia powinna ulec obnizeniu, prawda? No i rzeczywiscie tego typu strategie sa stosowane, tutaj jeszcze raz jest wystepowanie mamy, cos mi sie bateria rozladowuje, tutaj mamy klebuszek nerkowy, tak? Odcinek S1, odcinek S2 gdzie wystepuje SGLT-2, odcinek S3 gdzie wystepuje SGLT-1. Tak wyglada ten transport, znowu w nefronach tak? Czyli mamy SGLT-1, znowu symporter sodowo-potasowy, glukoza przy pomocy wtornie GLUT-2 dostaje sie do ukladu krazenia. Przy okazji dziala tutaj pompa sodowo-potasowa, ktora jest odpowiedzialna za utrzymanie rownowagi kwasowo-zasadowej przez nerki. SGLT-2 praktycznie dzialanie zupelnie podobne roznica jest tylko taka, ze wymaga mniej sodu. Wymaga mniej sodu dlatego, ze gradient w tych poczatkowych odcinkach petli nefronu jest o wiele mniejszy poniewaz tam stezenie glukozy jest podobne do stezenia glukozy wystepujacego w osoczu krwi, czyli ten transporter nie musi transportowac glukozy wbrew duzemu gradientowi, stad wymaga niewielkiej energii - jednego jonu sodowego. Ten drugi wymaga dwoch, poniewaz tam ten gradient wystepuje znacznie wiekszy. Jak panstwu powiedzialem, poniewaz lagodna rodzinna glukozuria nie jest choroba, ktora daje jakies objawy klinicznie istotne, jest to lagodne zaburzenie genetyczne, w zwiazku z tym wymyslono, ze byc moze mozna wywolywac to u pacjentow z cukrzyca po to, zeby pozbywac sie nadmiaru glukozy i obnizac w ten sposob glikemie. No i mamy tutaj wlasnie nowa grupe lekow, ktora jest obecnie w fazie badan klinicznych bardzo zaawansowanych, ktore sa inhibitorami SGLT-2. One oczywiscie poprawiaja FPG czyli tak zwane Fasting Plasma Glucose, czyli glikemie na czczo mowiac po polsku. Zmniejszaja tak zwane AUC, o tym za chwile tez bede mowil przy okazji wchlaniania weglowodanow, bo to jest dla nas istotne, to jest tzw. pole powierzchni pod krzywą – do czego to służy, to za chwilę. W teście OGTT (ang. Oral Glucose Tolerance Test, doustnego obciążenia glukozą ) i oznaczając stężenie hemoglobiny glikozylowanej, które jest markerem średniej glikemii, ale co istotniejsze jest markerem różnych patologii u człowieka m.in. ryzyka wystąpienia powikłań sercowonaczyniowych i ich śmiertelności całkowitej, im mniej HbA1c tym lepiej (???) Czyli ta strategia działania polegająca na inhibicji SGLT 2 ma sens. Powoduje ona polepszenie efektów i umożliwia eeyyee polepszenie leczenia cukrzycy u tych pacjentów. No i do takich przykładów inhibitorów, macie tutaj państwo kilka wymienionych tzw. flozyny: dijfajkflukikljfaflozynyna i tak dalej. Sami państwo rozumiecie ciężej wymówić łatwiej napisać, tak? Państwo będziecie pisać, więc nie ma problemu. Ja sobie czasami myślę właśnie, że firmy farmaceutyczne mają specjalne działy, które zajmują się wymyślaniem trudnych nazw. Nie wiem. Prawdopodobnie tak jest. Mamy też inne inhibitory, to są inhibitory, które są w sferze testów. Dlaczego? Ponieważ tamte to są tabletki, które działają doustnie dopóki ten inhibitor, państwo wiecie, państwo pamiętacie z enzymów, prawda? Dopóki inhibitor krąży w osoczu to on inhibuje, wszystko jest okey - w tym przypadku. Natomiast problem polega na tym, że jest metabolizowany, stopniowo stężenie inhibitora maleje z związku z tym przywraca jest aktywność tego transportera, co wymaga, żeby jeść te tabletki w określonych odstępach czasowych. Ale! Pamiętacie państwo, że mamy inne strategie polegające na nokaucie genów wykorzystujące siRNA, czyli interferencję RNA. Ta strategia jak sama... są różnego typu, tutaj macie państwo pokazaną tzw. substytucję antysensowną (????) , który jest niczym innym jak właśnie takim małym interferującym RNA, który łączy się z RNA kodującym transporter SGLT2. W efekcie powoduje trwałą supresję ekspresji tego genu. Nie ma mRNA, nie produktu białkowego. Jakie to ma znaczenie? Mianowice my tabletki bierzemy zazwyczaj co najmniej raz dziennie, w tym przypadku 2 razy dziennie. No to np. właśnie taka strategia antysensowana umożliwia podawanie leków raz w tygodniu. Tak, czyli jest generalnie o wiele wygodniejsze dla pacjenta. W przypadku innych leków, o którym będę mówił później wprowadzają modyfikacje dzięki, którym można dawkować leki raz w miesiącu. Leczenie cukrzycy polegające na podawaniu raz w miesiącu np. małych iniekcji nie jest żadnym problem. Obecne leczenie cukrzycy jest problematyczne, ponieważ jeżeli chcemy ją dokładnie kontrolować to musimy wykonywać 5-6 iniekcji dziennie. Czyli postęp byłby niesamowity. Znajduję się on w sferze badań klinicznych. Na chwilę wróćmy do czegoś, co mówiłem państwu wcześniej tzw. pole powierzchni pod krzywą, co się nazywa w skrócie AUC – z tym się państwo wielokrotnie spotkacie w przypadku różnych kwestii, nie tylko kwestii biochemii, ale i farmakologii, interny i wielu, wielu innych rzeczy. Jest to dokładnie to, co mówi nazwa, czyli pole powierzchni pod krzywą jakiegoś stężenia, w tym przypadku jakiegoś związku np. mamy tuaj glikemię i mamy czas, tak? Możemy tą glikemię i wchłanianie glukozy zaobserwować.??? Mamy gwałtowny, wysoki pik wchłaniania, później mamy plateau i niskie stężenie albo może być tak, że mamy to wchłanianie, ale nie osiąga ono tak wysokich wartości, ale za to jest wydłużone w czasie i trwa tak, jak np. tutaj 3 godziny, tak? Okazuje się, żeby zmierzyć to wchłanianie najlepszym parametrem jest policzenie pole powierzchni pod krzywą danego związku. W tym przypadku pod krzywą glikemii. A dlaczego to ma takie znaczenie? Dlaczego o tym mówię? Ano dlatego, że po spożyciu różnych pokarmów, w następnym etapie dochodzi do hydrolizy węglowodanów, przetworzenia ich na glukozę i w efekcie obserwujemy wzrost glikemii w surowicy krwi. Wzrost glikemii jest dla nas mało korzystny, ponieważ nasza trzustka i nasze tkanki są wstanie tą glukozę utylizować – trzustka wydziela insulinę, co daje sygnał do utylizacji przez mięsień albo tkankę tłuszczową to wszystko jest okey. Ale jeżeli mamy osobę z cukrzycą typu I, nie syntetyzuje insuliny, czyli sygnału mówiącego, że trzeba glukozę zutylizować albo mamy osobę z cukrzycą typu II, gdzie mamy co prawda nadmiar insuliny, ale występuję insulinooporność, czyli tkanki odwodowe nie są w stanie zareagować na insulinę, nie odpowiadają na bodziec. W tym przypadku rośnie nam glikemia, osiąga wartości krytyczne, które mogą spowodować w skrajnych przypadkach np. śpiączkę hiperosmolarną, ale większości przypadków powodują nasilenie procesów glikacji w efekcie czego powstaje m.in. ten marker, o którym mówiłem wcześniej glikowana hemoglobina HbA1c – do tego wrócimy za chwilę. Z związku z tym chcielibyśmy się dowiedzieć jak spożywanie różnych pokarmów wpływa na glikemię. Dlaczego? U osób z cukrzycą moglibyśmy w ten sposób dobrać odpowiednią dietę, czyli zapewnić im odpowiednią ilość energii, ale z drugiej strony zapobiec powstawaniu wysokich pików glikemii po posiłku. Widzicie państwo na takim wykresie, jak sobie przeprowadzimy te różne krzywe glikemii, że cukry proste wchłaniają się bardzo szybko i powodują duży wzrost glikemii w surowicy krwi, tak? Ich pik jest bardzo wysoki i równie szybko one zanikają – to jest związane z bardzo szybki metabolizmem przez tkanki, ale też szybkim wchłanianiem – one nie wymagają tych wszystkich procesów, o których mówiłem wcześniej. Natomiast cukry złożone np. włóknik + cukier, prawda? Włóknik nie jest trawiony, ale wiąże np. węglowodany. Widzicie państwo, że po podaniu oczywiście tej samej ilości węglowodanów pik glikemii jest prawie dwukrotnie niższy i wchłanianie jest bardzo przedłużone w czasie, ponad kilka godzin, tak? Czyli widzicie państwo, że u osoby, u której mamy do czynienia z zaburzeniem regulacji glikemii w surowicy krwi podawalibyśmy co? Węglowodany złożone! W skrajnym przypadku jest włóknik + cukier, natomiast inne węglowodany mają właściwości pośrednie. Chcielibyśmy unikąć podawania węglowodanów prostych np. glukozy, ponieważ w tym momencie będziemy wysoki pik glikemii, nasilenie procesu glikacji i powstawanie wielu patologii. No i teraz, żeby przekonać się jak różne pokarmy wpływają na tą glikemię wymyślono coś co nazywa się indeksem glikemicznym. Ten indeks glikemiczny, jak sama nazwa wskazuje jest to indeks, czyli stosunek dwóch różnych wartości tak? Jest to stosunek powierzchni właśnie powierzchni pod krzywą badanego cukru w stosunku do powierzchni pod krzywą – AUC – dla czystej glukozy. Czysta glukoza jest tutaj dla nas odniesieniem referencyjnym – wchłania się z maksymalną prędkością, tak? Patrząc na te mechanizmy molekularne wchłaniania ????? glukoza powinna się wchłaniać najszybciej. Szybciej wchłania się disacharyd, który w wyniku swojej hydrolizy daje cząsteczkę glukozy i fruktozy, ponieważ to są dwa niekonkurencyjne mechanizmy wchłaniania, więc w tym przypadku sacharoza powinna mieć jeszcze większy indeks glikemiczny. Ale generalnie stosuje się glukozę i przyjmuje się, że dla glukozy ten indeks glikemiczny wynosi 100%, czyli 1. Wszystkie inne węglowodany, jeżeli ich katabolizm i wchłanianie będzie gorsze powinny mieć z związku z tym indeksy glikemiczne niższe. Jak to się robi? Podaje się grupie badanej – bo to się nie robi na pacjentach, to nie ma najmniejszego sensu – to się po prostu robi dla danego pokarmu i te indeksy glikemiczne dla pokarmów możecie państwo w tabelach dietetycznych znaleźć. To ma duże znaczenie dla ustalania diety dla osób chorych na różne choroby np. na cukrzycę. Czyli mamy pewną grupę badaną: kilka, kilkanaście zdrowych osób podaje się dawkę testową pokarmu, który badamy tak żeby przeliczona zawartość węglowodanów wyniosła w tym pokarmie 50 g, tak? Później podaje im się 50 g czystej glukozy. No i mnożymy właśnie glikemię w kolejnych punktach czasowych, co umożliwia nam wykreślenie tej krzywej AUC, o której mówiłem państwu i pokazywałem na poprzednim slajdzie. Tak. Glukoza ma indeks wynoszący 100% - to logiczne. Natomiast dzięki temu, przeliczenie umożliwia nam porównanie wpływu różnych pokarmów na glikemię. No i chcielibyśmy z tych pokarmów wybrać te pokarmy, które mają niski indeks glikemiczny. Co znaczy niski indeks glikemiczny? Niski indeks glikemiczny to jest poniżej 55, czyli pokarm generalnie wchłania się 2 razy dłużej albo powoduje dwukrotnie niższy pik glikemii niż czysta glukoza. Średni indeks glikemiczny znajduje się w zakresie 56 – 69. Natomiast wysoki indeks glikemiczny jest powyżej 69. Czyli u osób chorych na cukrzycę chcielibyśmy mieć indeks glikemiczny niski. W ostateczności średni, ale na pewno nie wysoki. Nie mniej jednak trzeba wziąć pod uwagę, że występują duże różnice w wchłanianiu węglowodanów między osobami i także dzięki temu w mierzonym indeksie glikemicznym. Z związku z tym, jeżeli indeksy glikemiczne różnią się o 2 to, to nie jest żadna różnica, tak? Przyjmuje się, że takie różnice w indeksach glikemicznych między 5-10 % nie mają żadnego znaczenia, czyli jeśli jeden pokarm ma 60, a drugi 65 to de facto nie ma różnicy, to jest ciągle mniej więcej to samo. Czyli nie popadamy w jakąś skrajną precyzję. Czyli jak to wykonujemy? Mamy badaną populację - przypominam tego się nie robi na naszym pacjencie – to się określa jednorazowo, takie tabele macie państwo gotowe, ale żeby wiedzieć skąd one się biorą:czyli przelicza się pokarm testowy na zawartość 50 g węglowodanów, następnie oznaczamy glikemię – im częściej tym lepiej, ale nie ma co przesadzać. W pierwszej godzinie co 15 minut, ponieważ wtedy następuje największy skok, dlatego, aby uzyskać wiarygodny wynik trzeba często sprawdzać. Później co 30 minut, a później można nawet, co godzinę.

