FARMAKOLOGIA wykład 4 (29 X 01) LEKI PRZECIWPADACZKOWE

Na padaczkę choruje 1% populacji (małe dzieci i osoby powyżej 60 roku życia).

Padaczka to zespół chorobowy, którego podstawowym objawem są nawracające napady padaczkowe powstałe wskutek nieprawidłowych nadmiernych wyładowań bioelektrycznych w neuronach.

Klasyfikacja napadów padaczkowych:

1. Napady częściowe

   1. z objawami prostymi (bez zaburzeń świadomości) ruchowymi, czuciowymi, wegetatywnymi

   2. z objawami złożonymi (z zaburzeniami świadomości)

   3. wtórnie uogólnione

2. Napady uogólnione (bez początku ogniskowego, obustronnie symetryczne)

   1. nieświadome typowe i nietypowe

   2. miokloniczne

   3. atoniczne

   4. kloniczne, toniczne i toniczno-kloniczne

3. Jednostronne

4. Niesklasyfikowane

Patogeneza:

1. zaburzenia morfologiczne lub czynnościowe

2. genetycznie uwarunkowane obniżenie progu pobudliwości nerwowej

3. czynniki prowokujące napad (np. TV, stroboskop)

Czy padaczka jest chorobą uleczalną?

po 15-20 latach choroby: 50% nie bierze leków, nie ma objawów chorobowych

20-30% bierze leki, nie ma napadów

20-30% ma napady pomimo leczenia (tzw. padaczka lekooporna)

(ok. 10-15% lekooporność prawdziwa)

Przyczyny drgawek:

1. Procesy uszkadzające mózgowie

2. Choroby układowe

   • schorzenia metaboliczne i zaburzenia biochemiczne

     • guzy mózgu

     • encefalopatie metaboliczne

     • niedokrwienie

     • hipomagnezemia

3. Leki:

   • aminofilina, baklofen, barbiturany, butyrofenony, cefalosporyny, digoksyna, fenotiazyny, fluoksetyna, inhibitory MAO, kokaina, leki przeciwhistaminowe, leki hipoglikemizujące, lidokaina

4. Toksyny:

   • alkohol, ołów, fosfor, glin, CO, związki fosforoorganiczne

2 neuroprzekaźniki: GABA – hamujący, glutaminian – pobudzający

Mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych:

1) nasilenie działania GABA

2. hamowanie czynności kanałów sodowych i związane z tym zmniejszenie uwalniania pobudzających aminokwasów

3. hamowanie napięciozależnych niskoprogowych kanałów wapniowych typu T

Leczenie przyszłości:

• agoniści receptorów adenozynowych A1

• leki otwierające ATP-zależne kanały potasowe

Synapsa:

kanał sodowy ← zahamowanie kanału = nie ma depolaryzacji błony presynaptycznej

nie uwalnia się (pobudzający) glutaminian

nie łączy się z receptorami NMDA, AMPA i kainowym

nie ma pobudzenia, depolaryzacji, wzrostu stężenia Ca²⁺ w kom.

hamują kanał: karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy, lamotrygina, gabapentyna, felbamat, topiramat

Glutaminian

receptory: hamowane: NMDA ← felbamat

kainowy ← topiramat

Synapsa konkurencyjna (osłabiona w padaczce, za mało GABA):

• ↑ syntezy GABA

• ↓ rozpadu GABA: kwas walproinowy, wigabatyna

• benzodiazepiny i barbiturany zwiększają powinowactwo GABA do receptora

Leki przeciwpadaczkowe:

• I generacji (stare): luminal, fenytoina

• II generacji: karbamazepina, kwas walproinowy

• III generacji: wigabatyna, lamotrygina, gabapentyna

Leczenie 1 lekiem:

↓ ↓

dobra kontrola napadów 70% niezadowalająca kontrola napadów 30%

2 lub 3 leki

↓ ↓

OK 15% nie OK 15% (nowy lek lub 10% lekooporność lub operacja)

