Mechanizmy nowotworzenia - wpływając na nie można zahamować nowotworzeni lub je odwrócić.
3 zasady leczenia p/nowotworowego:
-wyleczyć,
-kontrolować nowotwór – zlokalizować i zapobiegać metastazie,
-efekt pariatywny – łagodzenie bólu, cierpienia, odwrócenie uwagi od skoncentrowania się na nieuniknionym
Nad każdym organizmem jest nadzór immunologiczny – Paul Erlich – utrata tego nadzoru powoduje neoplazję. Komórki stransformowane nowotworowe nie ekspresjonują antygenu obcnego na swojej powierzchni i organizm ich nie widzi. Antygen H60 i RAEL to mało widoczne ale uniwersalne antygeny na komórkach nowotworowych. Białka te są wprowadzane do komórek nowotworowych przez wirusy i wtedy są ekspresjonowane na ich powierzchni i niszczone przez układ immunologiczny – tylko gdy ich duża ilość.
Mechanizmy nowotworzenia:
-każde inwazyjne nowotwory o różnych nabytych cechach – komórki te ekspres jonują ekstra 16 genów: białko RHOCE, fibronektyna, tyrozyna zmniejszają adhezje komórek, zmniejszają ich ruch
-utrata metylacji genów – rak okrężniczo prostniczy – brak metylttransferazy metyloguaninowej, która metyluje DNA i DNA nie może być naprawiane. Jej brak powoduje, że DNA jest naprawiane i dochodzi do rozplemu nowotworu. ALG-B oksydatywna demetylacja – białko którego ekspresja jest często zwiększona w nowotworach powoduje niedopuszczenie do metyzacji genów
-wzrost ekspresji HSP w nowotworach pod wpływem miogenów (zmiany fizykochemiczne, ruch jonów) SA to białka opiekuńcze – cha perony – żeby negatywne wpływy nie uszkadzały enzymatycznych białek – komórka nowotworowa mniej uszkadzana. HSP80 przejście z G1 do fazy S.
-gen supresorowy p53 – powstrzymuje napęd cyklu komórkowego i reguluje go. Inne p21, p73, p63, APC adenomatosus poliposus coli – nie dopuszcza do nadmiernej proliferacji śluzówki; jego mutacja powoduje neoplazję, RB retinoblastoma – nowotwór u dzieci; gen supresorowy w nerkach Vonhipellando
-pobudzenie angiogenezy – każda transformowana komórka najpierw rozwija naczynie nie ma czegoś takiego, że nowotwór powstaje awaskularnie – z chwilą, gdy widać nowotwór wtedy naczynie krwionośne znika i wtedy jest stadium awaskularne! Żeby doszło do przerzutowych nowotworów
3 angiogenne czynniki: Angiopoetyna I pobudza rozwój endotelium, Angiopoetyna hamuje komórki endotelium. VEGF – napędza proliferację naczyń. Mechanizm angiogenezy polega na tym, żeby w tej karykaturze tkanek angiopoetyny I jest wiecej niż angiopoetyny II.
-Ponowna aktywność telomerazy – osłabienie starzenia, ale pobudzanie neoplazji – niekontrolowanych podziałów komórkowych.
-utrata aktywności genów uporządkowania tkankowego – SCRIBLE, LGL Letal Gian Larwe, DLG – komórki nabłonka skóry są ułożone warstwowo – ten układ jest gwarantowany przez te 3 geny. Jeśli ich mutacja, to utrata tego uporządkowania.
-komórki pnia – neoplazja to karykatura odtwarzania lub regeneracji tkanek – pobudzenie komórek macierzystych w kierunku niekontrolowanych podziałów – tylko są to komórki karykaturalne macierzyste
-onkogeneza wirusowa (BPV) – fibrotroficzna grupa – rak pęcherza moczowego i epiteliotroficzna - rak górnego odcinka przewodu pokarmowego. BPV wymaga jeszcze ko karcinogenu, którym jest w tym przypadku (ma to odniesienie do HPV) ptakfilozyd z paproci górskiej – orlicy – rozwija się nowotwór pęcherza moczowego. czyli BPV jest warunkowo chorobotwórczy.
-wirus mięsaka Roussa – też transformacja nowotworowa
-onkogenne bakterie – pewne szczepy Helicobacter pylori mające białko kodowane przez genom Helicobacter, które przeniósł fag – przeniesione z wirusa – białko CAC2 – białko wirusowe, ale kodowane przez bakterie!! Czyli większość Helicobacter nie ma właściwości geoplastycznych.