Wyznaczamy kolejno wartości glikemii - to umożliwia nam wyznaczenie tej krzywej, obliczenie pola powierzchni tej krzywej i obliczenie stosunku pola powierzchni do pola po glukozie. Tych ochotników powinno być co najmniej dziesięciu i w ten sposób możemy ten indeks glikemiczny wyliczyć. No i co się okazuje, że indeks glikemiczny może być taki sam, mimo że te krzywe wchłaniania wyglądają inaczej. Ale może też być różny, na przykład tutaj państwo macie dla porównania dla glukozy jako referencja czyli sto procent. I tu na przykład jest spaghetti, indeks glikemiczny wynosi zaledwie 41, jest to 41% glikemii, pola powierzchni pod krzywą glikemii. Z tego wniosek, że generalnie jedzenie makaronu jest lepsze, ponieważ powoduje powstawanie mniejszej ilości glikemii poposiłkowej. Ale też nie każdego, ponieważ to dotyczy makaronu który jest przygotowywany przez Włochów, natomiast polski makaron, który jest zwykle przygotowywany w postaci rozgotowanej papki ma bardzo wysoki indeks glikemiczny, dlatego że obróbka termiczna powoduje częściową hydrolizę skrobi i w efekcie jej indeks glikemiczny gwałtownie rośnie. Dlatego też przygotowywanie produktu ma olbrzymie znaczenie dla powstającego indeksu glikemicznego.