Działania niepożądane:

• karbamazepina: podwójne widzenie, oczopląs, zawroty głowy, senność, ataksja

• etosuksymid: nudności, wymioty, senność, ataksja

• fenobarbital senność, oczopląs, ataksja, depresja ośrodka oddechowego, śpiączka

• prymidon: senność, zawroty głowy

• fenytoina: zawroty głowy, ataksja, oczopląs, senność, polineuropatia, przerost dziąseł

• kwas walproinowy: senność, dolegliwości żołądkowe, małopłytkowość, hirsutyzm

Nie stosować BDZ w leczeniu przewlekłym!

Nie zmieniać leku nagle.

Leczyć jednym lekiem.

KARBAMAZEPINA

• iminodiabenzyl, budową przypomina TLPD – imipraminę

• wiązanie z białkami 80-90%; lipofilny → silnie przenika do mózgu, kumulacja w tkance tłuszczowej

• czynne metabolity (metabolizowany w wątrobie):

  • 10,11-epoksyd karbamazepiny powstaje przy udziale cytochromu P450

  • pobudzając aktywność P450 nasila swój własny metabolizm = autoindukcja

• konieczność znajomości interakcji

• wąski współczynnik terapeutyczny (łatwo przekroczyć); konieczna terapia monitorowana

• objawy niepożądane:

  • zależne od dawki: podwójne widzenie, senność, oczopląs, nieostre widzenie, hipokaliemia

  • związane z nadwrażliwością: wysypki skórne, agranulocytoza, anemia aplastyczna, trombocytopenia

KWAS WALPROINOWY

• silne wiązanie z białkami

• metabolity toksyczne, hamują enzymy mikrosomalne

• znajomość interakcji

FENYTOINA

• silne wiązanie z białkami

• zmniejsza stężenie witaminy K i kwasu foliowego

• kinetyka nieliniowa – minimalna zmiana dawki = nieproporcjonalna zmiana stężenia we krwi

• pobudza enzymy mikrosomalne

Kobiety w ciąży a padaczka:

• leki przeciwdrgawkowe są teratogenne (wady występują 3-4x częściej)

• najbardziej: kwas walproinowy i fenytoina

• najlepsza karbamazepina

Cechy leków przeciwdrgawkowych III generacji:

1. duża swoistość działania farmakologicznego

2. stosowane jako leki dodatkowe do innego leku przeciwpadaczkowego

3. mała toksyczność narządowa i ze strony OUN

4. wysoka cena

Drgawki dłuższe niż 15-20 minut = zagrożenie życia

Leczenie stanu padaczkowego:

• 0-5 minut:

  • potwierdzić rozpoznanie

  • podać tlen cewnikiem donosowym

  • ocenić podstawowe czynności życiowe

  • uzyskać dostęp do żyły, oznaczyć podstawowe parametry (pobrać krew)

• 6-9 minut:

  • 100mg tiaminy

  • 50ml 40% glukozy

• 10-20 minut:

  • lorazepam 0,1mg/kg m.c i.v. z szybkością 2mg/min max 4mg

lub diazepam 0,2 mg/kg m.c. i.v. z szybkością 5mg/min max 20mg

• jeśli drgawki się utrzymują:

  • podać diazepam powtórnie po 5 minutach

  • po zastosowaniu diazepamu podać nasycającą dawkę fenytoiny

• jeśli się przedłużają:

  • dodatkowa dawka fenytoiny do dawki max 30mg/kg

  • fenobarbital w dawce 20mg/kg i.v. z szybkością 60mg/min

• jeśli nie ustępują:

  • znieczulenie ogólne (pentobarbital, midazolam, propofol)

  • koniecznie: intubacja, sztuczna wentylacja, leki zwężające naczynia

• kwas walproinowy: bolus (szybka infuzja dożylna): w ciągu 3-5 minut w dawce 15mg/kg m.c.; po 30 minutach wlew dożylny w dawce 1mg/kg m.c./godz.