Badania neurologiczne i cele terapeutyczne tłum. Anna Nowosielska Rok: 2004 Czasopismo: Alkohol i Nauka Numer: Alkoholizm, podobnie jak inne uzależnienia, jest zaburzeniem mózgu. Z przeprowadzonych badań wynika, że geny kształtują indywidualny sposób doświadczania alkoholu: to, czy wydaje się on odurzający, przyjemny, czy uspokajający. Wpływają także na podatność człowieka na rozwój zaburzeń związanych z jego spożywaniem. Na podstawie badań uważa się również, że chroniczne, intensywne picie powoduje długotrwałe i być może stałe zmiany w sposobie reagowania mózgu na alkohol. Wszystkie te wnioski z badań neurologicznych przygotowują drogę dla nowych leków, które pozwolą udoskonalić terapię i zastosować nowsze metody profilaktyki. Wiedza na temat uzależnienia została posunięta naprzód dzięki szybkiemu postępowi w technikach badań komórkowych i molekularnych, integracji dyscyplin naukowych dotyczących badania zachowań związanych z uzależnieniem i dzięki stworzeniu lepszych modeli zwierzęcych . Badania genetyczne przynoszą korzyści polegające na umożliwieniu identyfikacji genów wpływających na ryzyko uzależnienia od alkoholu . Wiele z tych genów kieruje wytwarzaniem protein biorących udział w złożonym procesie sygnalizowania między neuronami w mózgu. Zidentyfikowane zostały na przykład geny kodujące elementy receptorów neuroprzekaźników, między innymi GABA i serotoniny (na temat tych neotransmiterów zob. niżej). Inne geny związane z ryzykiem uzależnienia od alkoholu kodują enzymy metabolizujące alkohol. Odkrycie genów przynosi wiele różnych korzyści. Dzięki identyfikacji genów związanych z ryzykiem uzależnienia od alkoholu być może uda się znaleźć sposoby rozpoznawania osób zagrożonych. Znajomość genów i kodowanych przez nie protein jest też kluczem do zrozumienia, jak alkohol wchodzi w interakcje z tą częścią maszynerii komórki, jak warianty genu podnoszą lub obniżają ryzyko oraz w jaki sposób stałe wystawienie na alkohol może zmienić ekspresję genu (przekład genu na białka), tworząc warunki dla wykształcenia się alkoholizmu. Niektóre ze zidentyfikowanych genów zwiększają ryzyko uzależnienia od alkoholu i tak zwanych zaburzeń współwystępujących, np. depresji, która często pojawia się wraz z problemami alkoholowymi. Znajomość genów powinna pozwolić zrozumieć mechanizmy mózgowe, które leżą u podłoża tych zaburzeń. Dzięki niej można też wyznaczać potencjalne cele oddziaływania leków, które dopiero powstaną. Niektóre sposoby identyfikowania genów związanych z ryzykiem uzależnienia od alkoholu zostały opisane w ostatnim numerze Alcohol Alert, poświęconym genetyce uzależnienia od alkoholu . W tym numerze Alcohol Alert został dokonany krótki przegląd wyników badań na temat wpływu alkoholu na mózg i tego, jak wynikające stąd zmiany przyczyniają się do uzależnienia od alkoholu, a także tego, jak stresujące zdarzenia wpływają na mózg oraz przyczyniają się do ryzyka uzależnienia od alkoholu i nawrotów picia. Oprócz wyjaśnienia wpływu alkoholu na mózg praca ta ma również na celu określenie neurologicznych obszarów działania potencjalnych leków. Poniżej został dokonany przegląd niektórych z tych leków, które są już w użyciu klinicznym lub w fazie testowania. Alkohol interferuje z komunikacją międzykomórkową mózgu Sieci komórek mózgowych — duże i często bardzo rozprzestrzenione — odgrywają w mózgu istotną rolę: przechowują informacje, regulują podstawowe funkcje ciała i kierują zachowaniem. Podstawą tych sieci mózgowych jest komunikacją między komórkami, odbywająca się za pośrednictwem chemicznych przekaźników, nazywanych neuroprzekaźnikami. Uwolnione do wąskich