No i tutaj państwo macie dla porównania pokazane indeksy glikemiczne kilku typowych produktów. No i proszę zauważyć, że na przykład taki miód może mieć bardzo różny indeks glikemiczny, od bardzo niskiego do bardzo wysokiego, w zależności od składu. Dlaczego tak jest? Ponieważ mamy miody synetetyczne, które są niczym innym jak hydrolizatem węglowodanów i generalnie paskudztwem, i one mają oczywiście indeks glikemiczny wysoki, są to tak zwane miody sztuczne, są miody naturalne w których występuje co prawda ciągle dużo prostych monosacharydów, ale występuje tam również dużo innych związków chemicznych które powodują zwolnienie wchłaniania węglowodanów i one mają indeks glikemiczny niski.

Znana państwu sukroza, czyli cukier którym słodzimy, ma indeks glikemiczny taki średni, 58-65, wcale nie aż taki wysoki jak by się wydawało. Marchewka, znowu, indeks glikemiczny bardzo niski – 16. A 92 to będzie jaka marchewka? Tak, rozgotowana, przegotowana i tak dalej. Czyli marchewka na przykład w zupie to będzie indeks glikemiczny bardzo wysoki. Marchewka na surowo wcinana będzie miała indeks glikemiczny niski. To samo z kukurydzą, ale do kukurydzy jeszcze wrócimy ponieważ jest to coś co umożliwia utrzymanie przy życiu całkiem sporej części populacji światowej, ale dla tej pozostałej części która żyje w krajach wysoko rozwiniętych niestety jest to zaraza straszliwa. Ziemniaki widzicie państwo mają indeks glikemiczny też bardzo się różniący, znowu jeżeli nie są to mocno rozgotowane ziemniaki on jest stosunkowo akceptowalny, natomiast jeżeli jest to już taka już papka ziemniaczana no to w tym momencie (???) glukozy. Czyli widzicie państwo że one się mogą znacznie różnić.

No i tutaj pewnie jest pewnym zaskoczeniem, zobaczycie, że fruktoza ma indeks glikemiczny 12-25 czyli bardzo niski, tak? Dlaczego tak jest? Ponieważ jej wchłanianie jest trudne, więc ona wchłaniania przez glukotransporter typu 5 biernie, jest to transporter który ma niskie Km dla fruktozy i dla glukozy, w efekcie to wchłanianie jest bardzo powolne i zachodzi przy wysokich stężeniach fruktozy w świetle przewodu pokarmowego. I to powoduje, że indeks glikemiczny dla fruktozy jest niski, z tego moglibyśmy wyciągnąć wniosek że zamiast jeść glukozę lepiej jeść fruktozę tak? No bo glukoza jak widzicie państwo ma indeks glikemiczny wysoki, a frutoza niski, czyli jeśli już musimy czymś słodzić to lepiej byłoby słodzić fruktozą prawda? Bo w tym momencie jeżeli osoba jest chora na cukrzycę i będzie używać fruktozy, to pik glikemii który uzyska będzie niższy. Czyli jest to o co by nam chodziło tak? No, domyślacie się że jest tu pewien podstęp. Jak sobie przeszukacie w internecie różne strony, tam można znaleźć naprawdę wszystko (głównie badziewie), to co się okaże? Że jest wiele firm, które wychodzi z założenia, że fruktoza jest mniej szkodliwa bo ma mniejszy indeks glikemiczny. W związku z tym będziemy ją stosować jako substytut, czyli możemy ją sprzedać ludziom mówiąc że nasz produkt jest wspaniały, bo możecie ciągle tym się objadać, to będzie ciągle słodkie, więc właśnie pokarmy nie będą złe, nie będą źle smakować, a jednocześnie będą bardzo bezpieczne. I jeśli mamy taki genialny produkt to możemy go sprzedać za całkiem niezłą cenę. Niemniej jednak, to już państwo mam nadzieję że czujecie że tu jest jakiś problem, i na ten problem zwracam państwu uwagę, że fruktoza jako substytut glukozy niestety jest straszną rzeczą. Jest to generalnie jedna z większych trucizn i wiele badań pokazuje, że spożywanie fruktozy jest gorsze niż spożywanie czystej glukozy czy też na przykład sacharozy którą słodzimy cukier ( ;P ) .

Dlaczego tak jest? Dlatego, że fruktoza wchodzi w cykl przemian węglowodanów bez jakiejkolwiek regulacji. No i macie Państwo, że aby spalić glukozę czy cokolwiek z nią zrobić musi ona podlegać fosforylacji która jest katalizowana przez enzym należący do klasy heksokinaz, który ulega regulacji hormonalnej, w związku z tym z tą glukozą mogą się dziać różne rzeczy, możemy ją odkładać w postaci glikogenu, częściowo możemy ją spalić, w glikolizie, w cyklu Krebsa (???) uzyskujemy z tego całkiem sporo energii i wszystko jest fajnie. Natomiast fruktoza nie podlega takiej regulacji, dlaczego? Ponieważ ewolucyjnie nie mieliśmy do czynienia ze spożywaniem zbyt dużej ilości fruktozy, w związku z tym ta śladowa ilość którą spożywaliśmy na skutek na przykład zbieractwa i łapania w lesie jakichś tam jagódek i tak dalej nie miała jakiegoś większego znaczenia metabolicznego, co powoduje że fruktoza ulega metabolizmowi bez jakichkolwiek procesów regulacyjnych, ona powoli ale jednak ulega procesowi fosforylacji, następnie wchodzi w efekcie w glikolizę, a ponieważ jeżeli mamy dużo energii i jej nie wydatkujemy to glikoliza, dalsze jej etapy są zablokowane i w efekcie tego procesu to co syntetyzujemy to są bardzo duże ilości NADPH. Zwracam uwagę że to nie jest NADH tylko NADPH, dlatego że jak o tym będziemy mówili przy okazji lipidów, jest to podstawowy substrat do odwrócenia procesu beta-oksydacji, czyli jest to podstawowy substrat do biosyntezy kwasów tłuszczowych de novo. Czyli jeżeli będziemy się obżerać fruktozą, to ona powoli ale jednak będzie metabolizować się do kwasów tłuszczowych, w efekcie będziemy obserwować stłuszczenie wątroby, wzrost stężenia kwasów tłuszczowych w osoczu krwi, wzrost stężenia nośników kwasów tłuszczowych czyli cząsteczek VLDL, a to wszystko później będzie zbierane przez tkankę tłuszczową i w efekcie będziemy tyli. Czyli oczywiście można stosować fruktozę jako substytut, ale w połączeniu z dietą eliminacyjną, czyli spożywanie np. 50 g glukozy to zamieniliśmy to na 10 g fruktozy, to jest OK. Ale jeśli spożywaliśmy 50 g glukozy i jemy 50 g fruktozy to jest to zdecydowanie bardzo bardzo złe, właśnie z tych powodów które tu Państwo macie wymienione. Dodatkowo nie powoduje to stymulacji wydzielania hormonów które są odpowiedzialne za uczucie sytości, czyli powoduje to że musimy dalej jeść, czyli obżeramy się, spożywamy więcej kalorii, a te kalorie zamieniają się w tłuszcz. A im więcej mamy tłuszczu, tym mamy większą insulinooporność i nasza tolerancja węglowodanów się pogarsza, no i w efekcie niewiele dobrego z tego wynika.

