PATOFIZJOLOGIA CHORÓB TARCZYCY
POWTÓRZENIE Z FIZJOLOGII:
Do syntezy prawidłowych cząsteczek tyroksyny i trijodotyroniny potrzebne są atomy jodu. Dobowe zapotrzebowanie człowieka na jod wynosi ok. 150 μg i w krajach, w których joduje się sól kuchenną, jest pokrywane z nawiązką. Tuż po absorpcji w jelicie cienkim atomy jodu ulegają redukcji do anionów jodkowych. W tej postaci są transportowane w układzie krążenia i aktywnie wychwytywane przez komórki tarczycy. Tarczyca ma strukturę pęcherzykową, przy czym naczynia włosowate doprowadzające krew biegną od zewnętrznej strony pęcherzyków. Od strony „włośniczkowego” bieguna komórki tarczycy zachodzi aktywny wychwyt jodu z krwi, a tuż po wniknięciu do komórek tarczycy aniony jodkowe są ponownie utleniane przez peroksydazę tarczycową do jodu atomowego, który następnie jest transportowany w kierunku „wewnatrzpecherzykowego” bieguna komórek tarczycy, a ostatecznie ulega egzocytozie do światła pęcherzyka. Wewnątrz pęcherzyków tarczycy znajduje się coś, co patomorfolodzy określają jako „koloid”. Główne składniki koloidu to woda oraz tyreoglobulina. Znajdują się tam też odpowiednie ilości wszystkich enzymów niezbędnych do syntezy hormonów tarczycy (tyroksyny i trijodotyroniny). Tyreoglobulina jest białkiem o masie cząsteczkowej ok. 660 kDa i ma strukturę łańcucha polipeptydowego z odgałęzieniami bocznymi w postaci reszt tyrozynowych. Etapy syntezy hormonów tarczycy są następujące:
jodowanie reszt tyrozynowych (synteza jodotyrozyn)
sprzęganie jodotyrozyn do jodotyronin. W wyniku sprzęgania dwóch cząsteczek dijodotyrozyny powstaje cząsteczka tyroksyny, zaś w wyniku sprzęgania monojodotyrozyny z dijodotyrozyna może powstać trijodotyronina lub jej nieaktywny fizjologicznie izomer – tzw. odwrotna trijodotyronina. Powstawanie odwrotnej trijodotyroniny zwiększa sie przy przewlekłym niedoborze lub zwiększonym zużyciu substratów energetycznych (głodowanie, wczesne dzieciństwo).
Odłączanie aktywnych jodotyronin od łańcucha głównego tyreoglobuliny oraz ich transport w poprzek komórek tarczycy (w kierunku odwrotnym do jodu), a następnie uwalnianie do krwi to procesy, które nasilają się pod wpływem TSH (tyreotropiny). TSH jest wydzielana w przysadce mózgowej pod wpływem uwalnianej z podwzgórza tyreoliberyny (TRH). Zarówno tyroksyna, jak i trijodotyronina hamują zwrotnie uwalnianie TSH i TRH. W ten sposób prawidłowe funkcjonowanie osi podwzgórze – przysadka – tarczyca jest regulowane na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego.
Czy oś podwzgorze-przysadka-tarczyca może podlegać jakimś wpływom zewnętrznym?
Tak. Stwierdzono np., że w okresie wczesnodziecięcym wydzielanie TSH przez przysadkę może wzrastać pod wpływem ekspozycji na niskie temperatury otoczenia. U starszych dzieci i u dorosłych zjawisko to zanika. Do pewnego stopnia wydzielanie TSH może być tez regulowane przez leptynę. Przy skrajnie niskim poziomie leptyny we krwi wydzielanie TSH może się zmniejszyć. Ten efekt jest w dużej mierze odpowiedzialny za metaboliczne efekty przewlekłej restrykcji kalorycznej. W warunkach niedoboru ilościowego żywności działanie tego mechanizmu ułatwia ludziom przetrwanie, natomiast przy odchudzaniu się dietami niskokalorycznymi – utrudnia (spowalnia) chudnięcie. Dopamina i somatostatyna w warunkach eksperymentalnych (in vitro) hamują uwalnianie TSH, nie wiadomo jednak, czy in vivo osiągają w przysadce na tyle wysokie stężenia, by mieć na to jakikolwiek wpływ.
