11.01.2011r.
KAPSUŁKI – capsulae
Są stałą, dozowaną postacią leków przeznaczoną do podawania doustnego, doodbytniczego lub dopochwowego. Mogą też być forma opakowania dla substancji leczniczej przeznaczonej do rozpylania lub aplikacji na skórę. Mają kształt owalny, kulisty lub cylindryczny. Utworzone są ze zbiorniczka, czyli powłoczki, zbudowanego z żelatyny i są to kapsułki żelatynowe lub ze skrobi i są to kapsułki skrobiowe, w którym znajduje się dawka 1 lub kilku substancji leczniczych ewentualnie z dodatkiem substancji pomocniczych. Wypełnienie kapsułki może mieć formę stałą, najczęściej proszku lub granulatu lub płynną , rzadziej o konsystencji pasty. Obecnie ze względu na zagrożenie skażenia żelatyny prionami coraz większe znaczenie mają kapsułki zbudowane z hypermelozy zbliżone właściwościami do kapsułek żelatynowych. Szczególnym rodzajem opakowania, oczkowania leku są mikrokapsułki są mikrokapsułki, Nano kapsułki a także liposomy. Upraszczając można zaliczyć do tych postaci leków mikrosfery.
1. Kapsułki skrobiowe – capsulae amylaceae inaczej opłatki, czyli oblatae
dwuczęściowe, okrągłe, płaski foremki o pojemności 0,5 do 2ml. Wytwarza się je przez wysuszenie mieszaniny skrobi z wodą w odpowiednio podgrzanej formie. Powinny być białe, bez zapachu i smaku, mieć należytą wytrzymałość, aby przy zamykaniu się nie kruszyły. Zanurzone w wodzie powinny rozmiękać, tworząc po 10min papkowata masę. Napełnia się je w recepturze określonymi dawkami niehigroskopijnych proszków. Stosowane są doustnie, główną ich wada jest podatność na skażenia mikrobiologiczne, łamliwość i mięknięcie pod wpływem wilgoci.
2. Kapsułki żelatynowe – capsulae gelatinosae
są wykonane z żelatyny, mogą być okrągłe, owalne, podłużne, pojemność 0,06 do 3,6ml. Wg FP VI wyróżnia się 2 podstawowe typy:
- kapsułki twarde
- kapsułki miękkie
Zalety: obojętność fizjologiczna substancji tworzących otoczkę, duża trwałość i wytrzymałość mechaniczna, dobre zabezpieczenie substancji leczniczych przed działaniem powietrza, światła i wilgoci, możliwość dozowania stałych leków z niewielką w porównaniu z tabletkami ilością substancji pomocniczych, możliwość zamaskowania nieprzyjemnego smaku i zapachu, dogodna forma opakowania leku o przedłużonym działaniu granulatów, mikrodrażetek, mikrokapsułek.
Są stosowane przede wszystkim doustnie, lecz w formie kapsułek miękkich mogą być też stosowane dopochwowo lub doodbytniczo. Kapsułki mogą być wyłącznie opakowaniem np. dla żelu z nitrogliceryną, proszku, sodu disodowej chromoglikanu, sal butanolu lub propionianu flutikazonu.
W przypadku takich kapsułek, żel po zniszczeniu otoczki, rozsmarowuje się na skórze w okolicy serca (nitrogliceryna wchłania się przez skórę i rozszerza naczynia wieńcowe), natomiast proszki do rozpylania zamknięte w kapsułkach aplikuje się za pomocą specjalnego turbo inhalatora do nosa lub oskrzeli. W kapsułkach mogą być tez podawane jednorazowe dawki leku do oczu.
Właściwości: gładkie, bez zapachu, bez smaku lub słodkawe po rozpuszczeniu w wodzie, obojętne wobec lakmusu, mogą się rozpaść lub rozpuścić w żołądku lub w jelicie cienkim.
Materiał przeznaczony do napełniania kapsułek powinien być obojętny wobec żelatyny, nie mogą być napełniane roztworami wodnymi oraz upłynniającymi żelatynę. Kwas salicylowy, benzoesowy, tanina powodują utwardzenie ścian kapsułek przez co znacznie przedłużają ich czas rozpadu. Kapsułki mogą być w postaci leku dojelitowego, mogą być powlekane oraz w formie o przedłużonym uwalnianiu.

Kapsułki twarde
capsulae gelatinosae durae
utworzone z dwóch cylindrycznych części, których jeden koniec jest otwarty a drugi zamknięty. Średnice obu części są tak dobrane, aby jedna część mogła być nasunięta na drugą tworząc zamknięty pojemnik. Wskazane jest takie uformowanie kapsułki, aby nie mogła być otwarta bez uszkodzenia, co zapobiega zafałszowaniu zawartości, w tym celu tworzy się kapsułki zatrzaskowe.

Kapsułki miękkie
capsulae gelatinosae elasticae
zwane elastycznymi

Są jednoczęściowe. Ich powłoczka jest najczęściej miękka i elastyczna, ale może być też twarda. Napełniane są płynami w postaci roztworów, zawiesin i emulsji lub masami o konsystencji pasty. W czasie przechowywania może dochodzić na skutek dyfuzji do częściowej wymiany składników powłoczki i składników wypełniających kapsułkę. Nie nadają się do napełniania roztworami zawierającymi wodę, gdyż powoduje to rozpuszczenie powłoczki.



Metody otrzymywania kapsułek żelowych
kapsułki żelatynowe można otrzymywać metodą
a) zanurzeniową, która pozwala na otrzymywanie pustych kapsułek twardych służących do napełniania
b) metodą wytłaczania
c) kroplową, z których otrzymuje się kapsułki miękkie, już napełnione
1. Metoda zanurzeniowa
zanurza się formę kształtu kapsułki w roztworze wodnym żelatyny i od razu wyjmuje, po skrzepnięciu masy kapsułki zdejmuje się i suszy. Napełnianie i zamykanie tak otrzymanych kapsułek może się odbywać ręcznie w recepturze za pomocą odpowiedniego przyrządu albo w sposób całkowicie zmechanizowany w przemyśle. Do substancji leczniczych stosowanych w bardzo małych dawkach dodaje się wypełniacze, równomierny zsyp zapewnia dodatek substancji poślizgowych. Czasami substancje lecznicze przed umieszczeniem ich w kapsułkach poddaje się granulacji. Są też wykorzystywane sposoby napełniania kapsułek, podobne do nasypywania masy tabletkowej z leja nasypowego w tabletkarce.
2. Metoda wytłaczania
Służy do otrzymywania kapsułek miękkich. W metodzie tej stosuje się uprzednio przygotowane folie żelatynowe. Są dwa sposoby wytłaczania.
a) formowanie kapsułek odbywa się za pomocą wielootworowych płyt (dolnej i górnej). Na ogrzane płyty nakłada się arkusz folii żelatynowej, która mięknąc wyściela powierzchnię otworu. Po napełnieniu zagłębień lekiem, folię na płytach dociska się zespalając kapsułki
b) jednoczesne wytłaczanie, napełnianie i zamykanie kapsułek. Folia żelatynowa podawana jest na dwa walce z odpowiednimi zagłębieniami. Urządzenie dozujące dawkuje odpowiednią ilość substancji leczniczej do częściowo uformowanych już kapsułek. Dalszy obrót walca powoduje zamknięcie. W końcowym etapie, kapsułki SA wyciskane z arkuszy.
3. Metoda kroplowa
opiera się na jednoczesnym wkraplaniu przez podwójna dysze roztworu olejowego hydrofobowego, czyli roztworu substancji leczniczej i żelatyny do cieczy o odpowiedniej gęstości mniejszej od gęstości kapsułki. Z wytworzonej z żelatyny rurki wypełnionej lekiem tworzą się dzięki odpowiedniemu napięciu powierzchniowemu lub impulsowi elektrycznemu kuliste kapsułki. Kapsułki, czyli perełki zestalają się, opadając w cieczy chłodzącej, którą jest najczęściej ciekła parafina. Następnie perełki oddziela się, obmywa z parafiny i suszy.