-teoria zaburzenia mechanizmów podziałów komórkowych – napędzanie mitoz niekontrolowanych lub przedłużenie przeżywalności komórek, bo brak apoptozy. W wielu nowotworach nie mitoza jest zaburzona, ale apoptoza nie zachodzi – brak białek antyapoptotycznych
-teoria zahamowania różnicowania całkowitego lub częściowego – im komórka mniej zróżnicowana tym bardziej złośliwa. Jeśli komórka zróżnicowana to bardziej przystosowana do pełnienia odpowiedniej funkcji. Zatrzymanie różnicowania komórki – nowotworzeni np. stany nefrotyczne – pojawianie się białka w moczu (komórka transformowana źle filtruje i białko przechodzi do moczu). Komórka zatrzymuje się na pewnym poziomie różnicowania – im wcześniej tym bardziej złośliwe
-teoria klonalna:
monoklonalne: 1 komórka się transformowała i wytwarzanie tylko jednego przeciwciała – leyomioma – 5 guzów na macicy a każdy jest monoklonalny 1 izoforma białka. hematopoetyczne
poliklonalne: czyli nowotwory narządowe – np. wirusy powodujące łagodne stany chorobowe – wirus białaczki bydła transformuje łagodnie jest to nowotwór monoklonalny, wirus białaczki kotów transformuje ostro – białaczka poliklonalna. Karcinogeny łagodne transformują monoklonalnie
-teoria zaburzeń cyklu komórkowego – każda komórka In vitro ma cykl komórkowy trwający 24h; In vivo – cykl trwa różnie – nabłonek pokarmowy 4 dni, pierwotnych krwinek czerwonych 120 dni, neuronów – zatrzymany, bo neurony się nie dzielą – heterogenność cyklu komórkowego. Limfocyty pamięci powstają w fazie G0 – wchodzą w cykl z powrotem po zadziałaniu patogenu.
C+CDK D+CDK – enzymy kontrolujące przechodzenie z jednej do kolejnej fazy. Cykliny zależne od kinaz.
W nowotworze albo cyklina albo kinaza albo obie ulegają mutacji i cykl komórkowy ulega zaburzeniu. Kinazy zależne od cyklin.
-rola proteinaz i inhibitorów proteinaz – komórki złośliwe muszą utworzyć przerzut dzięki temu że ekspres jonują 3 kategorie proteinaz: katepsyna G, Metaloproteinazy 2 i 9, urokinazę – ułatwiają rozprzestrzenianie komórek złośliwych inwazyjnych
-zaburzenie rytmu dobowego – gen MPR2 – kontrolujący rytmy okołodobowe. (rak kominiarski – jąder powodowany przez sadzę kominową). Częściej są nowotwory u ludzi pracujących w rytmie zmianowym – jest cykl endogenny sprzęgnięty z cyklem dnia i nocy – aktywność metaboliczna, enzymatyczna zawsze ta sama mimo umieszczenia w komorze. Ekspresja MPR2 zaburzona u pracowników zmianowych i powstaje nowotwór.
-teoria złego otoczenia – jeśli w ECM – zewnątrzkomórkowym podścielisku – jest odpowiednia ekspresja TGFbeta i TGFbeta receptora – to jest ok. jeśli jest spadek ekspresji TGFbeta i jego receptora to komórka przestaje być utrzymywana w stanie optymalnej proliferacji. Jeśli zmiana tej sytuacji to pojawia się złe otoczenie.
-łagodny stres oksydatywny i aktywność peroksysomów
-utrata pozagenomowej grupy nadzoru przeciwrakowej – epigenetyczne piętnowanie genów – GH musi pobudzać IGF1 i 2 żeby był wzrost- synteza białka i proliferacja. W tkankach docelowych SA receptory IGF1 i 2. Matka i ojciec kodują geny odpowiedzialne za syntezę IGF. Są różne izoformy tego IGF1 – na wielkość syntezy białka w komórce i podziały komórkowe wpływa też aktywność białka, która nie jest elementem kodowanym. Ojciec/matka może tak piętnować swoją izoformę, że białka mało, ale jego aktywność duża, drugi osobnik koduje tak, że białka dużo, ale aktywność mała. Utrata piętnowania genów np. IGF1 polega na tym, że IGF1 pobudza syntezę białka i proliferację. Jeśli którejś z rodziców optymalnie nie spiętnowało genu – przy tej samej ekspresji czynnika dochodzi do nadmiernej proliferacji.