Oczywiście fruktoza jako czysty monosacharyd bardzo rzadko spożywamy, dlatego że tak jak powiedziałem wiele firm zwietrzyło tutaj interes - ona jest spożywana ale ona jest dosyć droga, można w różnych oczywiście sklepach dla dziwaków ją kupić. Natomiast to co jest niestety powszechnie spotykane, to się nazywa właśnie syrop kukurydziany. Dlaczego? Jest to substancja która jest bardzo tania w produkcji a zawiera w swoim składzie lizat skrobiowy, ten lizat skrobiowy ze względu na to jak ta roślina ma ukształtowany metabolizm składa się mniej więcej w 50% z fruktozy i 45% z glukozy, czyli ma dokładnie taki sam skład jak sacharoza. Do czego się ten syrop kukurydziany stosuje? Mianowicie stosuje się go jako słodzik, zagęstnik, jako konserwant w różnych substancjach. I jak państwo zobaczycie to szczególnie w ten chwili jest taka moda, ponieważ on pierwotnie był stosowany w Stanach Zjednoczonych, które chyba są poza Rosją jednym z największych producentów kukurydzy, w związku z czym coś z nią trzeba zrobić. Tam ten hydrolizat kukurydziany był dodawany do wszystkiego, obecnie także w Polsce stopniowo on się pojawia i jest go coraz więcej w różnych produktach. No i sam w sobie może nie byłby taki zły gdybyśmy go stosowali w umiarze, bo tak jak widzicie Państwo ma skład taki sam jak sacharoza więc wydawałoby się że szkodliwość jego jest dokładnie taka sama jak sacharozy czyli cukru którego używamy do słodzenia, niestety z tą podstawową różnicą że nawet gdybyśmy nie wiem ile tej sacharozy zużywali to jest to kilka gramów dziennie, czyli bez jakiegoś tam większego znaczenia, natomiast ten syrop, hydrolizat kukurydziany występuje we wszystkich produktach, nawet takich w których byście w życiu się nie spodziewali że tam jest. Warto sobie przejrzeć na opakowaniu skład. No i to powoduje że naprawdę niektóre osoby mogą spożywać dziennie tego hydrolizatu nawet setki gramów zupełnie sobie z tego nie zdając sprawy. To ma później oczywiście ogromne konsekwencje metaboliczne, między innymi plaga otyłości, która w Polsce może nie jest jeszcze tak widoczna ale w Stanach Zjednoczonych są osoby które ważą spokojnie po 200 kilogramów i tutaj nie trzeba się specjalnie starać żeby je zauważyć. To są właśnie między innymi produkty paskudnej diety. Dodatkowo jak państwu powiedziałem ta fruktoza nie działa sycąco, nie powoduje hamowania wydzielania hormonów odpowiedzialnych za dalsze łaknienie no i w efekcie te osoby nie tylko spożywają ten hydrolizat kukurydziany ale przy okazji bardzo innych pokarmów o wysokiej kaloryczności i po prostu tyją na potęgę.

Indeks glikemiczny to nie jest wszystko, bo to nam mówi o tym jak wygląda krzywa wchłaniania glikemii, ale indeks o zupełnie innym kształcie krzywej może być dokładnie taki sam, a co więcej on nie wiąże nam ilości spożywanego produktu z efektami, czyli z tym jak ta glikemia będzie się nam kształtować. Żeby te powiązania zauważyć, wprowadzono coś co się nazywa ładunkiem glikemicznym i to jest po prostu indeks glikemiczny pomnożony przez ilość gramów węglowodanów w porcji pokarmu. Czyli ładunek glikemiczny uwzględnia nie tylko indeks glikemiczny czyli to jak szybko wchłania się węglowodan ale także to ile danego węglowodanu zjadamy i to ma dosyć istotne znaczenie przy ustaleniu diety ponieważ ładunek glikemiczny zależy z jednej strony od jakości spożywanego pokarmu (czyli od indeksu glikemicznego) ale także od ilości spożytego pokarmu. Co z tego że ma mały indeks glikemiczny jeśli spożyjemy go 1kg to będzie substytut spożycia niewielkiej ilości pokarmu o wysokim indeksie glikemicznym.

Indeks glikemiczny w połączeniu z ładunkiem glikemicznym umożliwia nam racjonalizowanie diety i w przewidzeniu jaki jest wpływ diety na glikemie.

Ładunek glikemiczny został podzielony:

- poniżej 10 niski

- średni 11-19

- wysoki powyżej 19

Oprócz tego można wyliczyć jeszcze inne indeksy:

- insulinowy (kształtuje się tak jak indeks glikemiczny) – mierzymy stężenie i pole pow. krzywej insulinemi, obciążamy pacjenta standardowym posiłkiem o kaloryczności 1000kJ i oznaczamy stęż. Insuliny.

Pokarmy z większą ilością węglowodanów czy substancji stymulujących wydzielanie insuliny będą miały wysoki indeks insulinowy. A te które mniej będą miały mniejszy indeks insulinowy.

Zwykle odnoszony jest do białego chleba.

- dla peptydu C który powstaje podczas biosyntezy insuliny – to później ma znowu znaczenie dla ustalenia diety i odpowiedzi trzustki na różne pokarmy czy odpowiedzi trzustki naszego konkretnego pacjenta z cukrzycą.

W efekcie te wszystkie węglowodany o których państwu mówiłem metabolizują się prędzej czy później do związku który nazywamy glukozą. Występuje we krwi w ściśle określonym zakresie stężeń. U większości osób w zakresie 65-90 mm/dl.

Nie może być glukozy mniej ponieważ wtedy tkanki zależne od glukozy zaczynają odczuwać jej deficyt i w efekcie zaczynają działać dziwnie co szczególnie się odzwierciedla w OUN.

Natomiast jeśli jest jej więcej to pojawia się inne schorzenie. Albo jest to stan przed cukrzycowy albo już cukrzyca która doprowadza do powikłań takich jak miażdżycy i chorób od niej tle się rozwijających takich jak udary mózgu, zawał mięśnia sercowego itd.

Jeśli jest jej bardzo dużo to zaczyna działać osmolarnie czynnie i wywołuje hiperosmolarność osocza prowadząc do powstawania śpiączki hiperosmolarnej.

Kolejny cukier. Cukier który występuje przejściowo w niewielkim stężeniu w surowicy krwi to jest galaktoza (występuje m.in. w mleku i produktach mlecznych). Różni się nieznacznie różni od cząsteczki glukozy natomiast metabolizm wygląda zupełnie inaczej:

- wymaga wcześniejszej aktywacji przez enzym galaktokinazę (glukoza też wymaga aktywacji przez enzymy należące do klasy heksokinaz).

Galaktokinaza jest też przykładem heksokinaz.

