SEMINARIUM NR 14 – MENOPAUZA i HTZ

I. MENOPAUZA

1. Znaczenie:
- 1/3 życia kobiety przebiega po menopauzie
- 2/3 kobiet cierpi z powodu objawów wypadowych
- u 40% kobiet po 60 roku życia występują złamania kości
- roczne wydatki na leczenie osteoporozy i jej następstw przekraczają 10mld$ w skali światowej
- 50% kobiet umiera z powodu chorób układu krążenia

2. Definicja
- ustanie regularnego miesiączkowania u kobiet w wieku 45-55 lat w następstwie wyczerpania się czynności generatywnej jajników, po którym następuje co najmniej 6-12 miesięczny okres przerwy w miesiączkowaniu

3.proces starzenia jajnika rozpoczyna się od urodzenia i postępuje przez całe życie kobiety aż do menopauzy

4. Starzenie się jajników:
- początek fazy przyspieszonej utraty pęcherzyków jajnikowych
37-38 lat – 25 000 pęcherzykow
20 tydzień ciąży – 7 mln pęcherzyków

5. MENOPAUZA, A ŚREDNIA DŁUGOŚĆ ŻYCIA

ZMIANY HORMONALNE W KLIMAKTERIUM:












6.Hormonalna menopauza:
FSH > 30U/l (10-20-30x)
E2 <30pg/ml
FSH/LH >1
wzrost LH 4-8x
Największe stężenia FSH i LH osiągają w 2-3 roku po menopauzie

7. Menopauza chirurgiczna:
W ciągu 20 dni dochodzi do szybkiego wzrostu stężeń gonadotropin charakterystycznego dla okresu po menopauzie, z maksimum po ok. 45 dnia po owariektomii

8. Estradiol po menopauzie:
- Szybki spadek stężenia do poziomu śr. 13pg/ml
- źródło: jajnik oraz testosteron i androstendion (w niewielkim stopniu) w procesie aromatyzacji pozagruczołowej
9. Androgeny po menopauzie:
Obniżenie po menopauzie stężenia SHBG zwiększa biodostępność androgenów, zwłaszcza w skórze umożliwiając syntezę 5 alfa dwuhydrotestosteronu
10. Czynniki przyspieszające wystąpienie menopauzy
- palenie papierosów
- alkoholizm
- wczesna menarche (<11r.ż.)
- bezdzietność
- samotność – separacja, rozwód, wdowieństwo, staropanieństwo
- niski standard życia, niższe wykształcenie
- stres, wysoka aktywność zawodowa
- czynniki genetyczne – menopauza naturalna 63%, menopauza chirurgiczna 59%

11. Wczesne i późne następstwa menopauzy – rys.

12. Objawy kliniczne w okresie postmenopauzalnym:
- wtórny brak miesiączki
- objawy zespołu menopauzalnego (psychiczne, naczynioruchowe, zanikowe)
- choroby towarzyszące okresowi przekwitania ( zespół polimetaboliczny, osteoporoza, choroba Alzhaimera, nowotwory)

13. Skala Greena

INDEX KUPPERMANA 1. Uderzenia krwi do głowy	Stopień nasilenia zespołu klimakteryjnego
2. Pocenie się	Brak <15pkt lekki 15-19pkt średni 20-35 pkt ciężki >35pkt
3. Bezsenność
4. Nerwowość
5. Przygnębienie (depresja)
6. Zawroty głowy
7. Bóle głowy
8. Bóle mięśniowo-stawowe
9. Bicie/kołatanie serca
10. Parestezje
11. Ogólne osłabienie

14. Uderzenia gorąca – różnicowanie

- choroby tarczycy
- nadciśnienie tętnicze
- cukrzyca
- zaburzenia emocjonalne
- pheochromocytoma
- rakowiak
- białaczka
- guzy trzustk

15. Przyczyny występowania zaburzeń nastroju
- czynnik hormonalny – niedobór hormonów zwłaszcza estrogenów
- czynnik psychosomatyczny

16. SKALA BECKA
brak depresji : 0-11 pkt pogranicze depresji : 0-7
lekka depresja: 8-17 pkt
umiarkowana depresja: 18-25 pkt
ciężka depresja: ≥ 26 pkt

17. SKALA HAMILTONA
łagodna depresja: 12-19 pkt
średnia depresja: 20-25 pkt
ciężka depresja: ≥ 26 pkt

18. Wczesne objawy zespołu menopauzalnego:
Psychiczne (88% kobiet):
- depresja
- drażliwość
- nerwowość
- bezsenność
- labilność emocjonalna