Neoplazja jest napędzana wskutek utraty piętnowania genów. Np. IGF1
-utrata genów uczestniczących w naprawie
-aktywacja tranzycji epitelialno mezenchymalnej – neoplazja, gdy komórki nabłonkowe uległy stras formowaniu, ale po tej transformacji muszą się przekształcić w komórki mezenchymalne żeby być nowotworowymi. Te komórki czyli komórki tkanki łącznej, mięśniowej są najbardziej złośliwe
-izoprenylacja białek – przyłączenie do białek np. RAS i czy lipidów – dolichol czy pirofosforanu geranylu
Dolichol+Ras
Pirofosforan geranylu+ Ras
To wtedy Ras przyspiesza cykl komórkowy i jest to izoprenylacja – napędzanie guzogenezy
EFEKT WARBURGA
W komórkach nowotworowych w glikolizie są produkowane 4 cząsteczki ATP mimo dużego zapotrzebowania na energię. Nowotwór jest silnym pasożytem. Wytwarza mało energii.
Technika PET – Positrion emiison tomography – fluorodezoksyglukoza P - na podstawie efektu Warburga wytworzono cząsteczkę glukozy, która nie jest metabolizowana ale jest przenoszona do komórki nowotworowej tak szybko jak to możliwe. Jeśli zostanie wstrzyknięta osobie chorej to intensywnie wchłania się w guzie – i emituje pozytrony – super technika w diagnostyce nowotworowej.
Komórki przechodzące zapalenia często są predysponowane do neoplazji.
BHP – u psów prostaty
Mężczyźni – nowotworzenie prostaty – Stransferaza glutationowa, zwiększone podziały komórkowe;
Kobiety – nowotorzenie gruczołów mlekowych
STRES
Hans Salie – adaptacja do warunków – napięcia u zwierząt, które mogą mieć fatalne skutki dla zdrowia – stereotypowa odpowiedź adaptacyjna to stres. Eferentna strona reakcji stresowej. Stres nie jest odruchem. Jak organizm odbiera stres, jak jest on analizowany. Oś HPA – oś limbiczno-podwzgórzowo –przysadkowo-korowo nadnerczowa
Niezależnie od rodzaju stresora zawsze organizm odpowiada stereotypowo (AcTH-> glikokortykoidy).
Odpowiedź organizmu na stres – zależnie od osobnika – strona aferentna stresu.
Odpowiedź na stres zależy od warunków. Zależy jak sygnał zewnętrzny jest analizowany w danej sytuacji.
Stres – CRH i wazopresyna hormony stresu z podwzgórza, GH też, czynniki steru lace prolaktyną – dopamina hamuje prolaktynę, GnRH zaburzenia rozrodcze.
Układ limbiczny: hipokamp, ciało migdałowate, jądro przegrody – to one są pierwsze w osi HPA a nie podwzgórze – informacja analizowana w układzie limbicznym jest transportowana do podwzgórza.
U ludzi kortyzol, a u zwierząt w większości kortyzol –konie, psy, świnie , a u bydła (50% kortyzol i kortykosteron) i gryzoni(kortykosteron) – (podnoszenie poziomu glukozy ze wszystkich możliwych źródeł! Zabezpieczenie paliwa.
Glikokortykoidy – główne hormony stresowe wykonawcze
Stres – reakcja kaskadowa, nadmierna, różniąca się osobniczo wzbudzona w ustroju z zagrożoną homeostazą. Indywidualnie zmienną.
Pomiar stresu:
-zmiany behawioralne, endokrynne w AUN i immunologiczne
Wycie, kwiczenie – pozorne, rekacje odruchowe
Analiza czynników nocyceptywnych – analiza czy czynnik może zaburzyć homeostazę, nie analizuje czy boli.
0Jeżeli stresor nie może zaburzać homeostazy, to nie jest analizowany.
Stresy u zwierząt to np. zagęszczenie.
Stres korzystny i niekorzystny
3 etapy rekacji
Rozpoznanie stresora – OUN analizuje czy jest zagrożenie homeostazy (duży ubytek krwi, silne przesączanie płynu – powodujące odchylenia w homeostazie)
Obrona przed stresorem
Konsekwencje stresu – dojdzie do dystresu czy nie dojdzie – stan przedpatologiczny.