szczelin synaptycznych między komórkami neuroprzekaźniki przekraczają synapsę i aktywują proteiny nazywane receptorami. Z kolei aktywacja receptora prowadzi do serii interakcji molekularnych wewnątrz komórki odbierającej sygnał. Niektóre z tych molekularnych interakcji są krótkotrwale i ograniczają się do obszaru komórki, w którym są receptory. Inne powodują trwalsze zmiany powstające w wielu miejscach komórki: w ekspresji proteiny, w jej strukturze i składzie. Intoksykacja i inne krótkotrwale (ostre) skutki alkoholu są powodowane przez przejściowe, odwracalne zmiany w specyficznych receptorach i związanych z nimi molekułach. Gdy kontakt z alkoholem się powtarza (jest chroniczny), pojawiają się długotrwałe zmiany w receptorach i w ciągu chemicznych interakcji. Neurolodzy odkryli jednak, że oprócz zmian w receptorach następuje wiele innych stałych zmian w mózgu, razem określanych jako „neuroadaptacja” spowodowana obecnością alkoholu. Istnieją silne argumenty na rzecz tego, że neuroadaptacja obejmuje zmiany na wielu różnych poziomach, od genetycznie sterowanej produkcji ważnych protein do fizycznych zmian w strukturze komórek po obu stronach synapsy – to znaczy, zarówno w komórkach wysyłających jak i odbierających sygnał. Oddzielenie od siebie tych różnych aspektów neuroadaptacji może być kluczowym czynnikiem dla zrozumienia, jak rozwija się uzależnienie. Z przeprowadzonych ostatnio badań wynika, że neuroadaptacja wiąże się z tolerancją (potrzebą picia większej ilości alkoholu, aby osiągnąć ten sam stopień odurzenia) i symptomami abstynencyjnymi . Neuroadaptacja zdaje się też podłożem stałego poczucia dyskomfortu, opisywanego często jako głód, który może prowadzić do nawrotu nawet po długich okresach abstynencji . Leki wytworzone dzięki odkryciom neurologii W oparciu o badania neurologiczne naukowcy tworzą leki, które mają potencjalnie wpływać zarówno na ostre reakcje wobec alkoholu, jak i na neuroadaptację, która towarzyszy chronicznemu piciu. Mogą one oddziaływać na specyficzne rodzaje receptorów, na ciągi reakcji chemicznych wywołanych przez aktywację receptora lub na wytwarzanie ważnych enzymów białka, zaangażowanych w procesy wewnątrz komórek. Aby jednak skutecznie i bezpiecznie posługiwać się tymi strategiami, badacze muszą najpierw szczegółowo wyjaśnić, gdzie i jak alkohol oddziałuje. Dwa leki — naltrekson i akamprozat – wpływają na systemy receptorów w mózgu, o których wiadomo, że są wrażliwe na alkohol. Z powodzeniem były stosowane w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Naltrekson wiąże się z receptorami endogennych opioidów, występujących w sposób naturalny substancji, które są podobne do opiatów i stymulują uczucia przyjemności oraz tłumią ból. Badania na zwierzętach sugerują, że antagoniści opiatów, jak naltrekson, zapobiegają niektórym nagradzającym skutkom alkoholu. Z badań klinicznych wynika, że pacjenci uzależnieni od alkoholu, którzy otrzymują naltrekson, piją rzadziej i w mniejszych ilościach niż pacjenci, którzy otrzymują placebo . Naltrekson został zaakceptowany do leczenia uzależnienia od alkoholu przez U.S. Food and Drug Administration (FDA). Dokładny mechanizm działania akamprozytu nie jest jeszcze znany, ale uważa się, że wpływa on aktywnie na jeden z neuroprzekaźników (glutaminian) . W badaniach klinicznych przeprowadzonych w Europie pacjenci leczeni akamprozytem częściej utrzymywali abstynencję, a jeśli zdarzał im się nawrót, to następowało to po dłuższym okresie niepicia . W Stanach Zjednoczonych trwają badania kliniczne nad akamprozytem, ale nie został on jeszcze zaakceptowany przez FDA. Mimo że stosowanie