PATOFIZJOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI NEREK

Podstawowym zadaniem nerek jest wydalanie końcowych produktów przemiany materii, a także utrzymanie homeostazy ustroju w zakresie:

1. Objętości płynu pozakomórkowego

2. Ciśnienia osmotycznego

3. Stałości pH krwi i płynów pozakomórkowych

Czynność nerek w zakresie wyżej wymienionych funkcji podlega regulacji. Głównym hormonem regulującym homeostazę ustroju w zakresie objętości płynu pozakomórkowego, jest wazopressyna. Wazopressyna wzmaga resorpcję zwrotną wody i przez to zwiększa wolemię. Aldosteron natomiast wzmaga resorpcję zwrotną sodu (i, co za tym idzie, również wody) przez co staje się hormonem regulującym ciśnienie osmotyczne płynów pozakomórkowych, zależne w dużej mierze od stężenia jonu sodowego. W ten sposób wartości objętości płynów pozakomórkowych i ich ciśnienia osmotycznego są regulowane na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, ponieważ głównym czynnikiem pobudzającym wydzielanie wazopressyny jest hipowolemia, a aldosteronu – hiponatremia (ale także hiperkaliemia).

Wydalanie jonu wodorowego jest regulowane jeszcze prostszym mechanizmem, ponieważ do jego pobudzenia wystarczy wzrost stężenia tego jonu we krwi (czyli kwasica). W ten sposób pH krwi i płynów pozakomórkowych podlega autoregulacji, ponieważ wydalanie jonu wodorowego jest wprost proporcjonalne do jego stężenia we krwi. Wydalanie jonu wodorowego wiąże się z utratą ładunku dodatniego. Dlatego w zamian za wydalany wodór odzyskiwany jest jon sodowy, potasowy, lub amonowy.

Wreszcie nerki wydalają produkty przemiany materii, takie jak mocznik, kreatynina i kwas moczowy. Wszystkie spożyte z pokarmem substancje (ksenobiotyki) rozpuszczalne w wodzie

są także na ogół wydalane przez nerki.

Nerki pełnią również czynność wewnątrzwydzielniczą. Zachodzi tam wydzielanie erytropoetyny (głównie pod wpływem hipoksji) i hydroksylacja witaminy D3 do postaci aktywnej.

Jednostką czynnościową funkcji nerek jest nefron. Prawidłowa ilość nefronów to ok. miliona w każdej nerce.

Podstawowym sposobem nefronu na wypełnianie swoich funkcji jest utrzymanie gradientu ciśnienia osmotycznego w śródmiąższu ( w korze 800 mOsm/l w brodawce 1800 mOsm/l ).

W kłębuszku nerkowym zachodzi filtracja. Aby filtracja zachodziła sprawnie, średnie ciśnienie w tętnicy nerkowej musi być wyższe niż 60 mmHg. Moczu pierwotnego filtruje się ok. 180 l na dobę. Mocz pierwotny ulega modyfikacji

Pierwszy etap modyfikacji – zachodzi w kanaliku proksymalnym – dochodzi do czynnej reabsorpcji sodu, potasu, glukozy i aminokwasów. Za nimi na zasadzie osmozy wchłania się woda.

Objętość filtratu w I etapie modyfikacji zostaje zmniejszona o 5/6 (czyli o ok. 150 l/dobę).

Pozostała część jest modyfikowana pod kątem utrzymania homeostazy ustroju. Cały proces opiera się na gradiencie ciśnień osmotycznych pomiędzy śródmiąższem kory i rdzenia nerki.

W wyniku spadku ciśnienia osmotycznego na zewnątrz kanalika wstępującego (dystalnego) dochodzi do biernej reabsorpcji sodu. Natomiast przepuszczalność dla wody jest zależna od wazopressyny. Pod wpływem wazopressyny przepuszczalność ta zwiększa się i woda ulega reabsorpcji wraz z sodem. Przy braku wazopressyny kanalik jest nieprzepuszczalny dla wody i cały mocz wtórny ulega wydaleniu (ok. 30 l / dobę) mając bardzo niski ciężar właściwy (ok. 1001). Przy maksymalnym wydzielaniu ADH wydalamy 800 ml/ dobę o ciężarze właściwym ok. 1032.

Niewydolnością nerek nazywamy niezdolność do wyżej wymienionych modyfikacji moczu, a tym samym do utrzymania homeostazy.

Podział niewydolności nerek.

1. Niewydolność ostra i przewlekła.

W ostrej niewydolności nerek występuje:

- retencja wody

- retencja potasu i sodu

- retencja azotu pozabiałkowego

W przebiegu ostrej niewydolności nerek występują jedynie objawy związane z tymi trzema rzeczami, a więc nadciśnienie, zaburzenia rytmu serca i retencja azotu pozabiałkowego (mocznika i kreatyniny), która powoduje objawy dopiero po długim czasie.

W przewlekłej niewydolności nerek występują objawy wtórne (np. przerost lewej komory serca i inne, o których później powiemy).

2. Niewydolność nerek dzielimy również na:

1. pierwotnie kłębuszkową – występuje niedobór moczu pierwotnego, bądź to z powodu zbyt niskiego ciśnienia filtracyjnego, bądź to z powodu innych zaburzeń funkcji kłębuszków (np. w kłębuszkowym zapaleniu nerek). Kanaliki nerkowe są sprawne – występuje mała ilość moczu ostatecznego o dużym ciężarze właściwym.

