Hemofilia typ A 1:7000-19000, 4x cięższa niż B, mutacja w genie Xq28, brak VIII czynnika krzepnięcia krwi – globuliny antyhemofilowej (AGH) syntezowanej w wątrobie, w przypadku mutacji zmiany sensu forma lżejsza, w przypadku mutacji nonsensowej cięższa,
Typ B 1:30000, gen F9 locus Xq27, brak czynnika IX krzepnięcia krwi – christmas factor
Obie są recesywne i nie różnią się klinicznie. Objawy od wczesnego dzieciństwa – wydłużony czas krzepnięcia krwi, wylewy domięśniowe. Przy podawaniu czynnika IX długość życia zbliżona do normalnej.
Postacie kliniczne:
Lekka 5-30% czynnika jest aktywna, brak samoistnych krwawień, poważne po urazie.
Umiarkowana – 1-5% czynnika pozostaje – zagrożenie przy usunięciu zęba, drobnym zabiegu, zdarzają się wylewy podskórne i dostawowe.
Ciężka – poniżej 1% czynnika – krwawienia samoistne, wylewy dostawowe (zanik mazi) – artropatia hemofilowa
Kobiety nosicielki – 30-50% aktywnego czynnika – skaza krwotoczna wynika z losowej inaktywacji X
OGÓLNE CECHY DZIEDZICZENIA AUTOSOMALNEGO DOMINUJĄCEGO
Ujawnia się u heterozygot
Jednakowa częstość u obu płci
Przekazywana pionowym torem dziedziczenia – widoczna w rodowodzie w każdym pokoleniu
Stopień penetracji patologicznego genu może być pełny lub niepełny
Zmienna ekspresja genów – u różnych członków tej samej rodziny może być różne nasilenie objawów
Choroba może być wynikiem mutacji autosomalnej de Novo której częstość zależy od wieku ojca
Zjawisko antycypacji – zmienność ciężkości choroby w zależności od płci przekazującej wadliwy gen
Achondroplazja, zespół Marfana, dystrofia miotoniczna, rodzinna hipercholesterolemia, pląsawica Huntingtona
OGÓLNE CECHY DZIEDZICZENIA AUTOSOMALNEGO RECESYWNEGO
Cecha ujawnia się tylko u homozygot recesywnych
Jednakowa częstość u obu płci
Poziomy tor dziedziczenia – osoby chore w jednym pokoleniu
Częstość zwiększa się w małżeństwach spokrewnionych
Szeregi bloków metabolicznych
Fenyloketonuria, albinizm, alkaptonuria, mukowiscydoza, niedokrwistość sierpowata
OGÓLNE CECHY DZIEDZICZENIA RECESYWNEGO SPRZĘŻONEGO Z X
Chorują głównie mężczyźni
Kobiety nosicielki nie wykazują cech choroby
Heterozygoty kobiet przekazujące zmutowany gen 50% potomstwa
Chory mężczyzna przekazuje wadliwy gen wszystkim córkom i nie przekazuje synom
Hemofilia A i B, dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera, ślepota na barwy zieloną i czerwoną
OGÓLNE CECHY DZIEDZICZENIA DOMINUJĄCEGO SPŻĘŻONEGO Z X
Choroba kobiet i mężczyzn
Heterozygota kobiet przekazuje gen 50% potomstwa
Chory mężczyzna ma chore córki i zdrowych synów
Patologiczny gen dominujący zlokalizowany na X u mężczyzn często letalny
Zespół łamliwego chromosomu X, zespół Retta
DYSTROFIA MIOTONICZNA – dominująca autosomalna – 1-7,5 :20000, zwiększenie ilości CTG w genie DMPK na chromosomie 19, antycypacja matczyna. 5-37 CTG zdrowy; 50-99 CTG postać lekka, 100-1000 CTG – postać klasyczna; 1000-2000 CTG postać wrodzona. Łysienie, zaburzone ruchy gałek ocznych i zaćma, zanik jąder lub zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia w budowie kończyn, zanik włókien mięśniowych, zaburzenia mowy, bezdechy senne, głowa wysunięta do przodu. Podejrzliwość i skrytość. Noworodki – wiotkie, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu, bezdechy, wymagana intubacja.