Kapsułki żelatynowe dojelitowe
capsulae gelatinosae enterosolubilae
nie rozpadające się w żołądku kapsułki twarde lub miękkie można otrzymać trzema metodami
- poprzez utwardzenie żelatyny
- wprowadzenie do żelatyny substancji odpornych na działanie soku żołądkowego
- oraz pokrycie kwasoodpornymi otoczkami
Kapsułki otrzymane w ten sposób, to kapsułki, w których opóźnione uwalnianie substancji leczniczej w jelitach zapewnia powłoczka kapsułki. Obecnie częściej kapsułki tworzy się przez umieszczenie w nich proszku lub granulatu dojelitowego. Powłoczka w takich kapsułkach nie jest więc modyfikowana.

Kapsułki żelatynowe powlekane
w celu dodatkowego zabezpieczenia kapsułek przed działaniem wilgoci można je powlekać makrogolem, metylocelulozą, etylocelulozą. Zasady powlekania stosuje się podobne jak przy powlekaniu tabletek. W trakcie powlekania kapsułek dwuczęściowych, zachodzi możliwość ich otwierania się. Dlatego tez miejsce zetknięcia się dwóch części kapsułek można łączyć polialkoholem winylowym lub paskiem żelatyny. Można też używać kapsułek z zatrzaskowym zamknięciem.

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu
najczęściej są to kapsułki twarde o niemodyfikowanej powłoczce. Napełniane są proszkiem, granulatem, peletkami lub mini tabletkami o przedłużonym uwalnianiu.

MIKROKAPSUŁKI
to kapsułki o wielkości od 5 do 1000 mikrometrów, przeciętnie 10-500. Składają się z rdzenia i otoczki. Rdzeń może stanowić substancja stała, ciekła, czyli roztwór, zawiesina lub emulsja, lub gazowa. Masa rdzenia wynosi zwykle 30-95% masy mikrokapsułki. W zależności od otoczki rdzenia, mikrokapsułki mają kształt kulisty lub nieregularny, zbliżony do otoczkowanej substancji. Tworzywo otoczki stanowią związki naturalne lub syntetyczne np. żelatyna, guma arabska, metyloceluloza, nitroceluloza. Często stosuje się mieszaniny polimerów np. mieszaninę etylocelulozy i metylocelulozy. W zależności od rodzaju otoczek następuje szybsza lub wolniejsza dyfuzja substancji przez otoczkę.
Metody otrzymywania mikrokapsułek:
1. Metoda koacerwacji
może przebiegać w środowisku lub bezwodnym
2. Metoda polimeryzacji międzyfazowej
3. Metoda topliwej dyspersji
4. Metoda z zastosowaniem obrotowego bębna
5. Metoda powlekania w warstwie fluidalnej lub w bębnie drażerskim

Zastosowanie mikrokapsułek:

Znajdują zastosowanie w wielu dziedzinach przemysłu m. in. W papiernictwie, rolnictwie, przemyśle farmaceutycznym, spożywczym i medycznym.
W przemyśle farmaceutycznym mikrokapsułkowanie stwarza możliwości otrzymywania nowych lub udoskonalonych postaci leku. W ten sposób izoluje się substancje lecznicze od wpływu otoczenia tlenu, dwutlenku węgla , światła i wilgoci, co zwiększa ich trwałość. Dzięki otoczkom można oddzielić substancje wzajemnie reagujące, zmniejszyć ich toksyczność , zamaskować smak i zapach. Ciecze i gazy zastosowane jako rdzenie kapsułek mogą być stosowane w łatwej do dozowania, mieszania i dystrybucji pseudo stałej postaci. Możliwość stosowania otoczek rozpadających się lub trawionych w różnych odcinkach przewodu pokarmowego pozwala też na wykorzystanie mikrokapsułek w formach leku o przedłużonym działaniu. Mikrokapsułki stosuje się w formie proszków dozowanych do: kapsułek, tabletek i zawiesin. Czynnikiem regulującym szybkość i miejsce uwalniania substancji leczniczej jest otoczka mikrokapsułki. Uwalnianie rdzenia następuje w skutek rozpuszczenia lub strawienia otoczki w żołądku względnie w jelitach oraz na drodze dyfuzji. Otoczka może ulec mechanicznemu uszkodzeniu co wykorzystuje się m. in. W procesie tabletkowania. Dodając do granulatu mikrokapsułki z płynnym środkiem smarującym, np. olej silikonowy otoczony gumą arabską. Podczas prasowania ulegasją one uszkodzeniu i olej równomiernie pokrywa ziarna granulatu oraz matrycą zmniejszając istotnie siłę wypychania tabletek z matrycy.
Przykłady:
*witaminy A,B,C,D- głównie z powodu zwiększenia w ten sposób trwałości oraz możliwości łączenia z preparatami niezgodnymi.
*kw. acetylosalicylowy pokryty etylocelulozą i tabletkowany jest trwalszy ,a ponadto uwalniając stopniowo substancje leczniczą ogranicza ich działanie drażniące. W celu zwiększenia trwałości mikrokapsułkuje się m.in. antybiotyki, enzymy, olejki eteryczne i inne substancje lecznicze.
Wiele zastosowań ma mikrokapsułkowanie w medycynie, np. przeczyszczając krew w systemie krążenia pozaustrojowego przez kolumnę wypełnioną mikrokapsułkowym adsorbentem (węgiel aktywowany, żywice adsorpcyjne) usuwa się z niej substancje toksyczne. Na wykorzystaniu wybiórczo przepuszczalnej błony mikrokapsułek opierają się koncepcje tzw. sztucznych kapsułek, np. z hemoglobiną lub enzymami. Możliwe jest też wykorzystanie mikrokapsułkowanych enzymów, np. do podanych dootrzewnowo mikrokapsułek z ureazą dyfunduje mocznik i ulega w nich przemianie do amoniaku. W biotechnologii często korzysta się z mikrokapsułek, których otoczkę tworzy alginian wapnia w nich zamykane są enzymy, przeciwciała, żywe organizmy, komórki. Mikrokapsułkowane płynne kryształy są wykorzystywane w diagnostyce do wykrywania niewielkich różnic temperatury ciała.

NANOKAPSUŁKI

To kuliste kapsułki o wymiarach 20-500 nanometrów. Nie są widoczne okiem nieuzbrojonym oraz pod mikroskopem optycznym. Wielkość nanokapsułek ustalono za pomocą mikroskopu elektronowego.

