WYKŁAD 15 21.03.2014r.

PREPARATY DOODBYTNICZE (RECTALIA) FP IX Rectal preparations

• Czopki

• Kapsułki doodbytnicze (czopki w otoczkach)

• Roztwory, emulsje i zawiesiny do wlewek, mikrowlewek doodbytniczych (mikrowlewki = rektiole)
  (Enema, Rectanal, Rectiolax – laxantia;
  Relsed – diazepam, Salofalk – mesalazyna)

• Proszki, tabletki do sporządzania roztworów / zawiesin

• Półstałe preparaty doodbytnicze (maści, kremy, żele)

• Piany doodbytnicze

• Tampony doodbytnicze

Czopki podzielne (pediatryczne; gwarancja braku sedymentacji)

PREPARATY DOPOCHWOWE (VAGINALIA) FP IX Vaginal preparations

Działanie miejscowe

• Globulki – czopki dopochwowe [otrzymywane przez wylewanie]
  (Pimafucin – natamycyna Vagical, Propolis, Betadine, Polseptol, Sterovag)

• Tabletki dopochwowe (Luteina, Gynalgin – chlorchinalin + metronizadol, Metromodazol, Clorimazolum, Nystatyna)

• Kapsułki dopochwowe (Lactovaginal)

• Roztwory, emulsje i zawiesiny dopochwowe

• Proszki, tabletki – do sporządzania roztworów, zawiesin dopochwowych (do irygacji) (Tantum rosa)

• Maści, kremy, żele dopochwowe
  (Clotrimazolum krem, Pimafucin krem, Pimafucort - natamycyna + hydrokortyzon, Polseptol)

• Piany dopochwowe

• Lecznicze tampony dopochwowe

PREPARATY DOPOCHWOWE o działaniu miejscowym

Roztwór – cyklopiroksolamina

Krem – klindamycyna, klotrimazol, azotan ekonazolu, azotan mikonazolu, tetracyklina

Globulki – siarczan neomycyny, poliwidon, chlorfenazyna

Tabletki – nystatyna, ketokonazol, metronidazol, azotan oksykonazolu, siarczan polimyksyny B

Kapsułki – siarczan neomycyny, nystatyna, siarczan polimyksyny B

• Możliwość niekorzystnych zmian w obrębie błony śluzowej pochwy

• Różna grubość nabłonka w czasie cyklu menstruacyjnego

• Zmienna osobniczo kinetyka i stopień wchłaniania subst. leczn.

Lactovaginal – kaps. dopochwowe

• Ok. 10¹⁰ pałeczek Lactobacillus rhamnosus (d. L. Acidophilus) – pałeczki kwasu mlekowego
  Glikogen kwas mlekowy pH 4,0-4,4

• Odtłuszczone mleko w proszku

• Sacharoza

• L-glutaminian sodu

• Skrobia ziemniaczana

• Stearynian magnezu

• D-mannitol

• Żelatyna

• Dwutlenek tytanu

• Temperatura przechowywania 2-8 st. C

Clotrimazolum – tbl. Dopochwowe 100 mg lub 500 mg

• Klortymazol 100mg vel 500mg – lek p/grzybiczy

• Laktoza

• Skrobia ziemniaczana

• Kwas adypinowy

• Wodorowęglan sodu

• Stearynian magnezu

• Dwutlenek koloidalny krzemu

• Laurynylosiarczan sodu

PREPARATY DOMACICZNE

Tabletki

Kapsułki

Roztwory, zawiesiny, emulsje, koncentraty

Tabletki do sporządzenia roztworów i zawiesin

Półstałe preparaty (maści, kremy, żele)

Piany

Pręciki domaciczne

Domaciczne i dopochwowe postacie leku o przedłużonym uwalnianiu

• pierścienie, krążki dopochwowe (norgestrel, estradiol, medroksyprogesteron)

• wkładki wewnątrzmaciczne (kształt litery T)

  • system terapeutyczny

  • tworzywa sztuczne, metal

  • jony miedzi – działanie antykoncepcyjne (5lat)