ZESPÓŁ MARFANA - autosomalna dominująca 1-2:10000, 25% mutacje de Novo, gen FBN1 na długim ramieniu chromosomu 15, kodujący fibry linę 1 do budowy włókien sprężystych. Nadmierny wzrost kości długich, arachnodaktylia (wydłużenie palców). U noworodków – nadmierna elastyczność skóry, wiotkie mięśnie, smukła budowa ciała. Dziecko szybko się rozwija, trudności w siadaniu, niedowidzenie, nie można szybko biegać. Dorosły – wydłużenie kości długich, smukła budowa ciała, zaburzenia proporcji, kurza lub lejkowata klatka, wąska czaszka, skolioza, tętniaki aorty, zmniejszona pojemność płuc, infekcje dróg oddechowych, krótkowzroczność, odwarstwienie siatkówki, podwinięcie soczewki. Wypadanie płatka zastawki mitralnej, przepukliny.
ACHONDROPLAZJA - autosomalna dominująca – karłowatość – 1:15000-40000, tranzycja glicyna na argininę w genie ramienia krótkiego chromosomu 4. 80% de Novo, pełna penetracja, homozygota zazwyczaj letalna, lub nie dożywa 1 roku życia. Niski wzrost – mężczyźni około 130cm, kobiety około 125cm, skrócenie i pogrubienie kości, dłonie trójzębne małe, wydatne czoło, wklęsła nasada nosa. Proporcjonalny tułów, węższa klatka bo skrócone żebra, koślawe kolana, duża głowa, znaczna lordoza lędźwiowa i klifoza piersiowa, prawidłowy rozwój psychiczny, nieprawidłowy ruchowy. Brak dużych efektów przy podawaniu hormonu wzrostu. Zaokrąglenie kości biodrowych, wąski kanał kręgowy.
HIPERCHOLESTEROLEMIA – autosomalna dominująca - lżejsza heterozygota 1:500; cięższa homozygota 1:1000000; gen LDLR na chromosomie 19 kodujący receptory dla LDL; 5 wariantów: brak receptora; brak transkrypcji prekursora receptora, receptor nie wiąże LDL, receptor nie migruje, receptor nie oddaje LDL. Miażdżyca tętnic, choroby serca i układu krążenia, grudki w okolicy łokci, kolan, pośladków i powiek. Obwódka starcza wokół tęczówki. Nasilenia objawów zależy od postaci. Obniża się cholesterol, zalecana jest dieta.
MUKOWISCYDOZA – CF – autosomalna recesywna – torbielowate zwłóknienie trzustki 1:2500 – 3500 u rasy białej, 1:15000 u czarnej i 1:90000 u żółtej. Gen CFTR na ramieniu długim chromosomu 7 (7q31-q32) kodujący białko CFTR błonowy regulator przewodnictwa regulujący kanał jonowy dla Cl-; kanał jest ciągle fosforyzowany przez co jest stale zamknięty. Uszkodzenie trzustki, wątroby i nerek. Zaburzenia oskrzelowo-płucne, zapalenia płuc. Słony pot z wysokim stężeniem Cl-, niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki ze względu na zaczopowanie przewodów enzymy trzustkowe trawią trzustkę wchodzi tkanka bliznowata brak komórek beta objawy cukrzycy (to samo z wątrobą) zaburzenia trawienia i wchłaniania. Przez zbierającą się wydzielinę blokada drzewa oskrzelowego kaszel i utrudnione oddychanie, krwioplucie, infekcje układu oddechowego. Wrodzony brak lub zaczopowanie nasieniowodu, zaczopowanie szyjki macicy. Noworodek nie oddaje smółki, powiększony brzuch, wymioty, niedrożne jelito.
WRODZONY PRZEROST NADNERCZY – gen CYT 21 na długim ramieniu chromosomu 6. Postać klasyczna z utratą soli lub bez. Zaburzenia elektrolitowe u noworodków, hipowolemia i wstrząs hipowolemiczny. Brak glikokortykoidów i mineralokortykoidów. Noworodek płci żeńskiej – maskulinizacja narządów płciowych – powiększenie łechtaczki, objawy obojnactwa rzekomego żeńskiego. Noworodek płci męskiej – utrata soli, dojrzewa wcześniej, powiększone prącie, duże owłosienie, ogólny wzrost ostatecznie niski, nadmierny rozwój tkanki mięśniowej. Kobieta – wirylizacja – obniżony ton głosu, problemy z łojotokiem i nadmiernym poceniem się, nadmiernie rozwinięta tkanka mięśniowa, niski wzrost, nadmierne owłosienie. W postaci nieklasycznej – zaburzenia miesiączkowania, nadmierne owłosienie.
