MIKROSFERY

-zawiesina do wstrzykiwań s.c./i.m.

-10µm (max 50µm)

-kuliste cząstki

Mikrosfery do sporządzania zawiesin do wstrzykiwań:

1. Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRh)

Wskazania: rak gruczołu krokowego, endometrioza

LEUPRORELINA (OCTAN) TRYPTORELINA

Lucrin depot Decapeptyl Depot

3,75mg / 11,25mg 3,75mg

i.m./s.c. Diphereline SR

3,75mg / 11.25mg

i.m.

iniekcje co 1 lub 2 miesiące

w ampułkostrzykawkach: mikrosfery + rozpuszczalnik

1. W schizofrenii

RYSPERYDON

Rispolept Conste

25mg / 37,5mg / 50mg co 2 tygodnie

i.m.

1. Leczenie akromegalii

LANREOTYD

Somatuline PR

30mg

i.m.

mikrosfery PLGA co 10-14dni

1. Nowotwory wątroby

Mikrosfery bardzo rzadko dożylnie w celu:

-CHEMOEMBOLIZACJA podanie mikrosfer z lekami p/nowotworowymi w okolice tkanki nowotworowej (np. nowotworu wątroby) i.v. (aklarubicyna)

zablokowanie przepływu krwi do szybko do szybko rozwijającej się

tkanki nowotworowej + lek p/nowotworowy

w Polsce nie ma takiego leku

-RADIOEMBOLIZACJA bez substancji p/nowotworowej ale mają izotop inicjujący promieniowanie B- niszczący nowotwór

SIR.spheres (Sirtex)

Mikrosfery z Itrem-90 (prom.B)

Mało efektywne, raczej doświadczalnie

Matryce: szkło, polimery-żywice

Zawiesiny mikrosfer do wstrzykiwań sporządzane są ex tempore!

Przechowywanie w postaci zawiesiny prowadziłoby do erozji hydrolitycznej polimeru matrycy i uwalniania substancji leczniczej.

Lucrin (Lupron) Depot

Fiolka z mikrosferami (3.75mg) Roztwór dyspergujący (mg)

PLG 33,1 karmeloza Na 10

Mannitol 6,6 mannitol 100

(żelatyna) 0,65 polisorbat 80 2

Kaws octowy

Woda do 1000

Czas działania: 1m 2m 3m 3m 4m

Dawka (mg): 3,75 7,5 11,25 22,5 30,0

IMPLANTY

-jałowa stała postać leku o odpowiednim rozmiarze i kształcie, umieszczona w tkankach, najczęściej podskórnie po nacięciu chirurgicznym lub za pomocą aplikatura strzykującego

-w ich skład mogą wchodzić substancje pomocnicze

Implanty umieszcza się w indywidualnych pojemnikach, fiolkach lub opakowaniach z tworzywa, np. aplikatorze (jałowych!).

Metody implantacji:

-po nacięciu chirurgicznym np.Esperal lub Norplant

-po zabiegu resekcji nowotworu np.Gliadel

-za pomocą wstrzykiwaczy np.estradiol lub Zoladex

* nie ma preparatu na rynku Polskim dlatego jako substancja

NORPLANT

-kapsułki w kształcie pręcików z otoczka silikonową 34mm x 2,4 mm

-uwalnianie lewonorgestrelu 50-30µg/ dobę przez 5 lat

-antykoncepcja- implantacja 6 pręcików

-36mg lewoorgestrelu

-preciki należy usunąć po 5 latach (wada)

Kontrola uwalniania:

-lewonorgestrel- subst. Trudno rozpuszczalna

-otoczka silikonowa pozwala na wnikanie wody do wnętrza i rozpuszczanie hormonu bardzo polowi (przez 5lat)

-dyfuzja substancji leczniczej przez otoczkę z polimeru

RODZAJE IMPLANTÓW:

1. BIODEGRADOWALNE

-sprasowane substancje lecznicze (np. estradiol -trudno rozpuszczalny)

-sprasowana substancja lecznicza z substancjami pomocniczymi (np. tabletki z disulfiramem- trudno rozpuszczalnyEsperal)

-substancja lecznicza w matrycy z polimeru biodegradowalnego – z kw.mlekowago, mlekowo-glikolowego? (np.goserelina- Zoladex lub karmustyna- Gliadel)

1. NIE ULEGAJĄ BIODEGRADACJI

-substancja lecznicza w zbiorniku z polimeru biozgodnego lecz nie ulegającego biodegradacji (lewonorgestel- Norplant)

ZOLADEX

-pręcik 1-1,5mm średnicy

-implant podskórny

-octan gosereliny- 3,6mg lub 10.8mg

-rak gruczołu krokowego, endometrioza

-ze wstrzykiwaczem

GLIADEL wafer

-krążek

-średnica 1,45cm / grubość 1mm

-3,8% konmustyna w kopolimerze (200mg)

-aplikacja do 8 implantów biodegradowalnych po resekcji nowotworu

z ładunkiem elektrycznym

TERAPIA CELOWANA hydrofilowe (STEALTH)

immunoliposomy

nie do przedłużonego dział.