naltreksonu lub akamprozytu dało u niektórych pacjentów obiecujące rezultaty, nie u wszystkich wystąpiła odpowiedź na lek. Prawdopodobnie różne podtypy alkoholików mają bowiem różne genetycznie zdeterminowane cechy, kształtujące ich odpowiedź na alkohol i będące podłożem podatności na problemy alkoholowe. Dlatego aktualna jest potrzeba szukania nowych sposobów terapii różnorodnych różnorodnych leków, które pozwolą dostosować terapię do biologii poszczególnych osób. Hamujące i pobudzające neuroprzekaźniki GABA i glutaminian Jednym z najsilniejszych skutków działania alkoholu jest zmniejszenie ogólnego poziomu aktywności mózgu, następujące w wyniku łącznego wpływu alkoholu na dwa kluczowe neuroprzekaźniki: GABA (kwas gamma-aminomasłowy) i glutaminian. Alkohol wzmacnia aktywność GABA, który jest w mózgu głównym neuroprzekaźnikiem hamującym. Jednocześnie redukuje pobudzający wpływ kwasu glutaminowego. To głównie te oddziaływania powodują, że alkohol jest często uznawany za depresant. Mimo że GABA jest neuroprzekaźnikiem, któremu w przeszłości poświęcano najwięcej uwagi w badaniach nad alkoholem, wciąż trudno wykorzystać go w terapii. Główny jego receptor – GABA-A – uczestniczy w wielu procesach powodujących ostre i chroniczne skutki alkoholu . Leki blokujące zdolność GABA do wiązania się z receptorem GABA-A zapobiegają także pewnym skutkom alkoholu , ale ponieważ system receptorów odgrywa rolę w tak wielu życiowych funkcjach mózgu, powoduje to skutki uboczne. Współczesne leki blokujące GABA-A mogą wywoływać drgawki, zanim więc rozpocznie się leczenie ukierunkowane na system receptorów, trzeba wykluczyć ten efekt uboczny. W przeprowadzonym ostatnio badaniu wstępnym okazało się, że baklofen, lek aktywujący inny rodzaj receptorów GABA (GABA-B), skutecznie skłania do abstynencji od alkoholu, zmniejsza głód alkoholowy i ogranicza spożywanie alkoholu przez osoby uzależnione . Stosowanie baklofenu w terapii pacjentów uzależnionych od alkoholu zasługuje więc na dalsze badanie. Zazwyczaj leczenie objawów abstynencyjnych obejmuje stosowanie leków działających na receptory GABA-A. Badacze szukają więc nowych, bezpieczniejszych leków, które zwiększą aktywność GABA. Jeden z takich leków – gabapetin — znajduje się teraz w fazie testowania. Alkohol zmniejsza aktywność neuroprzekaźnika glutaminianu, wchodząc w interakcje z receptorami NMDA, które należą do licznej grupy różnych typów receptorów, z którymi glutaminian się wiąże. Na podstawie danych przedklinicznych można przypuszczać, że ogranicznie neurotransmisji NMDA może być skuteczne w leczeniu alkoholizmu. Memantin, ograniczający funkcjonowanie receptora NMDA, wydaje się obiecującym środkiem w leczeniu głodu alkoholowego i uzależnienia. Rozważane jest podjęcie klinicznych prób określenia jego skuteczności . Ostatnio zostało też wykazane, że przeciwdrgawkowy lek topiramat, działający z kolei na inny rodzaj receptorów glutaminianu (receptory AMPA kainowe), zmniejsza aktywność glutaminianu, a zwiększa aktywność GABA. W przeprowadzonym ostatnio badaniu pacjenci uzależnieni od alkoholu, zażywający topiramat, pili rzadziej, a w dniach, kiedy to czynili, wypijali mniej drinków (w porównaniu z pacjentami zażywającymi placebo) . Topiramat, jak mówili, zmniejszał ich głód. Potrzeba jednak dodatkowych badań, żeby potwierdzić te wyniki i uzyskać informacje o najlepszym sposobie stosowania topiramatu: w jakich grupach pacjentów należy go podawać i w jakiej dawce oraz z jakim rodzajem terapii psychospołecznej powinno się go łączyć. Receptory sygnalizujące przyjemność. Serotonina i kanabinoidy Innymi kandydatami do terapii