Są to peptydowe receptory metabotropowe, zlokalizowane w błonie komórkowej komórek tarczycy. W fizjologicznych stężeniach TSH pobudza za pośrednictwem tych receptorów aktywność cyklazy adenylanowej w komórkach tarczycy. Wzrost stężenia cAMP powoduje wzrost endocytozy koloidu, odłączania jodotyronin od tyreoglobuliny, oraz wydzielania aktywnych jodotyronin do krwi. Suprafizjologiczna (nadmierna) stymulacja receptora tyreotropinowego w komórkach tarczycy prowadzi do aktywacji fosfolipazy C, a za jej pośrednictwem – do hiperplazji tarczycy. Jest to jeden z najczęstszych patomechanizmów tworzenia się wola.
Może odbywać się na kilku poziomach:
na poziomie syntezy i wydzielania TRH i TSH, oraz prawidłowej ekspresji receptorów dla tych hormonów
na poziomie syntezy aktywnych jodotyronin, której efektywność zależy m.in. od dostępności jodu i posiadania sprawnie działających enzymów niezbędnych do tego procesu
na poziomie stopnia wiązania jodotyronin przez białka osocza (TBG i transtyretynę)
na poziomie tkankowej konwersji tyroksyny do trijodotyroniny (trijodotyronina działa kilkukrotnie silniej niż tyroksyna, i właściwie dziś tyroksyna jest uważana bardziej za prohormon niż za hormon właściwy)
na poziomie tkankowej ekspresji recptorów dla trijodotyroniny
Dotychczas opisano kilka podstawowych podtypów receptorów dla jodotyronin. Dwa najważniejsze oznaczono symbolami hTR-alfa-1 i hTR-beta-1 (hTR to skrót od human thyroid receptor). Opisano także rzadkie przypadki mutacji punktowej w obrębie genu kodującego hTR-beta-1. Defekt ten manifestuje się objawami niedoczynności tarczycy, pomimo wysokiego stężenia jodotyronin we krwi. Taki typ zaburzenia określamy jako NIEDOCZYNNOŚĆ RZEKOMĄ (pseudohypothyroidismus).
Receptory dla jodotyronin zlokalizowane są niemal we wszystkich komórkach organizmu, wewnątrzkomórkowo, na pograniczu cytoplazmy i jądra komórkowego. Po połączeniu się z cząsteczkami hormonów kompleks „hormon-receptor” nabiera zdolności do bezpośredniej regulacji ekspresji genów. Lista białek, których synteza jest POBUDZANA przez jodotyroniny, obejmuje m.in.:
błonową ATP-azę sodowo-potasową
receptory beta-adrenergiczne
receptor tkankowy dla insuliny
receptor wątrobowy dla lipoprotein LDL
białka UCP (uncoupling proteins), rozprzęgające proces fosforylacji oksydatywnej w mitochondriach; im większa jest aktywność tych białek, tym mniejszy odsetek energii elektronów łańcucha oddechowego jest używany do syntezy ATP, a jednocześnie większy odsetek tejże energii jest zużywany w procesie termogenezy bezpośredniej.
enzymy kataboliczne
SHBG (sex hormone binding globulin)
enzymy odpowiedzialne za konwersję testosteronu do estradiolu.
Hamowana natomiast przez jodotyroniny jest synteza TRH i TSH.
