Fenyloketonuria (PKU) jest najczęstszą wrodzoną wadą w metabolizmie aminokwasów. Choroba polega na całkowitym braku lub znacznym ograniczeniu aktywności enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH). Enzym ten jest odpowiedzialny za przemianę aminokwasu fenyloalaniny w tyrozynę. Reakcja zachodzi w komórkach wątroby, czyli w hepatocytach (ryc.). Źródłem fenyloalaniny są białka pokarmowe spożywane codziennie wraz z dietą, w których stanowi ona od 3-7 % ich masy. Jest jej szczególnie dużo w produktach bogatobiałkowych, takich jak mięso, ryby, jaja, mleko i przetwory mleczne, produkty zbożowe, orzechy, kakao i czekolada, soja, groch i fasola. Istota leczenia polega na stosowaniu diety z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, czyli tzw. diety niskofenyloalaninowej.

 
Zaburzenia w przemianie fenyloalaniny powodują wzrost jej stężenia we krwi, wraz z którą dostaje się ona do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gdzie wywołuje nieodwracalne uszkodzenia. Powoduje to różne formy niepełnosprawności intelektualnej i zaburzenia neurologiczne, które stanowią główne objawy nieleczonej lub leczonej niewystarczająco  PKU. Dzieci, u których choroba zostaje wykryta w pierwszych dniach życia i które następnie są wcześnie, systematycznie i długotrwale (optymalnie do końca życia) leczone, rozwijają się prawidłowo,  wykorzystując w pełni swój potencjał intelektualny. Pacjenci z sukcesem zdobywają kolejne stopnie edukacji, kończą szkoły zawodowe, licea i uczelnie wyższe, realizują się w wieku dorosłym w wielu zawodach, zakładają szczęśliwe rodziny.

Warunkiem sukcesu w leczeniu PKU jest wczesne rozpoznanie choroby i wczesne, systematyczne oraz długotrwałe leczenie

http://www.shs.com.pl/abc-fenyloketonurii/o-chorobie/informacje-ogolne

http://pl.wikipedia.org/wiki/Fenyloketonuria

PAH (e5, 7, 11, 12)	Fenyloketonuria klasyczna	Fenyloketonuria (PKU) jest wrodzoną, genetycznie uwarunkowaną chorobą metaboliczną dziedziczącą się w sposób autosomalny recesywny. Częstość fenyloketonurii wynosi około 1 na 6-8 tysięcy urodzeń. Przyczyną choroby są mutacje w genie kodującym enzym – hydroksylazę fenyloalaninową (PAH) – który bierze udział w metabolizmie aminokwasu fenyloalaniny i katalizuje jej konwersję do tyrozyny. Objawy choroby są skutkiem gromadzenia się w organizmie nadmiaru fenyloalaniny i jej metabolitów (kwasu fenylopirogronowego i fenylocotwego). Przy dużych stężeniach, fenyloalanina i jej metabolity wykazują działanie toksyczne. Po pewnym czasie, przy braku odpowiedniego leczenia, może dojść do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Przy wczesnym rozpoznaniu choroby (najlepiej zaraz po urodzeniu) i odpowiednim leczeniu można zapobiec wystąpieniu objawów i ciężkich powikłań choroby. W uproszczonej klasyfikacji (w zależności od stężenia fenyloalaniny we krwi) wyróżnia się 3 postacie choroby: klasyczną fenyloketonurię, łagodną fenyloketonurię, łagodną hyperfenyloalaninemię (HPA). Badanie ma na celu poszukiwanie najczęściej występujących w populacji polskiej mutacji genu PAH. W zależności od postaci choroby, częstość występowania poszczególnych mutacji w genie PAH jest różna. W klasycznej postaci fenyloketonurii badanie obejmuje 4 najczęstsze mutacje: R408W (59,3%), R158Q (3,4%), IVS10 – c.1066-11g-a (5%), IVS12 – c.1315+1g-a (3,9%) stanowiące łącznie ok. 72% wszystkich mutacji. Dodatkowo, sekwencjonowanie eksonu 7 pozwala wykryć mutacje R262Q, G272X, R252W, P281L stanowiące łącznie 4,5% mutacji w klasycznej PKU. W łagodnej fenyloketonurii zakres badanych mutacji obejmuje: R408W, E390G, Y414C, A104D, R241H, IVS10, R261Q, V388M, R68G, R68S, I95F. Mutacje te stanowią ok. 84% mutacji stwierdzanych w populacji polskiej u chorych z łagodną postacią PKU. W przypadku łagodnej hyperfenyloalaninemii badanie polega na sekwencjonowaniu eksonu 8, 9 i 12 co obejmuje blisko 70% mutacji powodujących HPA. Badanie molekularne umożliwia weryfikację rozpoznania klinicznego i biochemicznego, oraz stanowi dodatkowe narzędzie ułatwiające lekarzowi wybór i planowanie optymalnego dla danego chorego sposobu leczenia. Jest również podstawą poradnictwa genetycznego w rodzinach ryzyka genetycznego oraz służy określaniu nosicielstwa uszkodzonego genu.