Otrzymywanie nanokapsułek:

Nanokapsułkowanie polega na wytworzeniu miceli zawierających wodny roztwór substancji leczniczej w fazie organiczno-olejowej. Do otrzymywanej w ten sposób mikrodyspersji dodaje się monomeru. Monomery osadzone na powierzchni kulistej miceli poddaje się utwardzeniu przez polimeryzację. Następnie usuwa się substancje powierzchniowo czynne, a fazę ograniczą zamienia się na wodną. W ten sposób otrzymuje się dyspersję miceli, czyli nanokapsułek w wodzie.
Nanokapsułki wysuszone metodą liofilizacji mają postać sypkiego proszku, który można łatwo rozproszyć w wodzie lub roztworze chlorku sodu.

Zastosowanie nanokapsułek:

Ze względu na ich wielkość zakłada się możliwość wstrzyknięcia dożylnego bez obawy o spowodowanie zatoru. Jak dotychczas nie są stosowane dożylnie. Prowadzone są badania na ich wykorzystanie w kroplach do oczu.

LIPOSOMY
Są tą kuliste pęcherzyki wielkości 0,01-1mikrometra, których rdzeniem jest kropelka wody, a otoczką podwójna warstwa fosfolipidów, dlatego są nazywane pęcherzykami fosfolipidowymi. Fosfolipidy to związki amfifilne. W wodzie tworzą koloidalne rozproszenie. Grupa hydrofobowa unikając kontaktu z wodą ukierunkowuje się do środka układu tworząc podwójną warstwę, której część hydrofilowa skierowana jest na zewnątrz. Otoczka lipidowa zawierająca w swoim składzie często cholesterol może być obojętna, może mieć też na swojej powierzchni ładunek dodatni lub ujemny. Liposomy mogą być jednowarstwowe, zbudowane z pojedynczej otoczki i wielowarstwowe, których błony fosfolipidowe składają się koncentrycznie na przemian z warstwami wody. Substancje lecznicze rozpuszczalne w wodzie umiejscawiają się w warstwie wodnej liposomów, a substancje hydrofobowe w części lipidowej fosfolipidów. Są stosunkowo nietrwałe. Można zwiększyć ich trwałość podczas suszenia sublimacyjnego. Zawiesiny liposomów sporządza się extempore po dodaniu do wysuszonego produktu wody i lekkim wytrząśnięciu.

Otrzymywanie liposomów

Najprostsza metoda polega na rozpuszczeniu komponentów lipidowych w rozpuszczalniku organicznym i odparowaniu rozpuszczalnika w obracającej się kolbie okrągło dennej. Do powstałego w ten sposób filmu lipidowego dodaje się wodnego roztworu substancji leczniczej i wytrząsa. Utworzone w ten sposób duże wielolameralne liposomy działaniem ultradźwięków przeprowadza się w jednolameralne. W innej metodzie rozpuszczone w eterze lipidy wstrzykuje się do fazy wodnej o temperaturze 60C. Podczas odparowywania eteru tworzą się jak w poprzedniej metodzie duże liposomy, które poddaje się działaniu ultradźwięku. W celu ułatwienia utworzenia małych, jednowarstwowych liposomów dodaje się tenzydu do układu: fosfolipid, woda, substancja lecznicza. Tenzyd usuwa się na drodze dializy.
Kolejna metoda polega na rozpuszczeniu lipidów w organicznym rozpuszczalniku z substancją leczniczą i suszeniu rozpyłowym roztworu. Otrzymany suchy proszek po rozproszeniu w wodzie tworzy liposomy o dość zróżnicowanej wielkości , najczęściej wielowarstwowe. . Uwodniono fosfolipidy w celu zmniejszenia ich wymiarów przetłacza się przez odpowiednie przegrody sączące lub poddaje homogenizacji wysokociśnieniowej przeciskając kilkakrotnie produkt przez szczelinę o regularnej średnicy.

Zastosowanie liposomów:

Największe zastosowanie jako nośniki leków cytostatycznych podawanych dożylnie. W postaci zawiesiny liposomów podawane są dożylnie daunorubicyna, doksorubicyna i amfoterycyna B. Wykazano zmniejszoną toksyczność ogólną, a zwłaszcza kardiotoksyczność oraz zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej m. in. daunorubicyny podanej w postaci liposomu. Wydaje się, że liposomy pozwolą zrealizować ideę terapii celowanej, czyli substancja lecznicza będzie dostarczona za pomocą tych nośników do określonego narządu. Można to osiągnąć poprzez modyfikację ładunku i składu liposomów, a przede wszystkim wiążąc na jego powierzchni przeciwciała dzięki czemu liposomy z zamkniętą substancją leczniczą będą gromadzić się w tkankach, w których występują specyficzne białka, np. w tkankach nowotworowych. Wykazano też zwiększone działanie przeciwbakteryjne antybiotyków, np. gentamycyny w liposomach w zakażeniach płuc wywołanych przez Klebsiella pneumoniae oraz amfoterycyny B w ogólnych zakażeniach grzybiczych. Postacie lizosomalne mogą przedłużać działanie niektórych leków stosowanych do oczu, np. pilokarpiną, a także podawanych dożylnie i podskórnie. Zamknięcie niektórych substancji leczniczych, np. witaminy A i E w liposomach ma również korzystnie wpływać na wchłanianie ich w maściach. Pewne działanie nawilżające wykazują liposomy stosowane w kremach kosmetycznych.

MIKROSFERY

To monolityczne porowate mikrokuleczki o wielkości 1-500 mikrometrów. Są to postaci leków o przedłużonym działaniu. Zbudowane są z różnego rodzaju polimerów, w których substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona. Różnią się budową o zbliżonych im kształtem , a niekiedy i wielkością mikrokapsułek, liposomów. W mikrokapsułkach substancja lecznicza w postaci płynnej lub stałej otoczone jest błoną polimerową. W mikrosferach substancja lecznicza jest inkorporowana (rozpuszczona lub zawieszona w matrycy polimerowej). Jako matryce polimerowe do sporządzania mikrosfer stosuje się: związki wielkocząsteczkowe pochodzenia naturalnego lub syntetycznego należące do różnych grug chemicznych. Najbardziej odpowiednie biozgodne polimery do wytwarzania mikrosfer podawanych pozajelitowo to syntetyczne poliestry beta i alfa- hydroksykwasów. Polimery te ulegają biodegradacji do kwasu mlekowego i glikolowego, naturalnych produktów przemiany materii, organizmów. Mikrosfery przechowuje się w postaci liofilizowanej aby zapobiec dyfuzji inkorporowanej substancji leczniczej do fazy rozpraszającej. Przed podaniem zawiesza się je w jałowym izotonicznym roztworze karmelozy sodu lub innego środka stabilizującego zawiesinę.