- powstaje galaktozo-1-fosforan który ulega następnie izomeryzacji do glukozo-1-fosforanu poprzez sprzęganie z UDP glukozą poprzez transferazę urydynylową. Tworzy się UDP-galaktoza na którą działa następnie epimeraza która katalizuje wzajemne przekształcenie galaktozy w glukozę lub glukozy w galaktozę.

Ten schemat przekształcenia galaktozy jest dosyć skomplikowany. Występują tutaj trzy enzymy i mogą się one zepsuć. Galaktoza nie jest niezbędna do życia w związku z tym z zepsutym z któryś z tych enzymów można żyć. Niestety pojawią się objawy kliniczne. Szczególnie wtedy kiedy galaktozy w pokarmie będzie bardzo dużo w związku z tym eliminacja galaktozy czy cukru mlecznego będzie tutaj polepszała efekty. Natomiast jeśli te enzymy się zepsują to szczególnie te które powodują wzajemną izomeryzacje glukozy do galaktozy to dochodzi do nagromadzenia się aktywnej formy galaktozo-1-fosforanu które ulega dalszemu metabolizmowi m.in. dyhydrogenacji przez dehydrogenazy co powoduje powstanie różnych alkoholi m.in. galaktikolu. Są to akohole które z jednej strony wiążą fosforany co powoduje zaburzenia energetyki komórki ponieważ fosforany są niezbędne też do syntezy ATP (skoro galaktozo-1-fosforan wiąże te fosforany to w zwiążku z tym nie ma ich do syntezy energi.

Z drugiej strony galaktikol jest alkoholem który jest również osmolarnie czynny co powoduje pociąganie wody i pęcznienie komórek. Ma to duże znaczenie dla wątroby – w efekcie prowadzi do uszkodzenia hepatocytu i w późniejszym etapie do powstawania marskości wątroby.

Ma to także znaczenie dla innych komórek np. rogówki – powoduje zaćmę, zmętnienie i uszkodzenie generalnie wzroku.

Samo zaburzenie galaktozy uwarunkowane genetycznie nie występuje aż tak często ale zaburzenie metabolizmu galaktozy charakterystyczne dla galaktikolu występuje również u pacjentów z cukrzycą i tutaj nagromadzenie się metabolitów czy właśnie alkoholi jest odpowiedzialne za rozwój patologii np. ocznych. Większa część galaktozy jest również metabolizowana do glukozy.

Glukoza przede wszystkim ma znaczenie energetyczne czyli jest metabolizowana w efekcie czego otrzymujemy energię.

Wykorzystywana jest także do procesów glikozylacji czyli przyłączenia reszt cukrowych enzymatycznie do reszt białkowych co powoduje zmianę zazwyczaj okresów półtrwania danego białka np. wydłuża go.

W ten sposób są glikozylowane są właściwie wszystkie białka naszego organizmu np. immunoglobuliny, białka osoczowe, wewnątrzkomórkowe itd.

Glukoza ma także ciemne strony które uwidaczniają się w procesach tzw glikacji.

Glikacja w przeciwieństwie do glikozylacji jest procesem zachodzącym nie enzymatycznie i jest to przez te chemiczne zjawiska jak państwo pamiętacie z chemii tworzą się tzw. zasady shiffa. Tworzą się połączenia przejściowe pomiędzy resztami niektórych aminokwasów a glukozą. W efekcie dochodzi właśnie do glikacji białek szczególnie glikacji aminokwasów np. lizyny.

Glikacji podlegają wszystkie białka naszego organizmu. Ten proces jest tym bardziej nasilony im stężenie glukozy jest wyższe. Przy fizjologicznym stężeniu glukozy wynoszącym do 90mg% np. takie białko jak wspomniana wcześniej hemoglobina glikowana A1C ulega glikacji w niewielkim odsetku (mniej więcej do 5%) natomiast u osób z cukrzycą u których stężenie glukozy ulega wzrostowi ta glikacja ulega nasileniu co powoduje że odsetek glikowanej hemoglobiny może wynosić np. 8-9%.

W przypadku samej hemoglobiny ta glikacja nie prowadzi właściwie do niczego bardzo złego jest to po prostu marker diagnostyczny.

Natomiast w przypadku innych białek proces glikacji ma fundamentalne znaczenie dla ich funkcji takimi białka jak np. różne enzymy o właściwościach antyoksydacyjnych.

Czyli skoro u pacjenta z cukrzycą czy u pacjenta którego występuje wysokie stężenie glukozy dochodzi do nasilenia glikacji w tym wewnątrzkomórkowej, dochodzi do inaktywacji enzymów o funkcjach antyoksydacyjnych w efekcie dochodzi do nasilonego stresu oksydacyjnego.

Nasilony stres oksydacyjny występuje również na skutek nieprawidłowego metabolizmu glukozy które ulega nasileniu ponieważ jej stężenie jest wyższe ponieważ aktywność enzymatyczna m.in. zależy od stężenia substratu.

Stres oksydacyjny uszkadza różne tkanki, komórki i później obserwujemy tego efekty np. uszkodzenie komórek śródbłonka i ściany naczyniowej co przyspiesza rozwój miażdżycy. Uszkodzenie różnych komórek o specyficznych lokalizacjach np. komórek neuronalnych czy odpowiedzialnych za widzenie powoduje zaburzenia funkcji tych narządów.

Ale glukoza jest także pewnym związkiem energetycznym w związku z tym magazynujemy ją sobie głównie w postaci glikogenu w wątrobie i mięśniach. W wątrobie glikogenu jest niewiele (70g – 280kcal). Jak sobie to porównamy z tkanką tłuszczową to się okazuje że funkcja energetyczna węglowodanów jest bardzo mizerna. Mino że jest ich mało to mają one bardzo duże znaczenie ponieważ np. w mięśniach węglowodany umożliwiają podejmowanie ekstremalnych wysiłków fizycznych bo dzięki temu szybkiemu metabolizmowi glikogenu jest uwalniana glukoza która ulega procesowi glikolizy który daje netto 2 mole ATP. Niewiele ale to wystarczy do pracy mięśni, a powstający kwas mlekowy jest transportowany do wątroby i ulega z niego resyntezie glukoza.

W ten sposób przenosimy obciążenie metaboliczne z mięśni do wątroby, gdzie – w wątrobie- następują procesy oksydacyjnej syntezy energii i resyntezy glukozy, natomiast w mięśniach procesy nieoksydacyjne, które bardzo szybko, bez udziału tlenu prowadzą do powstawania pewnej ilości energii wymaganej do podjęcia wysiłku fizycznego. To jest niezwykle istotne dlatego, że przy wysiłku fizycznym- jak Państwo wiecie- mieśnie się kurczą. Skoro mięsień się kurczy, to jego ciśnienie śródmieśniowe ulega gwałtownemu wzrostowi, co powoduje zacieśnienie się naczyń krwionośnych i w efekcie uniemożliwia przepływ krwi. Czyli mięsień generalnie w czasie skurczu nie jest odżywiany. To powoduje, że nie mogą zachodzić w nim procesy oksydacyjne, ponieważ one wymagają tlenu, którego w tym wypadku nie możemy dostarczyć. Natomiast wątroba w czasie wysiłku nam się nie kurczy, w związku z czym jest świetnie odżywiana, bardzo aktywna metabolicznie, nawet spoczynkowo blisko 20% krwi płynie przez wątrobę. W związku z tym procesy energetyczne mogą tam zachodzić. Mają one za zadanie odtworzyć glukozę, którą następnie mięsień wychwyci i przetworzy ją w kwas mlekowy.