ANEMIA SIERPOWATA – chromosom 15 gen HBB kodujący hemoglobinę – przez to zamiast HbA jest HbS przez co krwinki mają kształt sierpowaty. Przy obniżonym ciśnieniu mniejsza rozpuszczalnośc hemoglobiny. Zmienione erytrocyty są usuwane przez śledzionę niedokrwistość. Krwinki nie przeciskają się przez naczynia zatory. Naczynia są zwężone zwiększone ciśnienie. Heterozygota ma 1% zmienionych krwinek zwiększona odporność na malarię. Homozygota – bóle kończyn, zażółcenie skóry i błon śluzowych, owrzodzenie, powiększenie wątroby, śledziony i nerek. Śmierć przez zatory – zatorowość płucna, uszkodzenie wzroku, często kamienie żółciowe, bóle pleców i brzucha, martwica kości, podatność na infekcje, zawały i udary. Trudność w gojeniu się ran i nauce. Podaje się hemoglobinę płodową.
TAY – SACHSA – endemiczna u żydów aszkenazyjskich – odkładanie się nierozłożonych elementów tkanki łącznej w lizosomach itp. Chromosom 15 q23-q24; najczęściej insercja 4 par zasad lub mutacja splicingowa. U noworodka wiśniowa plamka – malinka, ślepota, upośledzenie umysłowe, słuchu, zanik rozwoju psychoruchowego, pogłębiona degeneracja OUN, osłabienie mięśniowe, wyniszczenie organizmu, stan zapalny mózgu i zachłystowe zapalenie płuc.
DYSTROFIA MIĘŚNIOWA DUCHENNE’A i BECKERA – sprzężona z X recesywna, ciężka 1:3600 chłopców. Nieprawidłowa dystrofina na krótkim ramieniu chromosomu X 1/3 de Novo. Komórki mięśniowe uszkadzane zastępowane są tkanką bliznowatą. Od 8 miesiąca dziecko częściej się przewraca, mięśnie łydek czy pośladków zastępowane tkanką łączną włóknistą, przykurcz ścięgna Achillesa, nadmierna lordoza lędźwiowa, trudności ze wstawaniem, kaczy chód (zanik mięśni obręczy), objaw Gobelsa – podnoszenie się trzymając się za kończyny dolne. Postępująca degeneracja mięśni, około 10 roku życia trudności ze wstawaniem i chodzeniem, a od 14 roku przestaje chodzić zupełnie, osłabienie mięśni oddechowych, zniekształcenie klatki, uszkodzenie mięśnia sercowego. Około 20 roku zgon.
CHOROBA HUNTINGTONA – 4-7:100000, obecność niestabilnej sekwencji CAG, mutacja dynamiczna w locus 4p16.3. 10-29 zdrowy; 29-36 permutacja; 36 – 120 choroba. Zanik małych neuronów w jądrze ogoniastym i skorupie, i dużych gałki bladej. Antycypacja ojcowska. Następuje zwyrodnienie tkanki nerwowej. Pierwsze objawy około 30 roku życia, niewyjaśnione upadki, niestabilność przy chodzeniu, upuszczanie przedmiotów, zmiana charakteru pisma, zaburzenia psychiczne, mimowolne ruchy pląsawicze mięśni szyi, twarzy i kończyn, drżenia rąk i nóg, niepokój ruchowy, niezgranie ruchów, trudności w codziennych czynnościach, zmiany emocjonalne: depresja, apatia, rozdrażnienie i pobudzenie. Śmierć zwykle 15-20 lat po wystąpieniu pierwszych objawów.
ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X – MARTINA BELLA.
Xp27.3 białko FMRP w genie FMR1 powtórzenia CGG 6-55 – zdrowy; 55-200 – permutacja; >200 chory. Antycypacja matczyna, objawy rozwijają się od urodzenia do okresu pokwitania. Noworodek i niemowle płci męskiej – niska masa urodzeniowa, mały obwód głowy, jądra <2ml, duże małżowiny uszne, hipotonia mięśniowa, objawy autyzmu, zaburzenia mowy, opóźnienie rozwoju psychoruchowego. U dorosłego – deformacja twarzoczaszki – wydłużona, smukła, duże małżowiny uszne, wydatne guzy czołowe, duża żuchwa, wysokie podniebienie, bladoniebieskie tęczówki, makroorchidyzm (>25ml), zniekształcenie kręgosłupa, szerokie ręce, krótkie palce. Postępująca encefalopatia i napady padaczkowe. Niepełnosprawność umysłowa (IQ < 40), zaburzenia koordynacji wzrokowo-ruchowej, zaburzenia pamięci krótkotrwałej, trudności w rozwiązywaniu problemów. Przy niekompletnej metyzacji IQ może być w normie. U kobiet przebiega łagodnie – lekkie upośledzenia, u 1/3 zmiany w obrębie twarzoczaszki, mogą być problemy emocjonalne.