Zastosowanie mikrosfer:

Najczęściej jako leki do podawania pozajelitowego, stąd też stosowane do ich wytwarzania polimery powinny być zgodne z tkankami i ulegać całkowitej biodegradacji. Mikrosfery do podania pozajelitowego mają wielkość 10-50 mikrometrów i wstrzykiwane są podskórnie. Uwalnianie substancji leczniczej następuje w ciągu 1-4 miesięcy w skutek powolnej degradacji polimeru i jednoczesnej dyfuzji. Długotrwałe uwalnianie wykorzystuje się przede wszystkim w leczeniu nowotworów. Stosowane są mikrosfery z gosereliną, leuproreliną (nowotwór gruczołu krokowego i endometrioza), a także z bromokryptyną (choroba Parkinsona).
Mikrosferę można też podawać dożylnie i bezpośrednio do tkanki nowotworowej przez co dokonuje się zamknięcia naczynia. W ten sposób uzyskuje się duże stężenie substancji leczniczej w nowotworze przy jego nieznacznym stężeniu w krążeniu ogólnym.

TABLETKI – tabulettae compressi, tabulettae comprimata
wg FP VI są stałą, dozowaną postacią leku zawierającą w swym składzie 1 lub kilka substancji leczniczych. Otrzymywane są najczęściej przez bezpośrednie tabletkowanie substancji leczniczej z pomocniczymi lub po uprzedniej granulacji. Najczęściej mają kształt płaskich, lub obustronnie wypukłych krążków, lecz dopuszczalne są też inne kształty. Powinny charakteryzować się jednolitą powierzchnią. Zawierają określone dawki substancji leczniczych. Stanowią postać leków najczęściej dziś stosowaną, dzieje się tak ze względów ekonomicznych, terapeutycznych i technologicznych. Substancja lecznicza w postaci tabletki może być stosowana doustnie i uwalniana w różnych odcinkach przewodu pokarmowego z różną szybkością, może być też stosowana do jam ciała, do implantacji, do przygotowywania roztworów doustnych, do wstrzyknięć, kropli do oczu i innych celów. Tabletki zapewniają maksymalną trwałość substancji leczniczych. Odpowiednie postępowanie technologiczne zapewnia również trwałość mieszanin niezgodnych ze sobą, chroni przed czynnikami zewnętrznymi, a także przed wpływem środowiska kwaśnego lub zasadowego przewodu pokarmowego. W postaci tabletek można stosować nie tylko substancje stałe, lecz też półpłynne i płynne o dużej prężności pary. Rodzaj tabletki i miejsce wchłaniania substancji leczniczej w istotny sposób wpływają na jej działanie terapeutyczne. Tym celom podporządkowane są zabiegi technologiczne. Np. po podaniu diazotanuizosorbidu podjęzykowo, działanie terapeutyczne występuje już po kilkudziesięciu sekundach i trwa około 2 godzin. Z tej samej tabletki po połknięciu substancja lecznicza wchłania się wolniej i działa dopiero po około 20 minutach i przez 4 godziny. Podając tabletki o przedłużonym działaniu skutek uzyskuje się po około 30-60 minutach i trwa on najdłużej 10-12 godzin.

PODZIAŁ TABLETEK
1. Tabletki do podawania doustnego
1.1 tabletki uwalniające substancję leczniczą w jamie ustnej
1.1.1 tabletki do ssania inaczej dulci tabulettae – w tej postaci stosuje się głównie substancje lecznicze o działaniu miejscowym np. antyseptyki w leczeniu zakażeń bakteryjnych jamy ustnej lub gardła, środki ściągające, miejscowo znieczulająco, olejki eteryczne. Zawierają substancje spowolniające proces rozpuszczania, a nie zawierają substancji rozsadzających. Mogą mieć postać tabletek prasowanych lub pastylek.
1.1.2 tabletki podjęzykowe czyli tabulettae sublinquales – stosuje się najczęściej do substancji leczniczych o działaniu ogólnym, gdy zachodzi konieczność uzyskania jak najszybszego skutku terapeutycznego. Najczęściej podaje się w tej postaci leku, leki używane w chorobie niedokrwiennej serca (nitrogliceryna, diazotanizosorbidu) oraz do szybkiego obniżenia ciśnienia krwi (nifedypina)
1.1.3 tabletki podpoliczkowe czyli tabulettae buccales inaczej dopoliczkowe – wywierają działanie ogólne, są stosowane dla substancji nie wchłaniających się z przewodu pokarmowego lub ulegających w nim efektowi pierwszego przejścia. Mogą przez dłuższy czas przylegać do błony śluzowej policzka lub górnego dziąsła (zawierają polimery bioathezyjne), wykazując przedłużone działanie, np. preparaty z nitrogliceryną.
1.1.4 tabletki do rozgryzania i żucia czyli tabulettae masticatoriae – w jamie ustnej następuje dokładne wymieszanie masy tabletki ze śliną. Wchłanianie substancji leczniczej do krwiobiegu następuje częściowo przez błonę śluzową jamy ustnej, a częściowo w żołądku po połknięciu rozgryzionej lub żutej masy. Zaletą tej postaci leków jest tez łatwiejsze połykanie. W tej formie występują przede wszystkim tabletki przeciw nadkwasocie (pogryziona tabletka szybciej ulega całkowitemu rozpadowi w żołądku) i witaminy szczególnie stosowane w pediatrii (jest ułatwione połykanie), w postaci tabletek do żucia mogą występować też leki przeciwhistaminowe.
1.2 tabletki do połykania – tabulettae per orales
1.2.1 tabletki uwalniające substancję leczniczą w żołądku – są tabletkami o krótkim czasie rozpadu i nie modyfikowanej szybkości uwalniania. Substancja wchłania się przede wszystkim w żołądku i w mniejszym zakresie dalszych odcinkach przewodu pokarmowego.
1.2.2 tabletki uwalniające substancję leczniczą w jelicie cienkim czyli dojelitowe inaczej tabulettae entero solubilae – rozpad tabletek i wchłanianie substancji leczniczej następuje w jelicie cienkim
1.2.3 tabletki o przedłużonym uwalnianiu czyli o modyfikowanej szybkości uwalniania czyli tabulettae pro longatae – wchłanianie substancji leczniczej zachodzi w sposób spowolniony w całym odcinku przewodu pokarmowego.
1.3 tabletki do celów diagnostycznych – należą do nich między innymi z siarczanem baru, służą do określenia czynności motorycznych przewodu pokarmowego. Za pomocą tabletek tego typu można np. określić pH przewodu pokarmowego lub inne funkcje fizjologiczne. Nie zawierają substancji aktywnych, które mogłyby ulegać wchłanianiu
2. Tabletki do sporządzania płynów – służą do sporządzania ex tempore roztworów lub zawiesin do użytku zewnętrznego lub wewnętrznego. W tym celu tabletkę umieszcza się w wodzie, rzadziej w innym płynie.
Jest to forma wygodniejsza niż proszki dozowane przeznaczone do tego celu. Szczególny typ to tabletki musujące czyli tabulettae effervescentaes, służące do sporządzania roztwór do picia, czyli saturacji. Tabletki stosowane są też do sporządzania płynów o specjalnym stosowaniu, np. tabletki z enzymami, papainą i pankreatyną służą do otrzymywania roztworów czyszczących do szkieł kontaktowych.
3. Tabletki do wprowadzania do jam ciała
3.1 tabletki dopochwowe czyli tabulettae vaginales
3.2 tabletki do zębodołu czyli tabulettae denticori
4. Tabletki do stosowania pozajelitowego

4.1 tabletki do implantacji czyli tabulettae implantabilae

4.2 tabletki do sporządzania roztwór do wstrzykiwań czyli tabulettae ad injectiones