lekowej są receptory w mózgu, o których sądzi się, że biorą udział w polepszaniu nastroju i w nagradzających doznaniach związanych z alkoholem. Neuroprzekaźnik serotonina jest zaangażowany w regulowanie uwagi, emocji i motywacji, natomiast alkohol zmienia jego neurotransmisję . W dodatku depresja powszechnie współwystępuje z alkoholizmem. Jeden rodzaj leków stosowanych w leczeniu depresji – wybiórcze inhibitory wychwytujące serotoninę (ang. SSRIs) — zwiększa dostępność serotoniny w synapsie. Niejednoznaczne wyniki przyniosły badania, które miały sprawdzić, czy SSRIs takie jak fluoxetin (Prozac) i sertralin (Zolofot) mogą być pomocne w leczeniu alkoholizmu współwystępującego z depresją . Na ich podstawie można przypuszczać, że ludzie różnią się nie tylko pod względem zagrożenia problemami alkoholowymi, ale także reakcją na terapię farmakologiczną i behawioralną. Badania nad innymi lekami wpływającymi na neurotransmisję serotoniny również wskazują na zróżnicowanie indywidualnych reakcji na leczenie. Na przykład lek ondansetron zmniejsza aktywność receptora serotoniny (5-HT3), o którym wiadomo, że jest wrażliwy na działanie alkoholu. W próbie klinicznej udało się wykazać, że u ludzi lek ten zmniejsza chęć picia. Ondansetron skuteczniej ograniczał częstość picia i ilość wypijanego alkoholu u młodych uzależnionych (przed 25. rokiem życia) niż u starszych (po 25. roku życia) . Aby potwierdzić te wyniki, potrzeba jednak badań przeprowadzanych na większą skalę. Kontynuowanie badań genetycznych i neurofizjologicznych powinno pomóc jaśniej zrozumieć, co kształtuje indywidualne reakcje na leki i jak należy odpowiednio planować leczenie . Innym nowym kandydatem do wykorzystania w terapii jest mózgowy receptor (CB1), reagujący na endokanabinoidy, substancje w organizmie, które wchodzą w interakcje z receptorem CB1 w podobny sposób jak aktywne składniki marihuany. Podobnie jak serotonina system endokanabinoidowy odpowiada za nagradzające skutki alkoholu . Jak się okazało, lek blokujący CB1 ogranicza spożywanie alkoholu przez szczury , co pozwala przypuszczać, że leki takie będzie można stosować, aby pomóc osobom przechodzącym detoksykację alkoholową . Enzymy komórkowe Inna strategia rozwijania metod terapii polega na koncentrowaniu się nie na receptorach, ale na enzymach wewnątrz komórek, które są zaangażowane w mózgową neuroadaptację do alkoholu. Chroniczne picie przekształca dystrybucję tych enzymów wewnątrz komórek i może zmienić sposób, w jaki komórki mózgowe reagują na alkohol . Enzym nazywany kinazą białkową C (PCK) jest przedmiotem wielu badań, gdyż przyczynia się do kształtowania poziomu wrażliwości na behawioralne skutki alkoholu, między innymi poprzez interakcję z receptorem GABA-A. W badaniu nad kinazą białkową C i wrażliwością na alkohol zmutowane myszy, które zostały pozbawione formy kinazy białkowej C (PCK-epsilon), były bardziej wrażliwe niż ich rodzeństwo na behawioralne skutki alkoholu. Myszy zmutowane, ale nie będące pod wpływem alkoholu, nie wydawały się ani nadmiernie śpiące, ani spokojne . Całkiem niedawno ten sam zespół badawczy doniósł, że myszy pozbawione PCK-epsilon ani nie starają się tak bardzo zdobyć alkohol (naciskając dźwignię), jak ich rodzeństwo, ani nie występuje u nich taki sam wzrost dopaminy, jaki jest zwykle związany ze wzmacniającymi skutkami alkoholu. U tych zmutowanych myszy lżejsze są też objawy abstynencyjne . Pozwala to przypuszczać, że leki hamujące działanie PCK-epsilon mogłyby zmniejszać nagradzające skutki działania alkoholu i pomagać w leczeniu objawów abstynencyjnych, nie powodując przy tym skutków