http://www.swissmed.com.pl/media/2012_aktualne_rozszerzone_informacje_dotyczace_wybranych_badan_genetycznych_wed%C5%82ug_dzialow_medycyny.pdf

??????????????
FENYLOKETONURIA KLASYCZNA (PKU)

→ cecha autosomalna recesywna;

→ niedobór lub brak enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej;

→ locus 12q;

→ częstotliwość występowania 1:7000 – 12000 (Europa);

→ nieleczeni pacjenci z PKU wykazują podwyższone stężenie we krwi fenyloalaniny i

produktów jej przemiany, np. kwasu fenylooctowego i kwasu fenylopirogronowego

(tzw. fenyloketonów);

→ powoduje niedorozwój umysłowy wynikający z zaburzeń wzrostu mózgu i tworzenia

osłonek mielinowych nerwów;

→ objawy: wzmożone napięcie mięśni, napady padaczkowe, zachowanie przypominające

autyzm, nadmierne pocenie się, słaba pigmentacja skóry, hipoplazja szkliwa, ‘mysi’

zapach moczu;

→ leczenie: dieta z ograniczoną zawartością fenyloalaniny;

test moczowy (pieluszkowy):

→ dodatnie zakwaszenie moczu osoby z fenyloketonurią; po dodaniu kilku kropli 10%

roztworu FeCl 3 mocz zmienia barwę na niebiesko-zieloną;

→ test umożliwia rozpoznanie wady w 4-5 tygodniu życia;

test Guthriego:

→ rozpoznanie wady już od 4 doby życia;

→ mikrobiologiczny, półilościowy test Guthriego do niedawna był obowiązującym testem

przesiewowym (skriningowym) stosowanym w celu wykrycia fenyloketonurii u

noworodków. Obecnie w Polsce obowiązkowym testem przesiewowym jest test

enzymatyczny określający stężenie fenyloalaniny w suchej kropli krwi;

→ wykonanie testu:

→ na podłoże agarowe niezawierające fenyloalaniny posiewa się mutanty bakterii

Bacillus subtilis, wymagające do wzrostu fenyloalaninę;

→ z bibuły testowej (numerowanej kodem paskowym i opatrzoną danymi dziecka), z

próbkami krwi noworodków wycina się krążki, które następnie umieszcza się na

podłożu (szereg próbek krwi rutynowo badanych noworodków);

→ równolegle sporządza się na płytce agarowej szereg kontrolny – wzorzec stref wzrostu

B. subtilis dla odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi (od 2 mg% do 20 mg%);

→ płytki inkubuje się w 37ºC przez 24 h; po upływie doby odczytuje się wyniki testu,

mierząc strefy wzrostu bakterii wokół krążków (strefy zmętnienia); szerokość strefy

zmętnienia wzrostu bakterii wokół krążków jest miarą stężenia Fen we krwi badanego

noworodka;

→ interpretacja wyników testu:

→ u noworodków z klasyczną fenyloketonurią stężenie Fen = 20 mg% i więcej, podczas

gdy za normę przyjmuje się do 4 mg%;

→ jeżeli strefa zmętnienia wokół krążka bibuły z krwią badanego noworodka przewyższa

strefę wzorca Fen dla 4 mg% należy powtórzyć badanie; potwierdzenie zwiększonego

stężenia Fen we krwi w kolejnym badaniu obliguje do skierowania dziecka na dalsze

badania diagnostyczne potwierdzające rozpoznanie fenyloketonurii;

obecnie: badania przesiewowe oznaczania stężenia w suchej kropli krwi noworodka z

wykorzystaniem biochemicznych reakcji kolorymetrycznej; krew pobiera się po 24 h

życia;

stężenie fenyloalaniny

kwalifikacja

postępowanie

poniżej 2,8 mg/dl

norma

brak

2,8 – 8,0 mg/dl

małe prawdopodobieństwo

wady

powtórzenie testu; jeśli

jeden z wynikó testu jest

powyżej 4,0 mg/dl

wysyłana jest druga bibuła

do rodziców dziecka (jeżeli i

ona > 4,0 mg/dl dziecko

zostaje skierowane na

badania)

powyżej 8,0 mg/dl

duże prawdopodobieństwo

wady

bezzwłoczne wezwanie do

poradni wad metabolicznych

fenyloketonuria matczyna:

http://docs7.chomikuj.pl/292776718,PL,0,0,prelekcja_1_%28genetyka%29.pdf

→ matki chore na PKU nie stosujące diety rodzą dzieci ze znacznym upośledzeniem

umysłowym, mimo że dzieci te nie są chore;

wykrywanie heterozygot w stosunku do genu fenyloketonurii (testy czynnościowe służą

do sprawdzenia regulacji Fen-Tyr):