TABLETKARKI
są to urządzenia służące do prasowania granulatów lub proszków w celu otrzymania tabletek. Zasadniczymi elementami tabletkarki są: matryca, stempel dolny i lej dozujący. Matryce są jedno lub wielootworowe. Otwory mogą mieć kształt koła, elipsy, kwadratu, prostokąta, trójkąta itd. Identyczny kształt mają też stemple, które mogą być płaskie, sferyczne lub głęboko sferyczne. Na ich powierzchni często rytowane są nazwy tabletek, dawki, kreski dzielące lub krzyżyki. W procesie tabletkowania rozróżnia się 3 etapy:
- napełnianie matrycy masą tabletkową
- sprasowanie
- wypchnięcie tabletki z otworu matrycy
Ze względu na konstrukcję, rozróżnia się 2 typy tabletkarek
1. Uderzeniowe czyli ekscentryczne
2. Obrotowe czyli rotacyjne
Ad 1. W tabletkarkach uderzeniowych ruch obrotowy silnika napędowego zostaje zamieniony na ruch pionowy oraz poziomy czyli zwrotny leja nasypowego. Ruchomy lej dozujący nasypuje masę tabletkową do matrycy. Objętość masy wypełniającej otwór matrycy jest regulowana położeniem stempla dolnego, najniższe położenie do największe wypełnienie. W następnej fazie lej dozujący cofa się a stempel górny obniża i zagłębiając się w otworze matrycy, prasuje masę tabletkową. Wywierane ciśnienie (nacisk) zależy od głębokości zanurzenia stempla, trwa bardzo krótko i stempel górny podnosi się natychmiast do góry. W tych dwóch etapach czyli napełnianie matrycy i prasowanie, stempel dolny jest przez cały czas nieruchomy. W tabletkarkach uderzeniowych specjalnej konstrukcji stempel dolny bierze też aktywny udział wprasowaniu, unosi się on nieco do góry przy najniższym położeniu stempla górnego. W trzecim etapie stempel dolny unosząc się do góry, wypycha tabletkę. Z chwila osiągnięcia przez niego maksymalnego położenia, lej dozujący przesuwa się na otwór matrycy, przesuwając jednocześnie tabletkę do zsypu. Następuje ponowne nasypanie masy tabletkowej do matrycy i cykl pracy ulega powtórzeniu
Ad 2. Na centralnej osi napędowej umieszczona jest okrągła tarcza czyli rotor. W umieszczonych na jej obwodzie gniazdach wmontowane są jedno lub wielootworowe matryce. W górnej części rotora nad matrycami znajdują się łożyska ślizgowe, w których umieszczane są stemple górne. Stemple górne i dolne nie są przymocowane i mogą się przesuwać w kierunku pionowym. Zakończenia stempli, czyli głowice przesuwają się w czasie ruchu rotora po prowadnicach, które regulują położenie stempli. W czasie prasowania proszku, głębokość zanurzenia stempli w matrycy regulują tarcze dociskowe. Lej nasypowy tabletkarki rotacyjnej jest nieruchomy. W trakcie przesuwu rotora pod lejem, granulat zostaje nasypany do otworu matrycy, w tym czasie stempel dolny znajduje się w swym najniższym położeniu, a górny – w najwyższym. Na skutek dalszego obrotu tarczy, stempel górny opierając swoją głowicę na prowadnicy zanurza się w otworze matrycy, następuje stopniowe prasowanie proszku. W końcowym etapie prasowania, stempel górny i dolny dociskane są za pomocą tarcz dociskowych. Przy dalszym obrocie rotora stempel górny podnosi się za pomocą prowadnicy do góry, w tym czasie stempel dolny przesuwa się na górne położenie i wypycha tabletkę. Zgarniacz przesuwa tabletkę do odbieralnika. Dalszy obrót rotora, powoduje obniżenie stempla dolnego i maksymalne podniesienie górnego. Matryca przesuwa się pod lej nasypowy i cykl się powtarza.

Różnice w działaniu tabletkarek uderzeniowych i rotacyjnych:
w tabletkarkach uderzeniowych lej nasypowy jest ruchomy a matryca nieruchoma, a w tabletkarkach rotacyjnych jest odwrotnie. Stały przesuw leja dozującego jak to ma miejsce w tabletkarce uderzeniowej, może się przyczynić do rozwarstwienia masy tabletkowej oraz spowodować jej rozdrobnienie. Podczas prasowania granulatu, w większości tabletkarek uderzeniowych stempel dolny pozostaje nieruchomy, natomiast w tabletkarce rotacyjnej prasowanie następuje przy udziale obydwu stempli. Czas wywierania nacisku w tabletkarce uderzeniowej jest krótki, a w rotacyjnej stopniowo się zwiększa. Różnice te mają wpływ na jakość tabletek ponadto, podczas stopniowego prasowania jest większa możliwość usunięcia zaadsorbowanego na powierzchni granulatu powietrza. Wydajność tabletkarek rotacyjnych jest wielokrotnie większa od uderzeniowych.

SKŁAD I SPOSÓB PRZYGOTOWYWANIA MASY TABLETKOWEJ
na proces tabletkowania i jakość tabletkowania ma przede wszystkim wpływ, skład i sposób przygotowania masy tabletkowej, właściwości fizyczne masy oraz czynniki mechaniczne czyli nacisk stosowany podczas prasowania. Tabletki można otrzymać prasując mieszaninę substancji leczniczych i pomocniczych bezpośrednio po wymieszaniu lub po uprzednim jej zgranulowaniu. W jednym i w drugim przypadku poza nielicznymi wyjątkami np. chlorek sodu, konieczny jest dodatek substancji poślizgowych. Zadaniem ich jest zmniejszenie tarcia między cząsteczkami proszku lub ziarnami granulatu. Granulaty o dużym tarciu wewnętrznym trudno zsypują się do matrycy i nie wypełniają jej całkowicie. Do substancji poślizgowych zalicza się też środki antyadhezyjne i smarujące. Środki antyadhezyjne zmniejszają przyczepność masy tabletkowej do stempli i matrycy, a środki smarujące zmniejszają tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy. Typowe działanie poślizgowe ma talk, talk silikonowy, wysuszona skrobia, krzemionka koloidalna. Jako środki smarujące można stosować substancje rozpuszczalne w wodzie np. kwas fumarowy, laurylosiarczan sodu, makr ogol 4000 i 6000 oraz substancje nierozpuszczalne w wodzie, np. stearynian wapnia lub magnezu. Do dobrych środków smarujących należą również: parafina stała, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy. Istnieje możliwość przeprowadzenia w procesie mikrokapsułkowania płynnych środków smarujących jak parafina ciekła lub olej silikonowy w postać pseudostałą. Mikrokapsułki czyli mikrokulki płynnego środka smarującego, otoczone guma arabską lub żelatyną pękają w czasie nacisku stempli, środek smarujące wypływa i pokrywa równomiernie powierzchnię granulatu. Substancje przede wszystkim i charakterze hydrofobowym np. stearynian wapnia, magnezu, parafina stała, talk silikonowy odgrywają jednocześnie rolę środków antyadhezyjnych.