  • progesteron, norgestrel, estradiol, estriol

  • ryzyko urazu mechanicznego

• antykoncepcja i HTZ

• utrzymanie stałego stężenia we krwi

• brak efektu I przejścia

Domaciczny system terapeutyczny (metoda antykoncepcyjna – system z progesteronem)

SYSTEM:

• 38 mg progesteronu zawieszonego w oleju silikonowym z dodatkiem siarczanu baru – radiolokacja systemu)

• Dozuje progesteron w ilości 68 µg/24h przez rok

Mirena (levonorgestrolum); system 52 mg

PREPARATY DO IRYGACJI (Praeparationes ad irrigationem; Preparations for irrigation)

• Jałowe, wodne preparaty o dużej objętości

• Przeznaczone do płukania jam ciała, ran i powierzchni, np. podczas zabiegów chirurgicznych

• Roztwory 1 lub kilku substancji czynnych, elektrolitów lub substancji osmotycznie czynnych w wodzie (Aqua ad iniectabilia) lub zawierających tylko wode („woda do irygacji”)

• Izotoniczne

• Przezroczyste, wolne od cząstek nierozpuszczalnych

• W pojemnikach jednodawkowych

Informacje na etykiecie:

- preparat nie jest przeznaczony do podania w postaci wstrzyknięć/infuzji

- prep. Przeznaczony jest do 1-razowego podania;

Nieużyta część jest odrzucana

Zasady sporządzania leków w warunkach aseptycznych

Postępowanie aseptyczne:

• zapobiega zanieczyszczeniu leku drobnoustrojami i przetrwalnikami

• jest konieczne nawet w przypadku tych leków, które są następnie poddawane procesom wyjaławiania

FP IX: „Jałowość produktu nie może być zagwarantowana badaniami; musi być zapewniona przez zastosowanie odpowiednio zwalidowanych procesów produkcyjnych”

Dezynfekcja:

• zabiegi fizyczne i chemiczne polegające na obniżeniu liczby drobnoustrojów chorobotwórczych znajdujących się na powierzchni przedmiotów w takim stopniu, że nie stwarza niebezpieczeństwa zakażenia

• w produkcji leków: powierzchnia przedmiotów, ścian, podłóg, stołów w pomieszczeniach do pracy aseptycznej

Antyseptyka:

• niszczenie drobnoustrojów na skórze, błonach śluzowych, uszkodzonych tkankach

• w produkcji leków: niszczenie drobnoustrojów na skórze rąk

• twórca antyseptyki: Joseph Lister
  (roztwory fenolu, pierwsze użycie rękawic chirurgicznych

Antyseptyki:

• preparaty zawierające jod, jodofory (jod+powidon)

• alkohole:
  etanol 70°
  propanol 30%
  izopropanol 30%

• aldehydy:
  aldehyd glutarowy
  glioksal

• IV-rzędowe zasady amoniowe:
  bromek benzalkoniowy
  chlorek benzalkoniowy
  chlorek cetylopirydyniowy

• pochodne guanidyny
  octan chlorheksydyny
  dwuglukonian chlorheksydyny

WYJAŁAWIANIE (STERYLIZACJA)

• jednostkowy proces technologiczny mający na celu usunięcie ze środowiska lub materiału wszystkich drobnoustrojów w ich formach wegetatywnych i przetrwalnikowych

• wyjaławianiu poddaje się ciała stałe, płynne i gazowe

Drobnoustroje w lekach:

• rozkład substancji leczniczych

• powód zakażeń odlewowych

FP IX: Kryteria akceptacji dla mikrobiologicznej jakości produktów niejałowych, stosowane do ich przeznaczenia

Ogólna liczba drobnoustrojów tlenowych (TAMC – Total aerobic microbialcount)

Ogólna liczba drożdży i pleśni (TYMC – Total yast/moulds count)

MIKROBIOLOGICZNA JAKOŚĆ PREPARATÓW FARMACEUTYCZNYCH

Kategoria 1: jałowość

Kategoria 2:

