Fenyloketonuria jest wrodzoną chorobą metaboliczną, genetycznie uwarunkowaną, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Częstość występowania fenyloketonurii w Polsce podobnie jak w innych krajach Europy Środkowej wynosi od 1:7000 do 1:8000, natomiast w innych rejonach waha się od 1:2600 do 1:120000. Częstośc występowania łagodnych postaci hiperfenyloalaninemii w populacji polskiej jest około 5 razy mniejsza w porównaniu z postacią klasyczną Gromadzenie fenyloalaniny w następstwie zahamowania przemiany tego aminokwasu powoduje zaburzenia równowagi aminokwasowej organizmu, których najpoważniejszą konsekwencją jest uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego. Noworodek rodzi się pozornie zdrowy; nie ma żadnych charakterystycznych objawów mogących sugerować fenyloketonurię. W okresie wczesnoniemowlęcym u około 50% chorych dzieci stwierdza się niecharakterystyczne zmiany skórne przypominające zmiany na tle alergicznym lub na tle zapalnym o różnym nasileniu, skłonności do wymiotów, klinicznie przypominających obraz zwężenia odźwiernika ale nie powodujących zahamowania przyrostu masy ciała, zaburzenia barwnikowe (jasna karnacja). W pierwszych miesiącach życia pojawia się charakterystyczny mysi zapach spowodowany wydalaniem z moczem kwasu o-hydroksyfenylooctowego.

Przyczyny	W 1939 roku wykazano, że fenyloketonuria jest chorobą genetycznie uwarunkowaną, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Prowadzone w ciągu następnych lat badania udowodniły, że za klasyczną postać fenyloketonurii odpowiedzialny jest defekt enzymatyczny hydroksylazy fenyloalaninowej - enzymu katalizującego konwersję fenyloalaniny do tyrozyny. Dalsze prace prowadzone nad mechanizmem procesu hydroksylacji wykazały w 1 - 3% przypadków przetrwałej hiperfenyloalaninemii istnienie niedoborów pozostałych składników układu hydroksylującego. W tych wypadkach zaburzenia metaboliczne dotyczą układu biopteryn; brak lub niedobór tetrahydrobiopteryny - kofaktora pterydynowego hydroksylacji fenyloalaniny warunkuje wystąpienie nietypowych postaci fenyloketonurii. Postępy genetyki medycznej pozwoliły nie tylko na lokalizację chromosomalną fenyloketonurii, ale także na identyfikację mutacji odpowiedzialnych za defekt metaboliczny. Liczba mutacji jest bardzo duża (przekracza 300) co nie pozwala na diagnostykę molekularną choroby we wszystkich jej przypadkach. Jednak identyfikacja najczęściej występujących postaci umożliwia u większości pacjentów identyfikację mutacji, które w podziale na silne i słabe pozwalają na prognozowanie fenotypu już w najwcześniejszym okresie życia, a co za tym idzie wyciąganie wniosków odnośnie leczenia. W piśmiennictwie pierwsze dane dotyczące nietypowych postaci fenyloketonurii pojawiły się na przełomie lat 1974/75. W opisywanych postaciach choroby obniżona aktywność reduktazy dwuhydropterydynowej prowadzi do zahamowania zarówno procesu hydroksylacji fenyloalaniny, jak również tyrozyny i tryptofanu. W wyniku zaburzeń tych procesów biochemicznych dochodzi do deficytu neurotransmiterów: DOPA, której prekursorem jest tyrozyna oraz serotoniny - pochodnej 5-hydroksytryptofanu. Unieczynnienie układu hydroksylującego może byc także spowodowane deficytem w syntezie biopteryn - brakiem enzymów biorących udział w syntezie czterohydrobiopteryny. Obraz kliniczny w tych przypadkach jest odmienny od opisywanego w klasycznej postaci choroby. Na plan pierwszy wysuwają się ciężkie zaburzenia neurologiczne. Są one konsekwencją trwałych nieprawidłowości przemiany tyrozyny i tryptofanu