*stężenie Fen w surowicy krwi osób zdrowych (homozygot dominujących) wynosi ok. 1,5

mg/100 cm 3 ;

→ badanie stężenia fenyloalaniny w teście obciążeniowym po doustnym podaniu Fen w

ilości 0,1 g/kg masy ciała; stężenie u homozygot dominujących po godzinie wzrasta

do ok. 8 mg/100 cm 3 , w ciągu następnej godziny spada do 6 mg/100 cm 3 , zaś po

upływie 24 h wraca do normy; w analogicznym teście obciążeniowym stężenie Fen u

heterozygot po 2 h wzrasta do ok. 9 mg/100 cm 3 , a następnie wolniej niż u

homozygot dominujących wraca do normy;

→ badanie stężenia tyrozyny w teście obciążeniowym - doustne podanie Fen w ilości 0,1

mg/kg masy ciała powoduje u homozygot dominujących trzykrotny wzrost stężenia

Tyr w ciągu pierwszej godziny, następnie stopniowy spadek i powrót do normy w

ciągu 24 h; w analogicznym teście obciążeniowym stężenie Tyr u heterozygot

nieznacznie wzrasta, a w ciągu 24 h powraca do wartości wyjściowej;

???
http://www.milupa.com.pl/clipart/PDF/Poradnik_PKU_210x148_2-8_lat_w6.pdf

http://pp.am.lodz.pl/d.pdf

!!!
http://chomikuj.pl/katiana89/MEDYCYNA_UWM/ROK+IV/GENETYKA+KLINICZNA/*c4*86WICZENIA/10.1+FENYLOKETONURIA,1868469479.pdf

http://www.gen.org.pl/index.php?option=com_content&task=view&id=172&Itemid=180

Fenyloketonuria to choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie,

ktora prowadzi do uszkodzenia centralnego układu nerwowego,

a w konsekwencji może spowodować upośledzenie umysłowe. Istotą

tego schorzenia jest wrodzony defekt enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej.

Enzym ten powoduje, że fenyloalanina-aminokwas endogenny,

ktory występuje w bardzo wielu produktach spożywczych,

nie ulega dalszym przemianom w organizmie. Mimo tego musi być

dostarczany z pożywieniem, ponieważ jest niezbędny do prawidłowego

wzrostu i rozwoju organizmu ludzkiego, a w większości zużywany

jest do produkcji białek organizmu. W organizmie osoby chorej

gromadzi się we krwi i tkankach.

Prawidłowy poziom fenyloalaniny u zdrowego noworodka wynosi

1-2 mg %, poziom powyżej lub rowny 4 mg% jest wskazaniem do

przeprowadzenia diagnostyki, w celu stwierdzenia lub wykluczenia

fenyloketonurii.[1].

Noworodek chory na fenyloketonurię nie demonstruje żadnych

objawow klinicznych, ponieważ bezpośrednio po urodzeniu poziom

fenyloalaniny w surowicy krwi jest prawidłowy - wyrownany w okresie

płodowym przez enzym matki. Już po pierwszych kilku dniach

normalnego żywienia stężenie fenyloalaniny w płynach ustrojowych

narasta, przekraczając wielokrotnie wartości prawidłowe.

W 2-3 tygodniu życia w moczu pojawiają się metabolity fenyloalaniny.

W pierwszych 3 miesiącach życia objawy tej choroby są nietypowe

i występują jako:

- zmiany o charakterze wyprysku dziecięcego. Nasilenie ich jest

rożne, od suchości i nadwrażliwości do rozległych i nawracających

stanow zapalnych skory. Obraz kliniczny uzależniony jest

od poziomu fenyloalaniny w surowicy krwi;

- wymioty, często chlustające, bardzo uporczywe;

- ulewania – zdarzają się po każdym posiłku, ale nie doprowadzają

do zahamowania przyrostu masy ciała;

- słabe zainteresowanie otoczeniem;

- u noworodkow i małych niemowląt obserwuje się opoźniony

rozwoj psychoruchowy;

- opoźniony rozwoj psychoruchowy narasta z czasem i indywidualnie.

Objawy poźne fenyloketonurii:

- znacznego stopnia upośledzenie umysłowe powstałe w wyniku

uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego;

- małogłowie;

- obniżenie napięcia mięśniowego;

- wzmożenie odruchow ścięgnistych;

- drgawki;

- zaburzenia barwnikowe, większość pacjentow stanowią osobnicy

z jasnymi włosami, bladoniebieskimi oczami i bardzo jasną karnacją.

http://www.sipip.szczecin.pl/userfiles/file/200803-04.pdf