Natomiast energia magazynowana jest głównie w tkance tłuszczowej, co jest z jednej strony dobre- wystarczy stosunkowo niewiele tłuszczu, żeby się zabezpieczyć na długi czas. Z drugiej strony, obecnie jest to niestety duży problem, gdyż wiele osób gromadzi tego tłuszczu aż za dużo, a żeby go spalić przy takiej kaloryczności musimy podjąc ekstremalny wysiłek. Tak dla uzmysłowienia sobie, jak duży musi to być wysiłek powiem, że żeby spalić 1kg tłuszczu, musielibyśmy przejść na piechotę do Warszawy i z powrotem. Ponieważ rzadko to czynimy, tyjemy na potęgę. Nie wszyscy na szczęście, ale przynajmniej niektórzy.

Natomiast sama glukoza jest dla nas bardzo istotna, ponieważ od niej zależne są pewne narządy, które nie mogą metabolizować innych związków. Niewielka ilość glukozy, jak Państwo widzicie, jest wykorzystywana przez tkankę tłuszczową do biosyntezy glicerolu, który jest następnie szkieletem do biosyntezy tłuszczy, trójglicerydów. Jest to stusunkowo niewielka ilość. Tak samo w wyniku katabolizmu tłuszczu uzyskujemy niewielką ilość glukozy. Z glicerolu, z triozy odzyskać możemy ponownie heksozę, jaką jest glukoza (?). Niewielka ilość jest wykorzystywana do odtworzenia zapasu glikogenu. Jeżeli mamy nadmiar glukozy, to różna, zmienna ilosć jest wykorzystywana przez mięśnie do swojej pracy. To jest oczywiście preferowany substrat, ponieważ on do swojego metabolizmu nie wymaga tlenu. Tłuszcz, który ewentualnie w mięśniach też mógłby się znaleźć, wymaga do swojego katabolizmu bardzo dużej ilości tlenu, której w pracującym mięśniu nie ma, w związku z czym tłuszcz nie może ulec katabolizmowi. Zarówno tkanka tłuszczowa, jak i mięsień są bardzo istotne- mogą pochłaniać bardzo duże ilości glukozy, które dostarczamy z pokarmem. W związku z tym, jeżeli nasza aktywność fizyczna jest niewielka, mięśnie oczywiście przeładują się glikogenem, nie mogą zsyntetyzować tłuszczu w znaczących ilościach. W związku z tym przestają odpowiadać na działalność insuliny- insulina nie ma co stymulować do pochłaniania glukozy i powstaje nadmiar glukozy w surowicy krwi czyli hiperglikemia. Potencjalnie większe możliwości magazynowania ma tkanka tłuszczowa i pod wypływem insuliny dochodzi do syntezy dużej ilości tłuszczu. Ale to powoduje zwiększenie objętości adipocytów oraz prolilferację i rożnicowanie się komórek progenitorowych w kierunku adipocytów. Czyli mamy ich coraz więcej, one powiększają swoją obiętość, stają się dysfunkcyjne. I w tym momencie tyjemy na potęgę, ponieważ taka tkanka tłuszczowa- dysfunkcyjna, nie daje sygnału zwrotnego do naszego podwzgórza o tym, żebyśmy już dalej nie jedli, ponieważ mamy tych tłuszczów wystarczającą ilość. Czyli ta oś funkcjonalna, o której będziemy mówić w przyszłości, działa tylko u osób z prawidłową masą ciała. Jeżeli ktoś ma dużą nadwagę, nie ma informacji zwrotnej z tkanki tłuszczowej mówiącej o tym, że mamy już jej tyle, że powinniśmy wstrzymać się z jedzeniem na jakiś czas.

Duża część glukozy jest utylizowana przez mózg. Jest to oczywiście konstytutywna utylizacja przez mózg- insulina nie ma na to wpływu. Ale tutaj w przeciwieństwie do mięśni, które jeżeli pracują- zużywają więcej glukozy, nasz mózg bez względu na to czy myślimy, czy śpimy, czy też nic nie robimy- zużywa glukozy dokładnie tyle samo. Czyli niezależnie od wysiłku intelektualnego mózg zużywa taką samą ilość energii. Ta energia może być w poszczegolnych odcinkach mózgu różnie dystynguowana, ale netto wychodzi na to samo. W związku z tym nie można powiedzieć, że jeżeli ktoś siedzi przed biurkiem 5h i np. uczy się biochemii, to wykonał wielki wysiłek. Nie, jego zużycie jest mimo wszystko bardzo niewielkie.

Nie ma tutaj jeszcze jednej tkanki, która tak naprawdę jest zależna od glukozy, mianowicie erytrocytów i krwi generalnie. Ogólnie krew jest zależna od glukozy i to zarówno erytrocyty, które stanowią jej ilościowo największy odsetek, jak też leukocyty. Mogą one metabolizować tylko i wyłącznie glukozę, natomiast te pokazane narządy m. in. mózg mogą oprócz glukozy metabolizować również ciała ketonowe. W związku z tym w stanach głodzenia, kiedy pojawia się ketoza, on jest w stanie funkcjonować całkiem sprawnie. Mało tego, jest w stanie funkcjonować lepiej niż w warunkach, kiedy tej ketozy nie ma. I to zjawisko z kolei jest podstawą do stosowania różnych diet. Tutaj lokalna, śląska odmiana- tzw. dieta Kwaśniewskiego, o której państwo być może słyszeliście, czy różne odmiany tej diety, diety Dukana itd. W tych dietach - a takim ekstremalnym przykładem jest właśnie dieta Kwasniewskiego- bardzo ograniczamy podaż węglowodanów, a węglowodany są niezbędne do tego, by metabolizować tłuszcze. Skoro nie możemy ich metabolizować z braku węglowodanów, to dochodzi właśnie do ketogenezy. Ciała ketonowe zaczynają nam trafiać do mózgu, a on zamiast glukozy wykorzystuje owe ciała ketonowe. Mają one m. in. Silne działanie euforyzujące, co powoduję, że osoby na tej diecie mają świetne samopoczucie. Być może dlatego chętnie przystępują do tej diety, mimo że u każdego z nas prawdobopodnie wywołałaby obrzydzenie- wyobraźcie sobie np. chleb który składa się głównie z tłuszczu albo wcinanie masła bez jakiegokolwiek podkładu. Wydaje się to- przynajmniej dla mnie-dość obrzydliwe. Natomiast na skutek tych zmian metabolicznych w organizmie , działania euforyzującego ciał ketonowych na mózg- nasza psychika też się przestawia i to, co wydawało nam się nienormalne, staje się normalne. Ale to jest pewien mechanizm wchodzenia w jakiekolwiek sekty, nie tylko sekty dietetyczne.