Objawy	Opóźnienie rozwoju psychoruchowego - stwierdzane w okresie niemowlęcym często stanowi pierwszy objaw sugerujący chorobę. Z wiekiem dziecka na plan pierwszy w obrazie choroby wysuwa się opóźnienie rozwoju umysłowego. U większości pacjentów upośledzenie umysłowe odpowiada wartościom charakterystycznym dla opóźnienia w stopniu głębokim (iloraz inteligencji 20-40). Różnice parametrów rozwoju psychicznego są spowodowane najprawdopodobniej indywidualnie zróżnicowanym deficytem enzymatycznym hydroksylazy fenyloalaninowej. Stężenie fenyloalaniny we krwi zdrowej populacji wynosi 1- 2 mg% (mg/dL). U noworodka chorego na fenyloketonurię w momencie urodzenia poziom fenyloalaniny w płynach ustrojowych jest prawidłowy - odpowiedzialny za to zjawisko jest enzym matki, którego aktywność jest wystarczająca dla wyrównania defektu enzymatycznego płodu. Po urodzeniu zaburzenia przemiany fenyloalaniny u chorego noworodka powodują szybkie narastanie stężenia tego aminokwasu w płynach ustrojowych. W 1964 roku Guthrie opracował test mikrobiologiczny umożliwiający półilościowe oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Test ten jest oparty na hamowaniu wzrostu bakterii Bacillus Subtilis przez jego inhibitor P2- thienylalalinę. Wzrost bakterii jest uwarunkowany obecnością fenyloalaniny w badanej próbie krwi i jest wprost proporcjonalny do jego stężenia. Metodą potwierdzającą wstępne rozpoznanie fenyloketonurii jest oznaczenie stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi metodą ilościową. Test moczowy z chlorkiem żelaza w okresie noworodkowym ma znaczenie jedynie pomocnicze - kwas fenylopirogronowy odpowiedzialny za dodatni wynik badania pojawia się w moczu w ciągu pierwszych tygodni życia, co jest uzależnione od zawartości fenyloalaniny we krwi (> 15 mg%). Tak więc ujemny wynik testu moczowego nie wyklucza rozpoznania fenyloketonurii. Należy bardzo mocno podkreślić, że potwierdzające badania diagnostyczne wraz z ustaleniami postępowania terapeutycznego (dieta!) muszą być wykonane bezzwłocznie po stwierdzeniu nieprawidłowego wyniku testu przesiewowego. W praktyce oznacza to natychmiastowe wezwanie i hospitalizację dziecka z ustaleniem leczenia. Wiąże się to z wykazaną zależnością między wiekiem wdrożenia leczenia a jego efektywnością. Według danych amerykańskich każdy tydzień opóźnienia w rozpoczęciu leczenia skutkuje obniżeniem ilorazu inteligencji o jeden punkt. Diagnostyka nietypowych postaci fenyloketonurii oparta jest o test obciążenia tetrahydrobiopteryną (BH4), ocenę profilu biopteryn wydalanych w moczu oraz o oznaczenie reduktazy dwuhydropterydynowej. Tego schematu postępowania wymagają wszystkie przypadki przetrwałej hiperfenyloalaninemii.

Leczenie	Na początku lat piędziesiątych stwierdzono, że zastosowanie diety niskofenyloalaninowej u dzieci chorych na fenyloketonurię zapobiega uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego. Warunkiem pozytywnych efektów leczenia jest wprowadzenie diety w okresie noworodkowym. Ponieważ fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym, koniecznym do prawidłowej biosyntezy białek strukturalnych organizmu oraz do syntezy związków, których jest prekursorem (aminy biogenne, substancje barwnikowe, hormony tarczycy), schemat diety musi uwzględniac podstawowe zapotrzebowanie na ten aminokwas. Podstawą diety są białkozastępcze preparaty nisko- lub bezfenyloalaninowe produkowane na bazie hydrolizatów białkowych lub pozbawione fenyloalaniny syntetyczne mieszaniny aminokwasów uzupełniane w witaminy, składniki mineralne, pierwiastki śladowe. Zapotrzebowanie na fenyloalaninę zależy przede wszystkim od tolerancji związanej ze stopniem aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej, dlatego też schemat diety musi byc w każdym przypadku dostosowany indywidualnie. Pozytywną kontrolę biochemiczną prowadzonej diety stanowią stężenia fenyloalaniny zabezpieczające przed uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego dziecka. Wykładnikiem efektywnego leczenia jest prawidłowy rozwój umysłowy i fizyczny pacjenta Czas stosowania diety nie jest dokładnie określony. Początkowo uważano, że reżim dietetyczny powinien byc stosowany u chorych do osiągnięcia przez nich wieku szkolnego. Obecnie, na podstawie badań licznych autorów, wykazano, że u dorosłych pacjentów występują zaburzenia neurologiczne cofające się po ponownym wprowadzeniu diety. Leczenie tzw. nietypowych postaci fenyloketonurii wymaga wprowadzenia preparatów farmakologicznych (prekursorów neurotransmiterów, takich jak DOPA i 5-hydroksytryptofan) oraz BH4. Próby stosowania samego preparatu BH4 nie przyniosły korzystnych wyników ze względu na fakt jego słabej penetracji przez barierę krew- mózg. BH4 stanowi uzupełnienie leczenia pozwalające na normalizację poziomów fenyloalaniny we krwi pacjenta bez stosowania diety niskofenyloalaninowej. Postacie łagodnej hiperfenyloalaninemii, w których występuje częściowe obniżenie aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej, a stężenia fenyloalaniny we krwi pacjenta zwykle nie przekraczają 10 mg%, nie wymagają stosowania żadnego leczenia.

Fenyloketonuria matczyna

Szczególnie ważne jest kontynuowanie leczenia (diety niskofenyloalaninowej) u dziewcząt do wieku dorosłego i przez cały okres prokreacji z uwagi na uszkadzające działanie wysokich stężeń fenyloalaniny na rozwijający się płód. Dziecko urodzone przez matkę chorą na PKU która nie zachowuje niskiego poziomu fenyloalaniny jest narażone na poważne uszkodzenia: wady serca, mikrocefalię(małogłowie), upośledzenie umysłowe.