Zwiększenie transportu sodu, potasu, glukozy i aminokwasów przez błony komórkowe
Przyspieszenie wchłaniania węglowodanów w jelicie cienkim
Zwiększenie wychwytu węglowodanów przez tkanki
Pobudzenie perystaltyki jelit
Wzrost apetytu
Uwrażliwienie tkanek na beta-adrenergiczne działanie katecholamin
U małych dzieci – warunkują prawidłowy rozwój intelektualny i prawidłowy wzrost kości kończyn na długość
Wzrost wychwytu LDL przez wątrobę, obniżanie stężenia LDL we krwi, obniżanie stężenia cholesterolu całkowitego we krwi
Pobudzenie termogenezy bezpośredniej (bezdrżeniowej)
Wzrost zapotrzebowania tkanek na substancje odżywcze i tlen
Przy nadmiarze jodotyronin w organizmie – wzmożony katabolizm
tłuszczów, białek i węglowodanów
Nadczynność tarczycy:
Przyczynami nadczynności tarczycy mogą być:
choroba Gravesa-Basedowa (wole miąższowe nadczynne) – u podłoża choroby leży dysfunkcja limfocytów T supresorowych i wtórnie – poliklonalna stymulacja limfocytów B. Objawy pojawiają się gdy produkowane w nadmiarze przeciwciała mają zdolność do pobudzania receptorów dla TSH na komórkach tarczycy. Przeciwciała takie określamy mianem TSI (Thyroid Stimulating Immunoglobulins). Oprócz objawów ze strony tarczycy choroba Gravesa-Basedowa może dawać objawy zależne nie tyle od samej nadczynności tarczycy, ile od współistniejącej immunopatologii (obrzęk przedgoleniowy, oftalmopatia).
choroba Plummera (wole guzkowe nadczynne) – patomechanizm polega na powstawaniu w obrębie tarczycy autonomicznych gruczolaków, produkujących jodotyroniny niezależnie od TSH. Etiologia nie jest do końca wyjaśniona, aczkolwiek dowiedziono, że jest powiązana z mutacja punktową w obrębie genu –bsp.
wstępne fazy autoimmunizacyjnych zapaleń tarczycy. Patomechanizm: niekontrolowane niszczenie komórek tarczycy przez proces zapalny i niekontrolowane uwalnianie jodotyronin zawartych w tych komórkach. W przebiegu autoimmunizacyjnych zapaleń tarczycy pierwszymi objawami mogą być objawy nadczynności, jednak w miarę postepu tych chorób i stopniowego ubytku czynnego miąższu tarczycy na ogół rozwija się niedoczynność.
wtórna nadczynność tarczycy. Przyczyną jest nadmierna produkcja TSH lub TRH. Nadmierna produkcja TSH jest najczęściej spowodowana gruczolakiem przysadki, zaś nadmierna produkcja TRH – zaburzoną ekspresją receptorów jodotyroninowych w podwzgórzu.
hormonalnie czynne postacie raka tarczycy. Bardzo niewielki odsetek złośliwych nowotworów tarczycy wykazuje aktywność hormonalną. Jednak jeśli takie zjawisko występuje, można je potraktować jako zaletę, ponieważ stwarza możliwość wyleczenia nowotworu jodem promieniotwórczym.
guzy jajnika o utkaniu teratoma, zawierające zróżnicowane fragmenty tkanki tarczycowej lub przysadkowej
inne nowotwory „ginekologiczne” produkujące hCG (ludzką gonadotropinę łożyskową). Patomechanizm: hCG ma krzyżowe powinowactwo do receptorów dla TSH na komórkach tarczycy – może więc działać jak TSH.
Należy podkreślić, że najczęstsze są przyczyny wymienione w podpunktach a), b) i c). Pozostałe należą do rzadkości.
Nadczynność tarczycy – objawy:
ze strony skóry – potliwość, nadmierne ucieplenie, scieńczenie
ze strony mięśni szkieletowych – drżenia drobnowłókienkowe, osłabienie
ze strony O.U.N. – hipomania, mania, tachykinezja; w cięższych przypadkach – drażliwość, nerwowość, chwiejność emocjonalna. W skrajnych przypadkach – objawy rzekomopsychotyczne spowodowane gonitwą myśli (nadmiernie przyspieszonym tokiem myślenia i porozrywaniem spójności wątków myślowych)
ze strony serca – tachykardia; przy ciężkiej nadczynności może występować duszność spowodowana nadmiernym katabolizmem aktyny i miozyny zarówno w mięśniu sercowym, jak i w mięśniach oddechowych. Nadmierny katabolizm aktyny i miozyny w innych mięśniach prowadzi do osłabienia.
