Aminoglikozydy

Budowa: Cząsteczka aminoglikozydu składają się z aminocukru i aminocyklitolu. Rolę aminocyklitolu w cząsteczce streptomycyny pełni streptydyna, a w pozostałych przypadkach- detoksystreptamina (spektinomycyna jako jedyna nie zawiera aminocyklitolu).

streptomycyna

Właściwości: Są to wielkocząsteczkowe związki, dobrze rozpuszczalne w wodzie, ale o słabej litofilności. Ze względu na dużą wartość pKa są w dużym stopniu zdysocjowane we wszystkich płynach ustrojowych. Aktywność biologiczną aminoglikozydów determinują wolne grupy hydroksylowe i aminowe przy cząsteczkach aminocukrów.

Mechanizm działania: Aminoglikozydy działają bakteriobójczo, zwłaszcza na bakterie Gram-ujemne.

W pierwszym etapie, cząsteczka aminoglikozydu łączy się z elektroujemnymi fragmentami błony zewnętrznej bakterii, wypierając jony wapnia i magnezu, które łączą ze sobą fragmenty lipo polisacharydów błony (nadmiar tych jonów hamuje działanie aminoglikozydów). W wyniku wypierania jonów w błonie, tworzą się kanały przez które aminoglikozydy wnikają do wnętrza komórki. Do przestrzeni periplazmatycznej wnikają biernie, a błonę cytoplazmatyczną przenikają na zasadzie transportu czynnego. Drugi podobny mechanizm, transportuje aminoglikozydy do miejsca uchwytu (czyli podjednostki 30 S rybosomu). Oba mechanizmy wymagają nakładu energii (z metabolizmu tlenowego), co tłumaczy małą skuteczność na bakterie beztlenowe. Aminoglikozydy łączą się z podjednostka 30S rybosomy, zakłócając interakcję kodonu z antykodonem, uniemożliwiając syntezę białka lub powodując mutacje punktowe.

Opisany mechanizm nie tłumaczy szybkiego działania bakteriobójczego(jedynie bakteriostatyczne). Przypuszcza się, że za ten efekt odpowiada wpływ na strukturę błony (opisany na początku).

Oporność:

1. Wytwarzanie aminoglikozydaz

2. Oporność rybosomalna (zmiana w miejscu wiązania antybiotyku)

3. Inaktywacja lub obniżenie aktywności enzymów odpowiadających za czynny transport.

Możliwe działania niepożądane: Ototoksyczność -uszkodzenie ślimaka lub błędnika(uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego). Nefrotoksyczność, reakcje endotoskynodpodobne, porażenie mięśniowe…

Dawkowanie: Ze względu na m.in. znaczny efekt poantybiotykowy, w większości przypadków w jednej dawce dobowej(poza ciążą, uszkodzeniami wątroby, choroby nerek).

Wykazują działanie synergistyczne z beta-laktamami, szczególnie penicylinami i cefalosporynami (bo one uszkadzają ścianę i lepiej im się wnika).

Poszczególne związki:

GENTAMYCYNA: Obecnie podstawowy antybiotyk aminoglikozydowy, obejmuje prawie wszystkie gatunki rodzaju Enterobacteriaceace. Coraz częściej występuje oporność wśród tlenowych pałeczek jelitowych, szczególnie wśród szczepów szpitalnych. Wskazania: podania domięśniowe lub dożylne w zakażeniach tlenowymi pałeczkami jelitowymi. Wysoce skuteczna w zakażeniach dróg moczowych, jamy brzusznej, posocznicach wywołanych przez P. areuginosa i inne G(-). Podczas stosowania przy zakażeniach dróg oddechowych, potrzeba zastosowania górnej dopuszczalnej dawki (bo słabo przechodzi do wydzielin oskrzelowych). Stosowana także miejscowo na rany, oparzenia, w kroplach do oczu.

TOBRAMYCYNA: Aktywność zbliżona do gentiamycyny, ale wykazuje większe działanie w stosunku do P.areuginosa, wykazuje także działanie na szczepy oporne na gentiamycynę.

AMIKACYNA: Oporna na większość enzymów rozkładających aminoglikozydy, dlatego stosuje się ja jak wiadomo, że doszło do wytworzenia enzymatycznej oporności.

STREPTOMYCYNA: Dawniej powszechnie stosowany, obecnie został zarezerwowany wyłącznie do leczenia gruźlicy. Ten stan rzeczy miał dwie przyczyny. Pierwsza: istnieje niewiele leków aktywnych wobec gruźlicy - powszechne stosowanie streptomycyny w celu leczenia innych zakażeń mogłoby doprowadzić do uodpornienia się prątków gruźlicy. Drugi powód to stosunkowa wysoka toksyczność tego leku. Nowsze leki z grupy aminoglikozydów cechują się rzadszym występowaniem działań niepożądanych oraz wyższą aktywnością wobec bakterii innych niż prątki gruźlicy. Jej dość rzadkie stosowanie nawet w leczeniu gruźlicy związane jest z potencjalnym silnym działaniem ototoksycznym: może wywoływać zaburzenia słuchu i równowagi; ponadto obserwowano: zapalenie nerwu wzrokowego, zaburzenia widzenia, reakcje uczuleniowe (wysypka skórna, choroba posurowicza, gorączka polekowa, nadwrażliwość na światło), zaburzenia czynności nerek i in.; po bardzo dużych dawkach może wystąpić zapalenie mięśnia sercowego i zapaść.

NEOMYCYNA: Ze względu na dużą ototoksyczność stosowana jedynie miejscowo, przed operacjami w celu usunięcia flory bakteryjnej ( beztlenowa zostaje), w uszkodzeniach wątroby, aby zahamować procesy gnilne w jelitach.