19. Natężenie objawów zespołu menopauzalnego:
- łagodne – 16%
- umiarkowane – 33%
- nasilone – 51%

20. Zmiany zanikowe w obrębie układu moczowo-płciowego:
Pochwa:
- zwężenie
- utrata elastyczności
- ścieńczenie błony śluzowej
- zanik fałdów błony śluzowej
- podwyższenie pH
- zanikowe zapalenie pochwy
- bolesne stosunki płciowe

21. Spadek jakości życia seksualnego po menopauzie
- czynniki sprawcze – hormonalne
- głęboki spadek poziomu estrogenemii
- produkcja jajnikowa testosteronu i poziom całkowitego testosteronu do 5 lat po menopauzie nie zmienia się
- Już we wczesnej premenopauzie spada produkcja T w źródłach pozagenitalnych
- Najgłębszy spadek w peri- i postmenopauzie dehydroepiandrosteronu (75%)
- Po menopauzie chirurgicznej spadek poziomu androgenów jest dużo bardziej gwałtowny niż po menopauzie naturalnej
- Istnieje duża zmienność międzyosobnicza stężeń testosteronu całkowitego i wolnego
- U kobiet z obniżeniem popędu seksualnego znamiennie częściej obserwuje się niski wskaźnik wolnego testosteronu

22. Dysfunkcje seksualne kobiet:
Zaburzenia pożądania seksualnego
Zaburzenia pobudzenia seksualnego
Zaburzenia orgazmu
Zaburzenia związane z bólem

23. Niedobór estrogenów - wpływ na tkanki:
- nabłonkową
- łączną
- nerwową
- mięśniową
- kostną

24. Późne objawy zespołu menopauzalnego
- choroba niedokrwienna serca
- nadciśnienie tętnicze
- zaburzenia metabolizmu lipidów
- zaburzona gospodarka węglowodanowa
- osteoporoza
- choroba Alzheimera?
- stawowe zmiany zwyrodnieniowe

25. Metabolizm lipidów po menopauzie
- ↑cholesterolu
- ↑LDL-cholesterolu
- ↑ lipoproteiny A
- ↓ HDL-cholesterolu

26. Profilaktyka i leczenie dolegliwości menopauzalnych
-profilaktyka
--odpowiednia dieta
--regularne ćwiczenia fizyczne
--zaprzestanie palenia
-- ograniczenie kofeiny i alkoholu
- gestageny
- antykoncepcja hormonalna
- fitoestrogeny
- hormonalna terapia zastępcza (HRT)

27. Fitoestrogeny
- Izoflawony (warzywa strączkowe)
- Lignany (składniki ścian komórkowych - ziarna zbóż)
- Kumestany (kiełki fasoli)

II. Hormonalna terapia zastępcza
- Estrogeny ( estradiol, estriol, estrogeny skoniugowane)
- Gestageny
- Androgeny

Indywidualizacja terapii poprzez wybór:
- Drogi podania leku - Przezskórnie, doustnie, domięśniowo, dopochwowo, podjęzykowo, donosowo
- Schematu terapii (ciągła, fazowa)
- Dawki leku
-Rodzaju preparatu
- Momentu rozpoczęcia i czasokresu prowadzenia
- Panelu badań wstępnych
- Częstości wizyt kontrolnych
- Panelu badań kontrolnych

HTZ wybór drogi podania: Droga przezskórna w przypadku:

• chorób dróg żółciowych i przewodu pokarmowego

• cukrzycy

• znacznego stopnia otyłości

• nadciśnienia znacznego stopnia

• hipertrójglicerydemii

• niedoczynnośći tarczycy

• palenia tytoniu

Droga doustna
Niefizjologiczne, wysokie stężenie hormonów w krążeniu wrotnym

• ↑ CRP

• ↑ TG

• ↓ LDL (↑ frakcji VLDL)

• Aktywacja układu krzepnięcia

Droga parenteralna - Korzystniejszy wpływ na CRP

• Korzystny wpływ na białka adhezyjne

• Brak niekorzystnego wpływu na TG

• Brak wpływu na układ krzepnięcia

• Korzystniejszy wpływ na ciśnienie

Idealna HTZ
zapobiega rozrostom endometrium

• poprzez wywoływanie regularnych krwawień

  • metoda sekwencyjna

  • metoda sekwencyjna ciągła

• poprzez wywoływanie atrofii

  • metoda ciągła

normalizuje obrót kostny

• zapobiega osteoporozie

nie wywiera negatywnego wpływu na lipidogram

• zapobieganie chorobie niedokrwiennej serca

Obawy kobiet przed HTZ
- niewiedza kobiet: o skutkach menopauzy, o możliwościach leczenia
- zła komunikacja z lekarzem
- powrót comiesięcznych krwawień
- konieczność długotrwałego, systematycznego przyjmowania leków

Przyczyny rezygnacji kobiet z HTZ:
- objawy uboczne: przyrost masy ciała, nadmierne owłosienie
- strach przed nowotworami : rak sutka, rak trzonu macicy
- nieprawidłowa kontrola krwawień/plamień
- obecność/brak krwawień/plamień