1. Przygotowanie masy tabletkowej z uwzględnieniem granulacji
po otrzymaniu granulatu przed tabletkowaniem dodaje się odpowiednią ilość substancji poślizgowej, po wymieszaniu kontroluje się jakość masy tabletkowej. Jeśli nie jest możliwe natychmiastowe tabletkowanie przygotowanej masy, to należy ja przechowywać w szczelnych opakowaniach, chroniąc w ten sposób przed zmianami mechanicznymi, mikrobiologicznymi i ewentualna zmianą wilgoci.
2. Przygotowanie masy tabletkowej z pominięciem granulacji, czyli tabletkowanie bezpośrednie
ma duże znaczenie dla jakości tabletek i ekonomiki produkcji, eliminuje bowiem niektóre czynniki wpływające na trwałość substancji leczniczej, np. wodę lub inne rozpuszczalniki w etapie zwilżania oraz działanie temperatury w procesie suszenia. Eliminując granulowanie masy tabletkowej oszczędza się czas i energię. Tabletki otrzymywane z pominięciem granulacji, charakteryzują się z reguły korzystniejszymi wskaźnikami wytrzymałościowymi i krótszym czasem rozpadu od otrzymanych przez prasowanie granulatu. Czas rozpadu nie ma też tendencji do wydłużania się podczas przechowywania. Tabletkowanie bezpośrednie można tez zastosować do niektórych pojedynczych substancji lub do mieszaniny z odpowiednim środkiem pomocniczym. Najczęściej bezpośrednio można tabletkować substancje krystalizujące tylko w układzie regularnym. Substancje, które można bezpośrednio tabletkować bez dodatku substancji pomocniczych to: kwas acetylosalicylowy, siarczan glinu, ałun amonowy, bromek amonowy, węglan amonowy, chlorek amonowy, jodek amonowy, kwas benzoesowy, tlenek wapnia, wodzian chloranu, siarczan żelaza, bromek litu, tlenek magnezu, siarczan magnezu, bromek potasu, chlorek potasu, jodek potasu, nadmanganian potasu, winian potasu, kwas salicylowy, octan sodu, bromek sodu, jodek sodu, fosforan sodu, siarka, tiomocznik, mocznik, siarczan cynku. Ze względu na to, że tylko niektóre substancje mogą być tabletkowane bezpośrednio, znacznie większe znaczenie praktyczne ma metoda tabletkowania mieszaniny substancji leczniczej z odpowiednimi substancjami pomocniczymi. Substancje te mają zdolność zwiększania plastycznej deformacji i sypkości masy tabletkowej. Należą do nich przede wszystkim: celuloza mikrokrystaliczna, pochodne celulozy, laktoza, glukoza, mannitol, sorbitol, skrobia modyfikowana oraz sole nieorganiczne.

1. Celuloza mikrokrystaliczna należy do najlepszych substancji pomocniczych, ma właściwości wiążące, rozsadzające i poprawiące sypkość, dodaje się ją do masy tabletkowej w ilości 5 do 50%
2. Celuloza sproszkowana (elcema 250) i pochodne celulozy takie jak: metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza i karmeloza sodu są czynnikami ułatwiającymi kompresję
3. Guma arabska, żelatyna, amyloza i glikole polioksyetylenowe stosowane w odpowiednich mieszaninach mogą odgrywać podobną rolę (kompresja)
4. Laktoza – stosuje się wysuszoną rozpyłowo z dodatkiem protein, w procesie krystalizacji można otrzymać beta laktozę, która jest bardziej przydatna z powodu lepszej rozpuszczalności i lepszej spójności, stosuje się ją w ilości w ponad 50% masy tabletkowej. Ze względu na znaczną zawartość laktozy i białek, wykorzystuje się również w procesie bezpośredniego tabletkowania - serwatkę suszoną rozpyłowo
5. Glukoza – tabletki z jej dodatkiem twardnieją podczas przechowywania i wydłuża się ich czas rozpadu. Dlatego korzystniejsze jest stosowanie mieszaniny glukozy z laktozą

6. Sorbitol – należy mieć na uwadze jego właściwości higroskopijne

7. Mannitol – dobra i popularna substancja pomocnicza

8. Modyfikowana skrobia – często stosowany jest Starch 1500

9. Sole nieorganiczne – ważną rolę odgrywają fosforany wapnia zwłaszcza uwodniony wodorofosforan wapnia (di-tab) oraz węglan wapnia

(poniżej znajduje się część od klasy „a”)

POWLEKANIE TABLETEK

Jest procesem technologicznym prowadzącym do nałożenia otoczki na tabletkę, zwaną w tej metodzie rdzeniem. Otoczki w zależności od celu powlekania mogą mieć różny skład, kształt i grubość.

Tabletki mogą być nawlekane:

*otoczką cukrową (tabletki drażowe-drażetki)

*subst. wielkocząsteczkowe (tabletki powlekane)

W drażetkach otoczkę stanowi sacharoza i otoczka stanowi 30-80% masy tabletki. W tabletkach powlekanych otoczka stanowi 2-8%masy tabletki.

1.Cel powlekania

Można chronić w ten sposób tabletki przed wpływem warunków atmosferycznych ( tlen, CO2, światło, wilgoć). Uzyskuje się w ten sposób estetyczny wygląd, maskując jednocześnie przykry smak lub zapach subst. leczniczej.

Stosując powlekanie można oddzielić wzajemnie niezgodne subst. Otoczka chroni tabletkę przed utratą subst. lotnych. Powlekanie wykorzystuje się do sporządzania tabletek dojelitowych.

Otoczka odporna na działanie soku żołądkowego sprawia, że tabletki ulegają rozpadowi i uwalniają lek dopiero w jelicie cienkim.
Tabletki dojelitowe wykonuje się w celu:

*zapobiegania inaktywacji subst. leczniczej w kwaśnym środowisku żołądka

*ochrony błony śluzowej żołądka przed drażniącym działaniem subst., np. metionina powoduje odruch wymiotny

*zapobiega zakłóceniom procesu trawiennego przez subst. zasadowe

*zlokalizowania działania w jelitach, np. antyseptyki jelitowe, subst. przeciw pasożytom jelitowym. Tabletki dojelitowe z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), np. Biklogenel mogą zawierać w zew. dodatkowej otoczce (rozpuszcz. w żołądku) subst. wywierające działanie ochronne na błonę śluzową przeciw pokarmowe, np. mizoprostol, czyli pochodna prostaglandyny E.

Powlekanie wykorzystuje się też przy otrzymywaniu stałych postaci leku o przedłużonym działaniu. Powlekać można proszki, granulaty, peletki i tabletki.

2. Metody powlekania

a) powlekanie w bębnie drażerskim

najstarsza metoda stale doskonalona, najczęściej stosowana. Stosuje się różne bębny drażerskie od najmniejszych typu laboratoryjnego (poj. 1-2kg) do przemysłowych o załadunku 50-750kg.