ze strony układu krążenia – wzrost amplitudy skurczowo-rozkurczowej ciśnienia tętniczego, zespół krążenia hiperkinetycznego, spowodowany zwiększonym zapotrzebowaniem tkanek na substancje odżywcze i tlen
w badaniach laboratoryjnych: spadek stężenia lipoprotein LDL we krwi, niejednokrotnie spadek stężenia cholesterolu całkowitego we krwi poniżej 140 mg%, przesuniecie krzywej cukrowej w lewo (spowodowane wzrostem zarówno tempa wchłaniania węglowodanów w jelicie, jak i tempa ich wychwytu przez tkanki)
hipertermia i nietolerancja ciepła
ze strony układu pokarmowego: zwiększona częstość wypróżnień, wyraźnie zwiększony apetyt, który jednak nie prowadzi do przybierania na wadze
osłabienie, chudnięcie, wyniszczenie (nadmiar enzymów katabolicznych)
ze strony układu rozrodczego: u mężczyzn – impotencja i ginekomastia spowodowane zwiększoną konwersją testosteronu do estradiolu i spadkiem stężenia wolnego testosteronu we krwi (wzrost syntezy SHBG); u kobiet – oligomenorrhea, skąpe miesiączki, wydłużenie cyklu miesiączkowego
podwyższona temperatura ciała, wzmożone pocenie się, scieńczenie i wiotkość skóry (wzmożony katabolizm skóry i tkanki podskórnej)
PRZEŁOM HIPERMETABOLICZNY (THYROID STORM)
Jest najcięższą postacią nadczynności tarczycy. Może być powikłaniem nieleczonej nadczynności lub dołączenia się do istniejącej nadczynności jakiejś dodatkowej choroby (np. infekcji). Osiowe objawy przełomu hipermetabolicznego to:
ciężka hipertermia (powyżej 40 C)
objawy rzekomopsychotyczne
objawy rzekomogastryczne (biegunka, wymioty)
tachykardia
tachypnoe
wstrząs
Patogeneza wstrząsu tarczycowego:
Zbyt szybka czynność serca → zbyt krótki czas rozkurczu komór → spadek objętości późnorozkurczowej → spadek pojemności minutowej (kardiogenny komponent wstrząsu tarczycowego)
Zbyt duża ekspresja receptorów beta-adrenergicznych w obwodowych naczyniach krwionośnych → rozszerzenie naczyń (komponent hemodynamiczny)
Katabolizm aktyny i miozyny w mięśniach oddechowych → osłabienie mięśni oddechowych → niewydolność oddychania (komponent oddechowy)
Katabolizm aktyny i miozyny w kardiomiocytach → działanie inotropowo ujemne
Nadmiernie zwiększone zapotrzebowanie tkanek na tlen i substancje odżywcze → gromadzenie się w tkankach metabolitów beztlenowej przemiany materii, nawet przy prawidłowym dowozie → rozszerzanie się naczyń krwionośnych (komponent metaboliczny)
Przełom hipermetaboliczny jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia. Leczenie polega na podawaniu dużych dawek leków hamujących syntezę hormonów tarczycy, leków beta-adrenolitycznych, aktywnym schładzaniu pacjenta, oraz podtrzymywaniu podstawowych funkcji życiowych
Niedoczynność tarczycy.
Przyczyny niedoczynności tarczycy mogą obejmować:
przyczyny wrodzone, takie jak:
mutacje w genach kodujących enzymy niezbędne do prawidłowej syntezy jodotyronin (dyshormonogenezy)
zaburzenia organogenezy (agenezja lub hipoplazja tarczycy)
mutacja w genie kodującym receptor hTR-beta-1 (niedoczynność rzekoma, zespół Refetoffa)
przyczyny nabyte, takie jak:
przewlekły niedobór jodu
przewlekle autoimmunizacyjne zapalenia tarczycy
uszkodzenie tarczycy podczas napromieniania okolic szyi ze wskazań onkologicznych
hamujące działanie niektórych leków na tarczycę (mam na myśli leki stosowane do innych celów niż leczenie nadczynności tarczycy, np. sole litu i niektóre leki przeciwpsychotyczne)
zniszczenie tarczycy przez inne, niezapalne procesy z zakresu patologii ogólnej
niedoczynność wtórna, spowodowana uszkodzeniem podwzgórza lub przysadki
Obecnie w krajach rozwiniętych najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy jest choroba Hashimoto.