Przeciwwskazania do HTZ:
- nie zdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych

• aktywna choroba wątroby

• tętnicza choroba zatorowo-zakrzepowa ( zawał serca)

• żylna choroba zatorowo- zakrzepowa

• nowotwory hormonozależne

  • rak sutka

  • rak trzonu macicy

  • rak jajnika

  • czerniak

  • oponiak

• nie leczone nadciśnienie tętnicze

• późna postać porfirii skórnej

Estrogeny, a układ sercowo-naczyniowy

Korzyści

• ↓ cholesterol całkowity

• ↓ LDL-cholesterol

• ↓ oksydacji LDL- chol

• ↓ apolipoproteiny A i B

• ↑ HDL-cholesterol

• ↓ homocysteiny

Ryzyko

• ↑ ryzyko zakrzepicy żylnej

• ↑ czynnik VII i VIIa

• ↓ fibrynogen

• ↓ antytrombina III

• ↓ PAI-1

• ↑ CRP

• ↑ trójglicerydy

Menopauza - nowotwory złośliwe narządów płciowych kobiety
Rak endometrium
Rak szyjki macicy
Rak sromu i pochwy
Rak jajnika
Rak sutka

Rak sutka
Występuje u 10 % kobiet po menopauzie

• 21% wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet

• II miejsce wśród przyczyn zgonów

• W 50% przypadków rozpoznawany jest w stadium nieoperacyjnym

• Częstość występowania wzrasta po 60 r.ż.

• Czynnik genetyczny jest przyczyną występowania co 10-ego raka sutka

• U 1/3 kobiet z obciążonym wywiadem rodzinnym stwierdza się obecność mutacji w genach BRCA1 oraz BRCA2

• Wczesna menarche, późna menopauza

• Wzrost BMI po menopauzie

• Nadużywane alkoholu, palenie papierosów

• Rak w wywiadzie

• Wysoka gęstość mammograficzna po menopauzie

Leczenie: chirurgiczne, chemioterapia, radioterapia, hormonoterapia

Rak szyjki macicy
- Zachorowalność na raka szyjki macicy w różnych rejonach świata jest dość zróżnicowana.

• Największą zachorowalność obserwuje się w Afryce (Zimbabwe i Uganda) i Ameryce Południowej (Brazylia i Peru).

• Rak szyjki macicy to najczęstszy nowotwór narządu rodnego, stanowi ok. 24% nowotworów złośliwych i 9% wszystkich złośliwych nowotworów u kobiet – drugi po raku piersi.

• Częstość występowania: 30÷35 zachorowań/100 tys./rok tzn. przeszło 4 tys. nowych zachorowań rocznie w Polsce (2000 r.), najwięcej zachorowań w grupie wiekowej 40-49 lat i 60-69 lat.

• Umieralność: 10÷12/100 tys. kobiet/rok. tzn. ok 2 tys. zgonów rocznie. Najliczniejsze zgony w wieku 65-74 lat i 45-49 lat.

• Zachorowalność na raka szyjki w Polsce wykazuje tendencję spadkową.
  
  Rak endometrium - w krajach rozwiniętych – najczęstszy nowotwór narządu rodnego – 3x częściej niż rak szyjki macicy

• Polska - 10% wszystkich nowotworów złośliwych

• Szczyt zachorowań między 55 - 65 r.ż.

• ( 75% przypadków po menopauzie, <40r.ż jedynie 5-8%)

• Triada objawów: otyłość, nadciśnienie, cukrzyca

• Hyperestrogenizm (czynnościowe torbiele jajników, rozrosty endometrium)

• Częściej występuje u nieródek

• Rak trzonu może współistnieć z innym nowotworem tj. rakiem piersi, jelita grubego, nowotworem jajnika (folliculoma).

• Leczenie: operacyjne, radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia

Rak jajnika

Częstość występowania ocenia się na 10-15 przypadków na 100 000 kobiet na rok. Zachorowalność stale wzrasta, a śmiertelność nie uległa zmniejszeniu od 30 lat.

Podkreśla się znaczenie rodzinnego występowania.

Rak jajnika może wystąpić jako drugi nowotwór, u chorych na raka trzonu macicy lub piersi. U 70% chorych ze współistnieniem drugiego raka rozpoznawany jest gen BRCA 1.

Rak jajnika, tak jak rak trzonu i piersi, częściej występuje w rejonach uprzemysłowionych, w zamożnych społeczeństwach, gdzie stwierdza się większe spożywanie diety bogatotłuszczowej.