W procesie powlekania można wyróżnić dane etapy:

*natryskiwanie medium powlekającego na rdzenie

*suszenie

*odprowadzanie par rozpuszczalnika

Do natrysku stosuje się dysze powietrzne lub ciśnieniowe. Suszenie i odprow. Par rozpuszcz. Ma istotny wpływ na jakość powlekanych tabletek. Przy powlekaniu wodnymi roztworami lub zawiesinami czas suszenia jest stosunkowo długi, zwiększa to możliwość niekorzystnego wpływu wilgoci na subst. lecznicze zawarte w rdzeniu.

b) powlekanie w warstwie fluidalnej (metoda Wrustera)

rdzenie unoszone są prądem ciepłego powietrza w komorze i spryskiwane są roztw. powlekającymi za pomocą dyszy umiejscowionej w dolnej lub górnej części komory. Ilość nanoszonego roztw. lub zaw. Jest tak regulowana aby szybko wyschła na rdzeniu. Szybkość suszenia reguluje się temperaturą powietrza i jego wilgotnością. Powietrze unosi rdzenie, rozdziela i suszy. Metoda wykorzystywana w skali laboratoryjnej od kilkudziesięciu do kilkunastu kg rdzeni jak i przemysłowej kilkadziesiąt kg rdzeni. Jest znacznie szybsza i ekonomiczniejsza od metody powlekania w bębnie drażerskim.

Produkowane są urządzenia do fluidyzacyjnego powlekania nie tylko tabletek, ale też proszków, granulatów, peletek.

c) powlekanie przy użyciu tabletkarki

Jest powlekaniem na sucho, a otrzymywane drażetki nazywamy tabl. płaszczowymi. Rdzenie przeznaczone do powlekania powinny mieć pow. Nie zbyt gładką, porowatą w celu zwiększenia przyczepności otoczki. Uzyskuje się taką powierzchnię tabletkując granulat o większej ziarnistości i twardości. Ogranicza się dodatek środków poślizgowych. Granulat tworzący powłoczkę musi mieć odpowiednią elastyczność , charakteryzować się wystarczającą siłą wiązania wew. i wiązania do powierzchni rdzenia. W jego skład często wchodzi laktoza, sacharoza, tragakanta, talk i barwniki. Tabletki płaszczowe są bardzo dogodną formą oddzielania substancji leczniczych z których jedne są w otoczce, drugie w rdzeniu. Ma to miejsce przy tabletkowaniu substancji niezgodnych, lub przy otrzymywaniu tabletek o przedłużonym działaniu.

TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU

Zadaniem doustnych tabletek o przedłużonym działaniu jest zapewnienie stałego stężenia terapeutycznego substancji leczniczej w organizmie chorego przez dłuższy czas (8-12h, nawet do 24h) niż przy stosowaniu tabletek zwykłych,.

W większości przypadków subst. lecznicze w postaci tabletek doustnych zwykłych o nie zmodyfikowanym uwalnianiu trzeba podawać 3-4 razy dziennie. Po podaniu leku jego stężenie zwiększa się często powyżej terapeutycznego, a następnie w skutek eliminacji zmniejsza się co wymaga przyjęcia następnej tabletki w stosunkowo krótkim czasie.

Postacie leku o przedłużonym działaniu moją zapewnić stężenie substancji leczniczej na stałym i skutecznym poziomie przez co najmniej 8-10h, oraz zmniejszyć sumarynną dawkę w ciągu doby. Eliminuje to kilkukrotne przyjmowanie leku w ciągu dnia jak i często w nocy, ogranicza też działanie niepożądane leku.

Przedłużone działanie leku na drodze technologicznej uzyskuje się przez spowolnienie uwalniania substancji leczniczej, tak że uwalnianie zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego w ciągu kilkunastu godzin, chociaż tereniny o przedłużonym działaniu i przedłużonym uwalnianiu można uznać za równoważne, właściwy jest ten drugi.

Stężenie leku we krwi przez dłuższy czas można uzyskać pod warunkiem, że w tabletce lub kapsułce o przedłużonym uwalnianiu zawarta będzie większa dawka substancji leczniczej od formy szybkouwalniającej. Przypadkowe natychmiastowe uwalnianie całej dawki na skutek uszkodzenia otoczki zagraża nawet życiu chorego. Opracowania technologiczne postaci leku o przedłużonym uwalnianiu dotyczą zasadniczo substancji o krótkim okresie półtrwania stosowanych przede wszystkim w chorobach przewlekłych. Za celowe uznaje się też sporządzanie postaci leku o przedłużonym uwalnianiu substancji leczniczej o dłuższym okresie biologicznego półtrwania . Nie wskazana jest tego typu forma leku dla substancji leczniczej wykazująco małą różnicę między dawką leczniczą, a toksyczną. Wyjątki: nitrogliceryna, atropina resorbujących się tylko w górnym odcinku przewodu pokarmowego.

1.Metody otrzymywania:

Można uzyskać przez:

-spowolnienie wchłaniania

-zahamowanie wydalania

-zahamowanie biotransformacji

Najważniejsze znaczenie praktyczne ma spowolnienie wchłaniania przez spowolnienie uwalniania substancji z postaci leku. W tym celu wykorzystuje się powlekanie i inkorporowanie, a rzadziej kompleksowanie lub wiązanie substancji leczniczych na jelitach. Szybkość uwalniania można zmniejszyć modyfikując proces krystalizacji i przez modyfikacje chemiczną substancji leczniczej.

2.Metoda powlekania

Ma zastosowanie w odniesieniu do kryształów substancji leczniczej granulatu i peletek. Kryształy, peletki, granulaty dzieli się na kilka części. Jednej z nich nie pokrywa się wcale, substancje lecznicze rozpuszcza się natychmiast (dawka inicjująca). Na następne części nanosi się otoczki różnej grubości tej samej rozpuszczalnej substancji powlekającej. Uzyskuje się w ten sposób różny czas uwalniania następnych porcji substancji leczniczej (dawka podtrzymująca)

Podobny skutek można uzyskać powlekając substancjami rozpuszczającymi się w zależności od pH. W różnych odcinkach przewodu pokarmowego lub pod wpływem enzymów. W przypadku zastosowania otoczki nierozpuszczalnej w przewodzie pokarmowym uwalnianie odbywa się na zasadzie dyfuzji. Szybkość dyfuzji reguluje głównie grubość i przepuszczalność powłoki.

Mieszając różne polimery o różnym stopniu przepuszczalności powłoki uzyskuje się otoczki o żądanej szybkości uwalniania substancji leczniczej. Bardzo często uzyskuje się przedłużone uwalnianie przez powlekanie peletek. W celu uzyskania odpowiedniego profilu uwalniania w kapsułce umieszczone są w różnych stosunkach ilościowych peletki niepowlekane i powlekane różnymi otoczkami o różnej grubości. W rezultacie otrzymuje się natychmiastowe (dawka inicjująca) jak i spowolnione (modyfikowane uwalnianie i wchłanianie). Takie formy leku, zwane często wielozbiornikowymi lub wielokompartmentowym przewyższą tabletki, czyli postacie jednozbiornikowe. Zapewniają przede wszystkim skuteczniejszą kontrolę uwalniania i wchłaniania substancji leczniczej. Ponadto przypadkowe, np. przez rozgryzanie zniszczenie otoczek lub rdzenia, zaburzenia uwalniania może dotyczyć tylko części, a nie wszystkich mikrozbiorników. Podaniu dochodzi do równomiernego zmieszania się z treścią pokarmową, nie ma więc niebezpieczeństwa przylegania całej dawki do jednego miejsca bł. Sluzowej. Postaci te mają możliwość dozowania substancji które, w procesie klasycznego tabletkowania magą dawać niezgodności. Możliwe jest też tabletkowanie peletek. W tabletkach można zawrzeć większą dawkę leku i dopuszczalne jest dzielenie tabletek bez wpływu na profil uwalniania substancji leczniczej..