Glukoza, która znajduje się w osoczu musi zostać wychwycona. Wychwytywana jest ona przez różne tkanki, natomiast szczególnie istotne jest, żeby stężenie glukozy było utrzymywane w odpowiednim przedziale. 65-90mg% jest szerokim przedziałem, z którym spotykamy się u większości osób. Tak naprawdę u osób dorosłych w większości jest on węższy- 80-90 mg/dl. Jeżeli jest mniej- jest źle, jeżeli jest więcej- również jest źle. Tutaj (tylko proszę to dobrze zrozumieć) mamy kilka stanów. Jeżeli stężenie glikemii jest prawidłowe- mówimy o tzw. Normoglikemii. Tak to się nazywa prawidłowo. Czyli nie mówimy wśród lekarzy, że stężenie glukozy jest ok, tylko że u pacjenta występuje stan normoglikemii. To brzmi mądrze, na pacjencie też robi lepsze wrażenie. Jeżeli to stężenie jest niskie, mówimy o tzw. Hipoglikemii. Przy czym jest tu drobna uwaga- pokazałem Państwu definicję hipoglikemii, że jest to stężenie glukozy w osoczu krwi poniżej 45 mg/dl. Jest to prawdą, niemniej jednak u każdego człowieka występuje inna, osobnicza wrażliwość na glikemię. Są osoby, u których przy stężeniu ok 45 mg/dl nie występują żadne objawy hipoglikemii i osoby, u których nawet przy stężeniu 50 lub 55mg/dl występują objawy hipoglikemii. W związku z tym o hipoglikemii de facto powinniśmy mówic wtedy, gdy występują objawy kliniczne. Natomiast co jeżeli np. mamy pacjenta nieprzytomnego, u którego trudno pewne objawy zmierzyć, poza pewnymi objawami neurologicznymi, przy znacznej hipoglikemii. Jeżeli zmierzymy takiemu pacjentowi glikemię i ona jest poniżej 65mg/dl, to możemy mieć silne podejrzenia, że za stan nieprzytomności czy stan splątania u naszego pacjenta może odpowiadać niskie stężenie glukozy. U kogo możemy się z tym spotkać? Przede wszystkim u osób z cukrzycą, które przedawkowały insulinę. Stosunkowo często również u młodych ludzi, ponieważ hipoglikemia do pewnego stopnia działa znowu euforyzująco, wywołuje różne takie stany, mniej lub bardziej pożadanie. W związku z tym niektórzy biorą doustne leki hipoglikemizujące po to, żeby stan jakiejśtam euforii u siebie wywołać. Problem polega na tym, że różnica stężeń glukozy między stężeniem euforyzującym, pożądanym przez takiego osobnika, a silną hipoglikemią wywołującą apoptozę i nekrozę neuronów, szczególnie kory (które są na to szczególnie wrażliwe) jest bardzo niewielka. W efekcie- jeżeli ktoś stosuje tego typu środki, ma bardzo dużą szansę, żeby się odkorować. Jest to bardzo poważne powikłanie, bardzo poważna sytuacja związana z hipoglikemią. Dlatego jeśli mamy osobę nieprzytomną- ponieważ jest to stan nagły, znacznie lepiej jest tej osobie od razy podać glukozę (oczywiście jeszcze przed pobraniem krwi do analizy). Nawet jeśli ta osoba nie będzie miała hipoglikemii, to to podanie glukozy nie jest w stanie jej zaszkodzić. Natomiast jeżeli miała ona hipoglikemię- podanie glukozy może natychmiast odwrócić sytuację i jest w stanie uratować komuś życie.

Po posiłku, u zdrowego człowieka glikemia nie powinna przekroczyć nigdy 140 mg/dl. Nigdy- dokładnie godzinę po posiłku. Wcześniej glikemii się nie oznacza z różnych powodów, będzie to omawiane na ćwiczeniach. W związku z tym, jeżeli kogoś obciążymy jakimkolwiek posiłkiem, po godzinie oznaczymy glikemię i przekroczy ona wartość 140mg/dl- znaczy to, że mamy do czynienia z jakąś patologią. Może to być stan przedcukrzycowy, jakim jest nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT). Może to być też jawna cukrzyca, czyli sytuacja, w której steżenie glukozy na czczo lub w jakichkolwiek innych warunkach przekracza 200 mg/dl.

Dokładnie na czczo jeżeli przekracza 125mg/dl, czyli wynosi 126 mg/dl i więcej. Przy czy o ile, jak Państwu powiedziałem, hipoglikemia jest stanem nagłym, który może się zakończyć fatalnie dla pacjenta, o tyle hiperglikemia też jest stanem który powoduje, że powinniśmy podjąć jakieś działania, ale z tego powodu zazwyczaj pacjent w ciągu minut nam nie umrze. W związku z tym jest to znacznie bezpieczniejsze niż w stanie hipoglikemicznym.