LIPOSOMY PODANE DOŻYLNIE

LIPOSOMY (nanotechnologia)

-kuliste pęcherzyki (lipidowe) wielkości 10-1000nm, których rdzeniem jest mikrokropelka wody ,

a otoczką podwójna warstwa fosfolipidów

-50-500nm dożylnie

1. FOSFOLIPIDY LECYTYNY (głównie sojowej)- spontaniczne tworzenie podwójnej warstwy

2. CHOLESTEROL- stabilizacja otoczki liposomy

3. WODA LUB BUFOR- faza wewnętrzna i rozpraszająca

4. Stearyloamina, kwas fosfatydowy- nadają ładunek otoczce

*warstwa podwójna lipidów jak w błonie komórkowej dzięki czemu są biozgodne

*roztwór wodny z lekiem można umieścić w środku liposomu jak również miedzy warstwami lipidowymi

Korzystne cechy liposomów:

-biozgodne

-wielkość

-można rozp. w nich substancje liofilowe i hydrofilowe

-fosfolipidy mogą być naładowane (+) przez co lepiej łączą się z chorą tkanką

1.LIPOSOMY podanie dożylne leków cytostatycznych

• Terapia celowana – kumulacja leku w chorej tkance, chorym organie

Liposomy mogą być:

-jednowarstwowe (SUV) small unilamellar vesicle !!!!! (znać)

-wielowarstwowe (MLV) do kilki µm – multilamellar vesicle

OTRZYMYWANIE:

Metoda Banghama

cholesterol + lecytyna inne substancje

1. rozpuszczanie w chlorku metylenu CH3Cl

2. w kolbie okrągło dennej odparowujemy rozpuszczalnik

3. na ściankach kolby zbiera się film liofilowy

4. +woda/bufor/substancja lecznicza (rozpraszanie)

5. tworzenie liposomów przez mieszanie (nie homogenne)

6. usuwanie nie zamkniętego leku (przez wirowanie, oddzielanie)

7. MLV

8. Ultradźwięki (bonifikacja)

9. LUV, SUV

10. Ekstruzja przez film membranowy 0,45µm

11. SUV

-metoda prosta

-wydajna (nawet do 60%)

-można w warunkach laboratoryjnych

-można pracować aseptycznie

-w przemyśle proces trudny ze względu na walidację

-można kupić puste liposomy, mniej wydajna przez zamykanie substancji leczniczej

Zamykanie substancji leczniczej:

-dodawanie do organicznego roztworu lipidów przed odparowywaniem

-podczas wytrząsania filmu lipidowego z roztworem

-dodawanie do zawiesiny liposomów

2.LIPOSOMY nośnik substancji leczniczej przez bariery organizmu

• Łatwo wnikają co komórek

• Bardzo szeroko wykorzystywane w biologii molekularnej (przenoszenie informacji do jądra komórkowego)

• Badania wykazały ze liposomy wcale nie przechodzą przez wszystkie bariery np. KREW-MÓZG mimo małych rozmiarów, nie przenikają wcale bariery skóry, niektóre bardzo słabo ją przenikają

3.LIPOSOMY w terapii celowanej nowotworów

1. Intensywna angiogeneza w tkance nowotworowej

2. W naczyniach żylnych tkanki nowotworowej jest większa porowatość, są one nieszczelne co wykorzystane zostało w terapii lizosomalnej

3. Dożylnie podajemy liposomy a one chce „uciec” z krwi, z naczynia żylnego w którym się znajdują

4. Będą „wydostawać się” przez nieszczelności naczyń tkanki nowotworowej i będą gromadzić się w tkance nowotworowej

5. Część leku oczywiście dostanie się też do tkanki zdrowej ale będą to bardzo małe ilości

6. 50µm to odpowiednia wielkość do podania dożylnego

DOKSORUBICYNA (substancja rozpuszczalna w wodzie)

-zmniejszona kardiotoksyczność i łysienie

-podanie daunorubicyna i amfoteryczna B (p/grzybiczo)

-substancja lecznicza w postaci roztworów

-terapia lizosomalna mniej toksyczna lecz droższa

Doksorubicyna HCl

Myocet Doxil

rdzeń liposomy-kw.cytrynowy rdzeń liposomy-NH4SO4

na zewnątrz- NaHCO3

„wytrącanie” cytrynianu deksorubicyny „wytrącenie” siarczanu deksorubicynu

*liposom łatwo wykrywany jest przez makrofagi jako substancja obca (w ciągu 1-2h znajduje je”)

*z tego powodu musi być tych obiegów wiele z tego powodu najlepiej 2 dni aplikujemy

*hydrofilizacja- jeszcze większa powierzchnia zewnętrzna sprawia że będą niewidoczne

- przez dodanie grup polioksyetylenoglikolowych hydrofilizująca chmurka

-powoduje to wydłużenie czasu przebywania liposomy we krwi

4.LIPOSOMY we wlewie dożylnym

DaunoXome- koncentrat daunorubicyny (cytrynian) 50mg

fosfolipidy i cholesterol 950mg

-dyspersja koloru czerwonego

Doxil, Myocet- koncentrat chlorku doksorubicyny 50mg

fosfatydylocholina PEG

cholesterol

- po rozc. 5% inf.Glucosi-24h

-dyspersja koloru czerwonego

AmBisome- liofilizat do sporządzania koncentratu

- amfoteryczna B 50mg

fosfolipidy i cholesterol

- woda- ex tempore

IMMUNOLIPOSOMY

-wbudowane w otoczkę lipidową p/ciała

-np. p/ciało przeciw tkance nowotworowej

-będą krążyć aż nie dotrą do tkanki gdzie będą działać

-specyficzność wiązania

-nie ma takich preparatów na rynku