Niedoczynność tarczycy - objawy:
ze strony skóry i jej przydatków: suchość i szorstkość skóry, obniżona temperatura skóry, wzmożone odkładanie się glikozaminoglikanów w tkance podskórnej (obrzęk śluzowaty), pogrubienie rysów twarzy; łamliwość włosów i paznokci
ze strony mięśni szkieletowych – osłabienie
ze strony OUN – ospałość, osłabienie funkcji intelektualnych, bradykinezja, spowolnienie toku mówienia i myślenia; w cięższych przypadkach przebieg może imitować depresję lub zespół otępienny; w skrajnych przypadkach może występować śpiączka
ze strony serca i układu krążenia: bradykardia, zmniejszenie się amplitudy skurczowo-rozkurczowej ciśnienia tętniczego
w badaniach laboratoryjnych: wzrost stężenia LDL i cholesterolu całkowitego we krwi, spadek stężenia jodotyronin, w niedoczynności pierwotnej – wzrost stężenia TSH we krwi; w niedoczynności wtórnej - spadek aktywności TSH we krwi, przesuniecie krzywej obciążenia glukozą w prawo
hipotermia i nietolerancja zimna
ze strony układu pokarmowego: zaparcia, spadek apetytu (mimo zmniejszonego apetytu masa ciała się nie zmniejsza)
ze strony układu rozrodczego w razie nadmiaru TRH mogą wystąpić objawy hiperprolaktynemii, ponieważ TRH w ilościach suprafizjologicznych pobudza wydzielanie prolaktyny w przysadce; w razie wystąpienia hiperprolaktynemii u obu płci dochodzi do spadku popędu płciowego, u mężczyzn – do impotencji i ginekomastii, u kobiet – do zaniku miesiączek. Niezależnie od tego u niektórych kobiet objawem niedoczynności tarczycy mogą być krwawienia czynnościowe z dróg rodnych (menorrhagia)
ze strony układu krwiotwórczego – niekiedy – niedokrwistość makrocytarna, która ustępuje po rozpoczęciu leczenia lewotyroksyną.
PRZEŁOM HIPOMETABOLICZNY (COMA MYXOEDEMATICUM)
Jest przeciwnym biegunem przełomu hipermetabolicznego, najcięższa postacią niedoczynności tarczycy. Osiowe objawy to bradykardia, bradypnoe, hipotermia i śpiączka. Nieleczony może doprowadzić do zatrzymania czynności serca w rozkurczu.
WOLE
Wole to powiększenie tarczycy powodujące ucisk na górne drogi oddechowe i duszność. O wolu mówimy, gdy powiększenie tarczycy wysuwa się na czoło obrazu klinicznego (jest zgłaszane jako najbardziej uciążliwy objaw). Potencjalne patomechanizmy tworzenia się wola obejmują:
wszystkie sytuacje prowadzące do hiperstymulacji receptorów dla TSH, zlokalizowanych na komórkach tarczycy (do takich sytuacji należy przewlekły niedobór jodu)
zapalenia tarczycy (obrzęk zapalny)
duże, histopatologicznie łagodne guzy tarczycy
GUZKI TARCZYCY DO DIAGNOSTYKI
Standardowe badania zlecane w razie wykrycia guzka w tarczycy mogą obejmują USG oraz scyntygrafię, mająca na celu określenie jodochwytności guzka. Najbardziej podejrzane są guzki lite, hipoechogeniczne, niejodochwytne. O rozpoznaniu ostatecznym decyduje wynik badania histopatologicznego (biopsji). Obecnie dużym ułatwieniem jest możliwość wykonywania biopsji pod kontrolą USG. Ze statystyk wynika, że ok. 95% wykrywanych guzków ma charakter łagodny.