- prep. do stos. miejscowego i w układzie oddechowym (z wyjątkiem gdy wymagana jałowość)

- systemy transdermalne

Kategoria 3:

3A: preparaty doustne, doodbytnicze

3B: preparaty doustne zawierające surowce pochodzenia naturalnego

Kategoria 4:

4A: ziołowe produkty lecznicze poddawane przed użyciem działaniu wrzącej wody

4B: ziołowe produkty lecznicze niepoddawane przed użyciem działaniu wrzącej wody

Wymóg bezwzględnej jałowości

• leki do stosowania pozajelitowego

• leki do oczu

• leki na rany i rozległe oparzenia

Postuluje się aby WSZYSTKIE postaci leku z antybiotykami były jałowe (również te wykonywane w recepturze – np. globulki czy maści).

Metody wyjaławiania:

- dopuszcza się modyfikacje i łączenie metod

1. wyjaławianie termiczne

   • wyżarzanie, opalanie i spalanie

   • wyjaławianie suchym, gorącym powietrzem

   • wyjaławianie nasyconą parą wodną pod ciśnieniem

   • „wyjaławianie” przez ogrzewanie w obecności substancji przeciwbakteryjnych

1. wyjaławianie za pomocą promieniowania

   • nadfioletowego (UV)

   • jonizującego γ

2. wyjaławianie na drodze mechanicznej (przez sączenie) 0,2 µm lub 0,22 µm

   • sączki ze szkła spiekanego (FP VI) – sączki Schotta (G₅)

   • sączki membranowe np. Sartoriusa 0,2 µm

   • zestaw typu Droppy (nie są już używane)

   • sączki typu Seitza (nie są już używane)

3. wyjaławianie chemiczne

   • wyjaławianie gazami (tlenek etylenu, formaldehyd, gazowy nadtlenek wodoru)

   • „wyjaławianie” za pomocą roztworów środków chemicznych (aldehyd glutarowy, kwas nadoctowy) – metoda z konieczności

Wyjaławianie suchym gorącym powietrzem (metoda farmakopealna)

• w sterylizatorach powietrznych z wymuszonym obiegiem powietrza

• odpowiednio wysoka temperatura i czas wyjaławiania

• wg FP VI:

  • w temp. 160°C – nie krócej niż 2h (dopuszcza się inne warunki) w temp wyższej niż 220°C – wyjaławianie szkła i usuwanie pirogenów

  • w temp. 170°C – nie krócej niż 1h

  • w temp. 180°C – nie krócej niż 30 min.

• można wyjaławiać materiały niewrażliwe na wysoką temperaturę np.:

  • szkło, metal, ceramika

  • substancje, roztwory, płyny nie zawierające wody – oleje, glikole, wazeliny, parafiny

  • związki mineralne – talk, tlenek cynku

• materiały wyjaławiane powinny być odpowiednio zabezpieczane – termoodporne folie z tworzywa sztucznego (torby, rękawy z nadrukowanym testem kontrolnym, sprawdzającym przebieg procesu)

!!! Sterylizacja suchym gorącym powietrzem powinna być stosowana tylko w przypadku materiałów, które nie mogą być wyjaławiane parą wodną w nadciśnieniu.

Wyjaławianie parą nasyconą pod ciśnieniem (metoda farmakopealna)

• w sterylizatorze parowym (autoklawie lub szybkowarze), w parze nasyconej, niezawierającej powietrza

• FP VI zaleca: temp. 121°C
  nadciśnienie 101,4 kP (0,1 Mpa)
  czas nie krótszy niż 15 min.
  (temperaturę można kontrolować zastosowanym nadciśnieniem, dopuszczalny zakres 108-134°C; 108°C – płyny infuzyjne w opakowaniach z tworzywa sztucznego, 134°C – odzież)

WYJAŁAWIANIE PARĄ NASYCONĄ POD CIŚNIENIEM – NAJSKUTECZNIEJSZA METODA WYJAŁAWIANIA

Autoklawy:

• hermetycznie zamknięte

• konstrukcja pionowa lub pozioma (szafkowe, cylindryczne, nieprzelotowe, przelotowe – załadowanie i rozładowanie w oddzielnych pomieszczeniach), a. przemysłowe – próżnia, by wysuszyć materiał, przyspieszone chłodzenie – by nie dopuścić do rozkładu substancji

• można wyjaławiać:

  • wodne roztwory niewrażliwe na wysoką temperaturę

  • przedmioty metalowe i szklane

  • materiały opatrunkowe i szewne

  • gumę oraz tworzywa sztuczne odporne na zastosowaną temperaturę , opakowane w przepuszczalną dla pary wodnej folię

• temperatura + „chemicznie aktywna” cząsteczka wody o dużej zdolności dyfuzji do komórki bakteryjnej (bezpośredni kontakt)

Warunek skuteczności wyjaławiania – usunięcie powietrza z komory sterylizacyjnej autoklawu (mieszanina pary i powietrza ma słabsze działanie wyjaławiające niż sama para wodna – nie osiągnie wymaganej, wysokiej temperatury)

Czas potrzebny do zabicia form wegetatywnych drobnoustrojów:

0% powietrza 5 minut

10% 5 minut

15 % 9 minut

50% 36 minut

100% 55 minut

Okresy pracy autoklawu:

• czas nagrzewania (przeniknięcie ciepła w głąb materiału wyjaławianego)

• czas wyrównania temperatury (dla pojemnika grubościennego o pojemności 250 ml – 11minut, o pojemności 500 ml – 20 minut)

• czas wyjaławiania (zabicie drobnoustrojów)

• czas schładzania (gdy manometr wskaże wewnątrz komory ciśnienie równe atmosferycznemu)

• większość bakterii ginie w temperaturze poniżej 121°C

• logarytmiczna kinetyka

• Bacillus stearothetmophilus – bakteria odporna na wysoką temperaturę

• D 121 = 1,5 min. (czas konieczny do zabicia 90% bakterii B.s. w autoklawie w temperaturze 121°C 1,5 min. co 1,5 minuty ginie 90% z całości drobnoustrojów)

• efekt wyjaławiania zależy od wyjściowego skażenia materiału ważne: warunki aseptyczne

• milion komórek – max ilość wyjściowa

D D D D D D 6xD

1 000 000 100 000 10 000 1 000 100 10 1

6 x 1,5 min. = 9 min. – tyle potrzeba czasu, aby mln razy zmniejszyła się liczba mikroorganizów

D – współczynnik redukcji dziesiętnej, czas niezbędny aby w danej temperaturze nastąpiło zmniejszenie liczby mikroorganizmów o rząd wielkości

• w praktyce recepturowej stosuje się autoklawy o pojemności komory 12 – 20 l

Najczęściej popełniane błędy podczas sterylizacji:

• zbyt duże pakiety

• opakowania nieprzepuszczalne dla czynnika sterylizującego

• przeładowanie lub nieodpowiednie załadowanie komory sterylizatora

• wybór nieodpowiednich parametrów

• czynnik wyjaławiający złej jakości

	Autoklaw	Sterylizator powietrzny
Czynnik wyjaławiający	Nasycona para wodna pod ciśnieniem 40 – 200 kPa Temp. 108 - 134°C	Suche, gorące powietrze Temp. 140 - 250°C
Mechanizm zabijania drobnoustrojów	Denaturacja, koagulacja (hydroliza) białek enzymatycznych i strukturalnych	Utlenienie enzymów Spalanie komórek
Zastosowanie	Roztwory wodne, emulsje o/w, pożywki bakteriologiczne, pojemniki szklane i z tworzyw, zatyczki gumowe, filtry membranowe, zestawy do przetaczania płynów, odzież, materiały opatrunkowe, inaktywacja materiału skażonego bakteriologicznie	substancje suche, roztwory olejowe, implanty, oleje, woski, silikony, opatrunki żelatynowe, narzędzia chirurgiczne, pojemniki szklane i metalowe

Opakowania do sterylizacji – funkcje:

• chroni zawartość

• pozwala na swobodny dostęp czynnika sterylizującego do wyjaławianego materiału

• przez określony czas zachowuje sterylność zawartości

Tworzywa sztuczne (torebki lub rękawy)

• przezroczysta folia z dwóch różnych złączonych ze sobą warstw

• warstwa zewnętrzna z poliestru odpornego na temp. punkt topnienia osiąga przy 250°C

• warstwa wewnętrzna z polipropylenu – polimeru o dużej elastyczności i niskim punkcie topnienia – ok. 160°C, styka się z papierem

„Wyjaławianie” przez ogrzewanie w obecności substancji p/bakteryjnych

• do wyjaławiania wodnych roztworów lub zawiesin substancji leczniczych

• ogrzewanie przez 30-60 min., w temp. 98-100°C w obecności substancji o działaniu bakteriobójczym np.

0,05 g/l chlorku benzalkoniowego

0,1 g/l octanu chlorheksydyny

0,02 g/l octanu fenylortęciowego

lub 0,1 g/l tiomersalu

• metoda ta nie powinna być stosowana

• wyjątek: zakraplacze polietylenowe do kropli do oczu wyjaławiane w warunkach aptecznych;
  prawidłowo – powinny być myte, suszone i przekazywane do wyjaławiania tlenkiem etylenu

Wyjaławianie promieniowanie nadfioletowym (metoda niefarmakopealna!)

• najbardziej wrażliwe są wegetatywne formy bakterii

• mechanizm działania ma prawdopodobnie polegać na:

  • wywoływaniu zmian w strukturze kwasów nukleinowych

  • błędnego podstawiania zasad w czasie replikacji DNA

  • mutacji, uniemożliwienia replikacji DNA i śmierć komórki

• działanie bakteriobójcze: fale o λ = 210-328 nm (największa aktywność – o λ = 254 nm)

• promieniowanie UV stosowane jest głównie do wyjaławiania powietrza (w pomieszczeniach, w których sporządza się leki w warunkach aseptycznych)

• jest adsorbowane przez szkło i tworzywa sztuczne – nie ma zdolności przenikania w głąb płynów i ciał stałych

• działanie bakteriobójcze ogranicza się wyłącznie do drobnoustrojów znajdujących się w powietrzu i na powierzchni przedmiotów

• problemy z wyjaławianiem substancji – cienka warstwa na papierze

• jest szkodliwe dla człowieka – wywołuje stany zapalne skóry, zapalenie spojówek

• do wyjaławiania powietrza stosuje się lampy sufitowe, statywowe lub ścienne

• skuteczność działania zależy od mocy i natężenia lamp bakteriobójczych

• najsilniejsze działanie występuje w pobliżu lampy (drobnoustroje w odległości 3m od źródła promieniowania praktycznie nie są już narażone na uszkodzenia)

Wyjaławianie promieniowaniem jonizującym (metoda farmakopealna)

• promienie jonizujące mają działać bezpośrednio na kwasy nukleinowe, powodując mylne podstawienie zasad, pęknięcia i ubytki

• zmiany wywołane w środowisku (np. w środowisku wodnym powstaja jony H₃O^- i nadtlenki – uszkodzenie komórek)

• do wyjaławiania promieniowaniem jonizującym (najczęściej gamma - γ) wykorzystywane są dwa źródła promieniowania – akceleratory elektronów i izotopy: ⁶⁰Co (najszerzej stosowane) oraz ¹³⁷Cs

• metoda z wyboru stosowana na skalę przemysłową do wyjaławiania materiałów wrażliwych na temperaturę:

  • sprzętu medycznego jednorazowego użytku (strzykawek, igieł, zestawów kroplówkowych, opatrunków)

  • materiałów transplantacyjnych

  • elementów z gumy i tworzyw sztucznych

  • odzieży ochronnej

Wyjaławianie przez sączenie – filtrację (metoda farmakopealna)

• usuwanie drobnoustrojów z roztworów czy gazów przez zatrzymanie ich na sączkach o odpowiedniej wielkości porów (0,22 µm i poniżej)