Leczenie: operacyjne, chemioterapia

Względne ryzyko zachorowania na raka piersi w zależności od czasu stosowania estrogenów i E-P HTZ:

Przyczyny wzrostu przeżycia kobiet z rozpoznanym rakiem piersi stosujących HTZ:
- Rak piersi rozpoznany we wcześniejszym stadium ( większa opieka medyczna)

- Kobiety stosujące HTZ - generalnie zdrowsza populacja - „healthy user efect”

- HTZ może inicjować wzrost obecnych wcześniej guzów estrogenozależnych

- HTZ może prowadzić do wzrostu guzów wolniej rosnących i/lub hamować rozwój guzów szczególnie inwazyjnych

HTZ a rak endometrium
Ryzyko rozwoju raka endometrium podczas stosowania ETZ wzrasta wraz ze :

• wzrostem stosowanej dawki

• wzrostem okresu stosowania ETZ ( ryzyko wzrasta 10 x dla okresu 10-15 lat)

• Podwyższone ryzyko utrzymuje się przez okres do 10 lat po zaprzestaniu stosowania ETZ

Rak endometrium , a ochronny efekt progestagenów
Progestageny hamują rozrost endometrium prawdopodobnie przez :

• Zmniejszenie liczby receptorów estrogenowych

• Pobudzenie enzymów przekształcających estradiol do wolnego metabolitu

– siarczanu estronu

• Zahamowanie regulowanej przez estrogeny transkrypcji onkogenów

HTZ a rak szyjki macicy
- Mała ilość danych ( jedno badanie kohortowe i jedno kliniczno-kontrolne)
- Nie stwierdzono wzrostu , a wręcz spadek ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet stosujących HTZ
- ???Błąd nadwykrywania: częstsze badania ginekologiczne i wymazy cytologiczne

HTZ a rak jajnika
- Mało badań prospektywnych
- Na podstawie metaanalizy wzrost RR-1,17 po HTZ
- W zależności od czasu trwania terapii HTZ >10 lat RR-2,20
- Śmiertelność rośnie wraz z czasem trwania HTZ

HTZ a nowotwory narządu rodnego
rak sutka RR 0,9 - 2,0

rak endometrium RR 0,7 - 1,4

rak jajnika RR 0,38 - 5,19

rak szyjki macicy RR 1,0

rak pochwy RR 1,0

rak sromu RR 1,0

Badanie WHI
Podstawowe punkty końcowe

• zachorowania na choroby układu sercowo – naczyniowego

• zachorowania na raka sutka

• zachorowania na raka jelita grubego

• złamania

Dodatkowe oceniane zmienne

• ryzyko wystąpienia udaru mózgu

• ryzyko zatoru tętnicy płucnej

• ryzyko raka endometrium

• zgony będące konsekwencją innych schorzeń

Wyniki badania WHI
Wzrost zachorowalności na:

• raka sutka o 26%

• wylewy o 41%

• choroby serca i naczyń o 22%

• choroba zatorowo-zakrzepowa – wzrost 2x

Spadek zachorowalności na:

• raka jelita grubego o 37%

• zmniejszenie częstości występowania osteoporozy i złamań osteoporotycznych, a także ogólnie złamań o 24%

Badanie WHI – uwagi krytyczne

- Średnia wieku 63,3 lata
- Zbyt długi czas od menopauzy
- Duży odsetek kobiet z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i raka sutka ( otyłość, nadciśnienie, cukrzyca, wiek )
- Ok. 70% kobiet nie stosowało wcześniej HTZ
- Rodzaj HTZ – estrogeny skoniugowane, octan medroksyprogesteronu

Rekomendacje PTG do stosowania HTZ
- Dolegliwości menopauzalne
- Zmiany zanikowe w układzie moczowo-płciowym
- Zapobieganie osteoporozie postmenopauzalnej i jej leczenie
- Przedwczesna menopauza – HTZ - do osiągnięcia średniego wieku występowania menopauzy ok. 51 r.ż

HTZ badania niezbędne przed rozpoczęciem

- Ogólne badanie lekarskie + badania laboratoryjne

• Badanie ginekologiczne

• Badanie cytologiczne

• Badanie gruczołów piersiowych

• Mammografia

• Usg przezpochwowe

• Badania hormonalne

• Densytometria

• HTZ monitorowanie Pierwsze badanie lekarskie po 2 – 3m-c

• Kolejne co 6-12 m-c

• Dodatkowe w razie nieprawidłowych krwawień

Zakres badań:

Co rok:

• Mammografia / usg sutków

• Badanie ginekologiczne

• Usg ginekologiczne

• Cytologia co 1 – 2 lata

• W uzasadnionych sytuacjach:

• Badania hormonalne ( E2 , FSH )

• Profil lipidowy
  
  PODSUMOWANIE:

• Nie dla każdej kobiety

• Potrzeba indywidualizacji terapii

• Terapia niskodawkowa, krótkotrwała

• Ścisłe monitorowanie