uspokajających, jakie wywołują inne leki działające na neuroprzekaźniki GABA. Badanie genomu Za pomocą markerów genowych (znanych sekwencji w materiale genetycznym, które znajdują się wzdłuż łańcuchów DNA, tworzących chromosomy) naukowcy mogą badać cały genom w poszukiwaniu chromosomalnych zmian, które wiążą się z ryzykiem uzależnienia od alkoholu. Przeprowadzone przez NIAAA Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism (COGA) pozwoliło zidentyfikować zmiany na chromosomach 1, 2, 4, 7 i 16, które są związane z ryzykiem uzależnienia od alkoholu . W pracy innych badaczy zostały znalezione dane potwierdzające związek ryzyka alkoholizmu z chromosomem 1 , a u amerykańskich Indian z chromosomami 1 i 4 . Ostatnio naukowcy prowadzący badanie COGA znaleźli dane świadczące o tym, że zmiany w genie na chromosomie 4 kodują podjednostkę alfa receptora GABA, a na chromosomie 15 w receptorze GABA-A gen GABRG3 wpływa na ryzyko uzależnienia od alkoholu . Odkrycia te pozwoliły połączyć ryzyko wynikające z położenia chromosomu ze specyficznym genem, o którym wiadomo, że jest zaangażowany w reakcję na alkohol. Obecnie powstają metody, które można stosować do oceny aktywności tysięcy genów jednocześnie. Ta nowa technologia (analiza genów microarray) daje nadzieję na powiększenie liczby molekuł, które uwzględnia się w badaniach nad uzależnieniem od alkoholu. Dzięki niej można też wziąć pod uwagę obszary mózgu, na które zaburzenie to wpłynęło najbardziej, a także porównywać wzorce produkcji białek w komórkach mózgowych zwierząt wychowywanych tak, aby różnie reagowały na alkohol, lub które miały różne kontakty z alkoholem, albo też u ludzi uzależnionych i nieuzależnionych od alkoholu (w tym przypadku komórki pochodzą z autopsji). Porównując aktywność różnych genów w różnych obszarach mózgu, można zwrócić uwagę na obszary, gdzie alkohol wywiera największe skutki, oraz na geny odpowiedzialne za reakcje na alkohol . Jeden z ostatnio napisanych artykułów został poświęcony identyfikacji genu, który ma różne ekspresje w mózgu szczurów z zakorzenioną preferencją lub niechęcią wobec alkoholu . Jak naukowcy wykazali, gen ten koduje białko alfa synukleinę, które bierze udział w neurotransmisji. W innym, niedawno przeprowadzonym badaniu uczeni przyglądali się zmianom w ekspresji genowej u myszy krótko po podaniu dawki alkoholu. Spośród około 24 000 genów zidentyfikowali 61 w istotny sposób odpowiadających na alkohol, znaleźli również zespoły genów, które odgrywają ważną rolę w ochronie komórek przed uszkodzeniem oraz w metabolizmie glukozy i które odpowiadają za behawioralne reakcje na alkohol . W dalszych badaniach uczeni będą wyjaśniali rolę tych wszystkich genów w reakcji organizmu na alkohol. Neurosystemy – ośrodki stresu Dzięki badaniom neurologicznym naukowcy zaczynają odkrywać, w jaki sposób różne obszary mózgu przyczyniają się do złożonego procesu uzależnienia . Mózg jest podzielony na wiele wyspecjalizowanych rejonów, które tworzą między sobą połączenia lub obwody z innymi obszarami. Obwody te z kolei wchodzą w interakcje z innymi obwodami, tworząc sieci integrujące funkcje mózgu. Przyjemne działanie uzależniających narkotyków, między innymi alkoholu, jest w mózgu zapośredniczone przez tzw. obwody „przyjemności” Jeśli wystawienie na działanie alkoholu trwało krótko, obwody te mogą wrócić do normalnego poziomu funkcjonowania. Gdy jednak ekspozycja na alkohol się powtarza, zmianie ulega ich wrażliwość. Na przykład badania na szczurach wykazały, że funkcjonowanie neuroprzekaźników odpowiedzialnych za nagrodę jest ograniczone podczas abstynencji od alkoholu, natomiast systemy