Specjalnym rodzajem tabtabl. Powlek. O przedłużonym uwalnianiu jest tzw. Elementarna pompa osmatyczna stanowiąca doustny system terapeutyczny. Znane też są koncepcje wytwarzania tabletek powlekanych zawierające w otoczce dodatkowe substancje, tzw. Porofory.

Podczas wędrówki tabletki przez przewód pokarmowy zwiększa sioę stopniowo przepuszczalność otoczki, gdyż porofory ulegają rozpuszczeniu lub pęcznieją. Dzięki ciągłemu zwiększaniu przepuszczalności otoczki nie maleje szybkość uwalniania substancji leczniczej mimo jej ubytków tabletce. Jako porofory znajdują zastosowanie związki rozpuszczalne w soku żołądkowym, pęczniejące w soku żołądkowym, rozpuszczalne w jelicie cienkim, a także ulegające trawieniu w drężnicy.

a)metoda inkorporowania

Polega na zawieszeniu substancji leczniczej w nośniku opóźniającym uwalnianie : hydrofilowym, liofilowym, nierozpuszczalnym w przewodzie pokarmowym.

*Nośniki hydrofilowe:

Stosowane są : metyloceluloza, karmelowa sodu, hydromyloza, alginiany, polimery kw. akrylowego, śluz roślinny. Postacią leku inkorporowanego z substancją hydrofilową są najczęściej tabletki. Można je otrzymać prasując bezpośrednio mieszaninę substancji leczniczej z nośnikiem, lub prasując inkorporowany granulat. Tabletka w przewodzie pokarmowym pęcznieje, tworzy hydrożel o dużej lepkości, opóźniający dyfuzje substancji leczniczej. Często tabletki wykonane są jako dwuwarstwowe. Jedna warstwa zawiera dawkę inicjującą , rozpada się i uwalnia lek w żołądku, druga dopasowana do niej stanowi tabletkę o przedłużonym uwalnianiu. Możliwe jest też wytwarzanie tabletek, których substancje zawieszona stanowi rdzeń, a dawka inicjująca znajduje się w otoczce. Rdzeń może być izolowany otoczką dojelitową.

*Nośniki liofilowe:

W przypadku zawieszenia substancji leczniczych w środowisku liofilowym uwalnia się ona stopniowo w miarę enzymatycznego trawienia lub rozpuszczenia w zależności od pH. Jako substancja liofilowe stosuje się: wosk pszczeli, olbrot, monoditriglicerydy kw. stearynowego i palmitynowego., kw. stearynowy, najczęściej są to mieszaniny tych substancji. W najprostszym przypadku substancje lecznicze miesza się ze stopionym nośnikiem, zestala się i przeciera przez sito. Często wykorzystuje się metodą rozpyłowego suszenia. Otrzymuje się wówczas granulat w formie proszku lub rozpryskowego zestawienia stopionego nośnika z zawieszoną substancją leczniczą, otrzymuje granulat w formie mikrokulek. Uzyskane granulaty z reguły tabletkuje się, a mikrokulki umieszcza w żelatynowych kapsułkach. Tabletki są najczęściej dwuwarstwowe. Jedna warstwa stanowi tradycyjną tabletkę lub otoczkę, z której natychmiast uwalnia się dawka inicjująca, druga zaś jest tabletką o przedłużonym działaniu.

*Nośniki nierozpuszczalne w przewodzie pokarmowym:

Zawierają substancje w nierozpuszczalnym przewodzie pokarmowym nośniki otrzymuje się tzw. Tabletki szkieletowe zwane też matrycowymi. Składają się z nierozpuszczalnego w przewodzie pokarmowym szkieletu i rozpuszczalnych substancji leczniczych Tabletki matrycowe nie rozpadają się w całym przewodzie pokarmowym. Substancja lecznicza uwalnia się na skutek dyfuzji. Proces spowalnia konieczność wnikania cieczy do wnętrza kapilar tabletki. Następuje rozpuszczenie substancji leczniczej i dyfuzja roztworu na zewnątrz tabletki. W miarę wypłukiwania z zewnątrz warstw, szybkość ta maleje, gdyż droga rozpuszczalnika i roztworu się wydłuża. Regulatorem szybkości uwalniania są też substancje obojętne wypełniające łącznie z substancją leczniczą kapilary. Trudno rozpuszczalne spowolniają, a łatwo rozpuszczalne przyspieszają uwalnianie. Uwalnianie uzależnione jest od wielkości kapilar i ich kształtu zastosowanego nacisku podczas tabletkowania, właściwości tworzywa matrycy i lepiszcze.

b)Metoda kompleksowania

Polega na tworzeniu trudno rozpuszczalnego kompleksu substancji leczniczej ze związkiem wielkocząsteczkowym, np. digoksyny z karboksymetylocelulozą lub psychedryny z taminą, chinidyny z kw. poligalaturonowym. Otrzymane produkty w kształcie granulatu umieszcza się w kapsułkach lub tabletkuje. Uwalniają one stopniowo, w miarę rozkładu kompleksu substancji leczniczej w przewodzie pokarmowym.

c)Metoda wiązania substancji leczniczej na jonitach:

Zastosowane w przypadku substancji o charakterze kwasowym lub zasadowym. Na zasadzie wymiany jonowej osadza się na kationitach leki o charakterze zasadowym, np. alkaloidy, na anionitach leki o charakterze zasadowym, np. barbiturany. Uwalnianie odbywa się na zasadzie wymiany jonowej w środowisku przewodu pokarmowego. Można je podawać w formie kapsułek, łatwo można je tabletkować. Jednak uwarunkowania fizjologiczne ograniczają ich wykorzystanie. Uwalnianie jest uzależnione od siły jonowej i pH soku żołądkowego oraz jelitowego. Stąd też możliwość różnic osobniczych w uwalnianiu.

3.UWAGA do przyjmowania leków o przedłużonym działaniu:

chorego poinformować o sposobie zażywania leku o przedłużonym uwalnianiu

tabletek, ani kapsułek nie wolno dzielić z wyjątkiem do przystosowanych do tego tabletek z kreską podziałową

dzielenie tabletek może zmienić ich powierzchnię, od której zależy szybkość zależy szybkość uwalniania

dzielenie z otoczką jelitową niszczy otoczkę i powoduje szybkie uwalnianie w żołądku substancji leczniczej co może być bardzo niebezpieczne z powodu zbyt dużej dawki jednorazowej, lub inaktywacji leku.

chory nie powinien popijać leku gorącymi płynami (możliwość stopienia hydrofobowego nośnika) lub płynem zawierającego alkohol

konieczne jest też ze względu na przyzwyczajenie chorych 3-4 razy na dobę zwrócenie uwagi na mniejszą częstotliwość dawkowania 1-2 razy na dobę

należy informować w przypadku tabletek matrycowych, że wydalanie ich w stanie w stanie niezmienionym nie zmniejsza zawartości leczniczej.