Ponieważ glukoza ze względu na swoją budowę chemiczną jest związkiem polarnym, w związku z tym do swojego transportu do wnętrza komórki wymaga istnienia specyficznych białek transportujących. Te białka nazywamy glukotransporterami. Glukotransportery, które biorą udział w transporcie węglowodanów to są glukotransportery od jeden do pięciu. Tych glukotransporterów jest kilkanaście, a odpowiadają one także za transport innych związków niezwykle dla nas ważnych. Jak one są zbudowane to myślę, że nie ma to dla nas większego znaczenia. Wszystkie są uniportami. Pięć pierwszych glukotransporterów cechuje się różnym powinowadztwem do węglowodanów, przez co nie jest równych funkcją. Nazwa GLUT, jakkolwiek się może kojarzyć, jest właśnie od glukotransporterów. Glukotransporter typu pierwszego(GLUT1) występuje w takich tkankach jak erytrocyty, mózg i nerka, w związku z tym łatwo sobie wyobrazić, że są odpowiedzialne za pewien podstawowy transport glukozy do narządów, które są od glukozy zależne. Takich narządów wyłącznie metabolizujących glukozy jakimi są erytrocyty i leukocyty, a innych które występują to jest między innymi mózg. Jest on odpowiedziany za wychwyt glukozy. Glukotransporter typu drugiego (GLUT2) ma stosunkowo niskie powinowactwo do glukozy, czyli jego Km jest wysokie( w granicach 10 i więcej mmoli), w związku z tym jest on odpowiedzialny za transport glukozy efektywny przy wysokich jej stężeniach we krwi, które nie powinny mieć miejsca(ewentualnie jeśli maja, to w okresach po posiłkowych). Dzięki temu, że ma on niskie powinowactwo, ma pewną unikalną zaletę, o której też później też powiem szerzej. Mianowicie występują w komórkach beta wsyp trzustkowych, gdzie (jak łatwo się domyślić) są odpowiedzialne za wyczuwanie stężenia glukozy przez te komórki w osoczu krwi. Czyli jeżeli stężenia glukozy przekracza pewien próg, w efekcie aktywuje się glukotransporter typu drugiego, to powodują transport dużej ilości glukozy do wnętrza komórki beta. Jej katabolizm w efekcie biosyntezy dużej ilości ATP, co jest takim sygnałem spustowym dla wydzielania insuliny. Dzięki temu komórka beta wie, że ma tą insulinę wydzielać. To powodowało też pewne nadzieje przed laty, że być może mutacje tego glukotransportera występują częściej u osób z cukrzycą. Niestety to się nie potwierdziło i nie jest to punkt uchwytu na dzień dzisiejszy terapii, natomiast umożliwia nam to zrozumieć mechanizm regulacji wydzielania insuliny. Kolejny glukotransporter występuje też w mózgu i nerkach i też jest odpowiedzialny za podstawowy transport glukozy. Natomiast typ glukotransporterów oprócz drugiego, który występuje w komórkach beta, który ma znaczenie dla regulacji wydzielania insuliny, bardzo istotny jest glukotransporter typu czwartego(GLUT4), który występuje w mięśniach, sercu i w tkance tłuszczowej. Z tego występowania już widzimy, że on ma podstawowe znaczenie dla metabolizmu glukozy. To znaczenie jest tym bardziej istotne, że jest to jedyny glukotransporter, którego ekspresja jest regulowana hormonalnie. Mianowicie jego ekspresja jest stymulowana insuliną. Czyli mamy tutaj glikemie, która stymuluje nam wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych. Pod wpływem tej insuliny dochodzi do wzrostu ekspresji GLUT4, między innymi w mięśniach czy tkance tłuszczowej. To z kolei powoduje napływ tej glukozy do wnętrza tych komórek, w efekcie glikemia nam maleje ,a te komórki mogą tą glukozę zutylizować . Mięśnie głównie do resyntezy glikogenu, albo po prostu spalić do procesów do których zostały stworzone. Natomiast tkanka tłuszczowa może wykorzystać tą glukozę do biosyntezy tłuszczów. No i mamy GLUT5 o którym wspominałem Państwu wcześniej. Występuje on w jelicie cienkim i tam jest odpowiedzialny między innymi w niewielkim stopniu za transport glukozy, ponieważ jego Km jest 20mmoli, więc praktycznie naprawdę trzeba by było zjeść czysty cukier żeby to osiągnąć. Ale jest ona także odpowiedzialny za transport fruktozy. Tych niewielkich ilości fruktozy które tam się znajdują. No i występuje w związku z tym główni w jelicie cienkim, ponieważ fruktoza poza jelitem właściwie nigdzie nie powinna występować. Mówiąc szerzej GLUT1-podstawowy transporter w tkankach, które są tkankami glukozależnymi , czyli erytrocyty, leukocyty, układ nerwowy generalnie. On ma też od niedawna dosyć ciekawe zastosowanie, w związku z tym jako potencjalny punkt uchwytu leków stosowanych w udarach. Tak jak Państwu powiedziałem, jeżeli dochodzi do udaru, np. niedokrwiennego, to procesem w problemie jest zaburzenie energetyki polegające na tym, że nie możemy syntetyzować ATP, bo nie mamy z czego, nie mamy tlenu. Jeżeli dostarczymy dużą ilość węglowodanów, glukozy przede wszystkim , no to w tym momencie ta glukoza może ulegać metabolizmowi nieoksydacyjnemu, co dostarcza wystarczającą ilość energii do przeżycia tej komórki. Ona nie będzie podejmować funkcji, ale będzie ciągle żywa. I to powoduje, że jeżeli udrożnimy z powrotem naczynie, to w tym momencie ta komórka może się w jakiś sposób zregenerować. To ma duże znaczenie w różnych ogniskach zawałowych, także w udarach mózgu, gdzie może pewne integracje podjąć, powoduje to, że te neurony nie ulegają natychmiast obumarciu, albo przynajmniej ta strefa ogniska zniszczenia będzie mniejsza, czyli potencjalnie później regeneracja będzie łatwiejsza. Glukotransporter typu pierwszego ulega także nadekspresji w wielu komórkach nowotworowych, dzięki temu wychwytują one duże ilości glukozy, które zużywają do własnych potrzeb metabolicznych. To może nawet doprowadzić do hipoglikemii u niektórych pacjentów, ale też potencjalnie może też być pewnym punktem uchwytu nowych leków przeciwnowotworowych. Jeżeli zablokujmy dowóz glukozy do tych komórek, no to w tym momencie te komórki nie będą mogły się na namnażać, a niektóre ulegną appoptozie, ponieważ ich metabolizm jest nieprawidłowy w związku z tym jest za mało efektywny. Tego typu strategie też są podejmowane, ale na razie nie przyniosły jakiś spektakularnych efektów. Glukotransporter typu drugiego, tak jak Państwu powiedziałem, głównie komórki beta, niskie powinowactwo do glukozy, głównie jest wykorzystywany jako sensor glukozy. Występują także w hepatocytach. Dlaczego? Ponieważ nie chcielibyśmy, żeby hepatocyty w warunkach euglikemii wychwytywały nam glukozę z osocza krwi, prawda, bo to by doprowadziło do hipoglikemii. A to co hepatocyt może zrobić z glukozą, to albo syntetyzować glikogen, ale nie może robić tego w nieskończoność, dlatego tu się szybko zatyka, ale drugą rzecz, która akurat jest dla nas mało korzystna, z nadmiaru glukozy może syntetyzować kwasy tłuszczowe, które następnie uwalnia i one są wychwytywane przez tkankę tłuszczową i z nich są syntetyzowane trójglicerydy. Czyli nie chcielibyśmy, żeby to zjawisko się odbywało w warunkach spoczynkowych, dlatego właśnie w hepatocytach mamy glukotransporter niskiego powinowactwa, GLUT2. Powoduje on także, akurat w hepatocie transport odwrotny, czyli glukozy z wnętrza komórki na zewnątrz i to jest unikalna cecha hepatocytów. W wyniku rozkładu glikogenu stężenie lokalne glukozy jest gwałtownie podwyższane, to powoduje transport odwrotny i wypływ glukozy do układu krążenia gdzie może być wykorzystywana przez inne tkanki. No i podstawa komórki beta, ale o tym za chwile, znaczy nie za chwilę, bo za tydzień o tym szerzej. GLUT3- wysokie powinowactwo do glukozy, głównie neurony właśnie, to powoduje jak widzicie państwo 1,5mmola, jeden mol glukozy to jest 18mg%, czyli 1,5 to będzie 25mg% jak dobrze liczę. Czyli przy tej wartości generalnie neuron już nie jest w stanie pobierać glukozy z osocza krwi, ponieważ jest ograniczenie glukotransportera typu trzeciego. Powyżej tej wartości neuron sobie trochę glukozy jeszcze pobiera, ale czasami to nie wystarcza do jego przeżycia, w związku z tym występują różne objawy, no ale generalnie powyżej tej wartości szanse nasze są zerowe. Występuje także w różnych tkankach embrionalnych, w trofoektodermie, a mutacja tego glukotransportera powoduje szybką apoptozę, no ale nawet gdyby to nie doprowadziło do apoptozy, to i tak później taka osoba i tak by nie mogła żyć, bo takie neurony niestety byłyby zdefektowane. Występuje także na innych tkankach czy komórkach zależnych od glukozy: limfocyty, monocyty, makrofagi i tak dalej. GLUT4 o którym później powiem Państwu jeszcze szerzej. To jest właśnie jedyny glukotransporter regulowany hormonalnie, aktywowany insuliną co powoduje, on występuje w postaci preformowanej w komórkach, czyli głównie w mięśniach szkieletowych. Insulina powoduje jego translokacje do błony komórkowej, fuzje i w efekcie zaczyna działać jako właśnie taka dziura w błonie dla glukozy-mówiąc kolokwialnie. Najważniejsze znaczenie właśnie w rozwoju otyłości w cukrzycy typu 2, dlatego o tym glukotransporterze powiemy sobie nieco więcej, ale to już sobie powiemy za tydzień, ponieważ nasz czas minął cztery minuty temu Do zobaczenia za tydzień i miłej nauki.