związane ze stresem są w tym czasie aktywowane . Poziom dopaminy, neuroprzekaźnika związanego z nagrodą, jest u szczurów w następstwie abstynencji niższy od poziomu, jaki miały one przed uzależnieniem. Szczury zachowujące abstynencję reagują na sytuacje stresowe zwiększonym lękiem. Na podstawie badań można przypuszczać, że dyskomfort i dystres, jakie są spowodowane trwałymi zmianami w mózgu w ośrodkach nagrody i stresu, stanowią podstawę silnej motywacji do picia u uzależnionych od alkoholu. Związek między spożywaniem alkoholu i stresem jest złożony. Badania sugerują, że doświadczanie stresu może prowadzić do inicjacji alkoholowej i kontynuowania picia . Wielu badaczy uważa, że tym, co pobudza większość ludzi do picia, jest zmniejszenie stresu pod wpływem alkoholu . Podczas gdy spożywanie alkoholu może czasowo złagodzić objawy stresu, picie chroniczne nie tylko prowadzi do problemów związanych z alkoholem, ale może wręcz pogarszać skutki stresu, pozostawiając mózg w stanie ciągłego stresu fizjologicznego. Efekt ten może pomóc wyjaśnić, dlaczego alkoholikom często zdarzają się nawroty podczas stresujących wydarzeń, nawet po miesiącach lub latach abstynencji . Wśród molekuł odpowiedzialnych za regulowanie fizjologicznych reakcji na stres w szczególności dwie przyciągnęły uwagę badaczy alkoholu. Kortykotropina, czynnik uwalniający, jest ważnym przekaźnikiem w obwodach stresu, który zasadniczo działa wewnątrz mózgu. Neuropeptyd Y bierze natomiast udział w różnych procesach w organizmie, poczynając od apetytu, a kończąc na pamięci i reakcjach na stres . W przeprowadzonym niedawno badaniu naukowcy stwierdzili, że u myszy zarówno alkohol jak i kortykotropina zwiększają neurotransmisję GABA. Nie dotyczy to jednak myszy pozbawionych jednego lub dwóch rodzajów receptorów kortykotropiny . Można z tego wnioskować, że brakujące receptory stanowią o związku między skutkami alkoholu wzmacniającymi GABA (i nagradzającymi) a neurobiologią stresu. Jedna z funkcji neuropeptydu Y polega prawdopodobnie na przeciwdziałaniu skutkom kortykotropiny. Wyniki badania pozwoliły powiązać chroniczne spożywanie alkoholu z brakiem równowagi między nimi . Siłą rzeczy obydwie molekuły stały się więc przedmiotem zainteresowania naukowców poszukujących sposobów leczenia alkoholizmu. Przeprowadzając podstawowe badania neurologiczne, naukowcy starają się lepiej zrozumieć, jak neuroadaptacja kształtuje stadium uzależnienia od alkoholu oraz w jaki sposób stres i uzależnienie mogą wpływać na siebie nawzajem. Wytworzenie nowych skutecznych leków przeciw uzależnieniu od alkoholu wymaga wzięcia pod uwagę wielu różnych możliwych interakcji alkoholu z mózgiem i genetycznie zdeterminowanej zmienności międzyosobniczej. Badania neurologiczne i cele terapeutyczne — komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Ting-Kai Li Interakcje alkoholu z mózgiem są bardzo złożone. Krótkotrwałe skutki alkoholu mogą przejściowo modyfikować zachowanie, natomiast długotrwałe wystawienie na działanie alkoholu może powodować w mózgu trwałe zmiany lub neuroadaptację. Każdy moment w trakcie interakcji alkoholu z receptorami na powierzchni komórki, molekułami będącymi przekaźnikami wewnątrz komórki, genami czy obwodami mózgowymi może stać się przedmiotem interwencji farmakologicznej. Interdyscyplinarne badania w neurologii są obiecujące dzięki połączeniu danych o charakterze genetycznym, molekularnym, komórkowym, anatomicznym i behawioralnym oraz dzięki temu, że pozwalają zrozumieć indywidualne sposoby reagowania na alkohol i dostarczają wskazówek do odpowiedniego ukierunkowania profilaktyki i leczenia.