2. Pierwotnie kanalikową – występuje najczęściej w zatruciach z martwicą kanalików (toksyny grzybów, związki rtęci). Filtracja jest zachowana, ale cały mocz pierwotny przecieka z powrotem do śródmiąższu nerek. Występuje bardzo mało moczu i ma on niski ciężar właściwy (ok. 1001).

3. Klinicznie rozróżnia się trzy rodzaje niewydolności nerek:

   1. Niewydolność przednerkowa

   2. Niewydolność nerkowa

   3. Niewydolność pozanerkowa

3.1. Niewydolność przednerkowa jest najczęściej niewydolnością ostrą. Przyczyną jest spadek ciśnienia filtracyjnego we wstrząsie. Przyczyny mogą być też miejscowe (zatory, zakrzepy tętnic nerkowych). Mocz jest maksymalnie zagęszczony (bo kanaliki są sprawne) i jest go mało.

3.2. Niewydolność nerkowa

1. nefronowa

- kłębuszkowa

- kanalikowa

2. śródmiąższowa

3. naczyniowa

Niewydolność kłębuszkowa jest najczęstszą postacią niewydolności nerek. Przyczyną są kłębuszkowe zapalenia nerek. Dynamika niewydolności zależy od dynamiki procesu zapalnego. Etiologia kłębuszkowych zapaleń nerek:

1. przeciwciała przeciw błonie podstawnej

2. kompleksy immunologiczne

Często patogenne stają się przeciwciała pierwotnie przeciwbakteryjne (sprzyjają temu zakażenia wybranymi szczepami paciorkowca u osób z predyspozycją genetyczną ).

Wystąpieniu kłębuszkowego zapalenia nerek sprzyja każda choroba przebiegająca z przewlekłą, nasiloną odpowiedzią immunologiczną. Przykładem takich chorób mogą być wirusowe zapalenia wątroby typu B i C, a także choroby z autoimmunoagresji.

Błona filtracyjna składa się ze:

- śródbłonka naczyniowego

- błony podstawnej

- nabłonka z podocytów

- błony białkowej pokrywającej podocyty

Dlaczego błona filtracyjna nie przepuszcza białka:

- bo ma małe pory

- bo ma ujemny ładunek elektryczny

Dlatego w moczu fizjologicznym nigdy nie występuje białko w stężeniu wyższym niż 7 mg% (jest to stężenie 1000 razy mniejsze niż w osoczu). Ta znikoma ilość białka to białka wytwarzane w drogach moczowych (np. wydzielnicze IgA).

Występowanie przeciwciał przeciw błonie podstawnej lub dużej ilości kompleksów immunologicznych we krwi powoduje wytwarzanie lub odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszku nerkowym. Kompleksy immunologiczne aktywują dopełniacz, a aktywne składowe dopełniacza inicjują proces zapalny. Proces zapalny powoduje zatkanie naczynia przez leukocyty i zmniejszenie przepływu oraz rozrost tkanki łącznej. Poza tym kompleksy immunologiczne uszkadzają błonę filtracyjną, prowadząc do wzrostu jej przepuszczalności dla białek.

W rezultacie po pewnym czasie ulega zniszczeniu cały kłębuszek. Zostaje on zastąpiony w procesie naprawy tkanką łączną i dochodzi do marskości nerek i niewydolności w wyniku utraty czynnych nefronów.

Adaptacja przebiega w postaci zwiększonego obciążenia pozostałych nefronów. Wszystkie pozostałe nefrony muszą przefiltrować tyle moczu pierwotnego, aby zapewnić homeostazę.

Prowadzi to do przeciążenia kanalików nerkowych i ich czynnościowej niewydolności. W wyniku tego pojawia się wielomocz i utrata zdolności zagęszczania i rozcieńczania moczu. Nerki stają się sztywne, tj. tracą zdolność zagęszczania i rozcieńczania moczu. Objawem świadczącym o takim “zesztywnieniu” nerek w badaniu moczu jest izostenuria, czyli to, że ciężar właściwy moczu jest zawsze ok. 1010. Człowiek z wyrównaną niewydolnością nerek staje się “niewolnikiem swoich nerek”, ponieważ musi pić tyle ile jego nerki wydalają moczu, w przeciwnym razie dochodzi do odwodnienia (jeśli pije za mało) lub do przewodnienia (jeśli pije za dużo). Wyrównana niewydolność trwa tak długo, jak długo zachowane jest co najmniej 30% czynnych nefronów. Później ilość moczu znowu spada, co jest wynikiem sumarycznej niewydolności filtracyjnej (jest już za mało nefronów).

W wyniku tego pojawia się retencja azotu pozabiałkowego, wody i elektrolitów, co rodzi tendencje do wtórnych zaburzeń.

1. Retencja wody i sodu → nadciśnienie

Nadciśnienie → niewydolność lewej komory serca

2. Hiperreninemia → nadciśnienie

Hiperreninemia → rozrost mięśni gładkich tętnic → nadciśnienie

3. Retencja potasu → hiperkaliemia → zaburzenia rytmu serca

4. Zaburzenie zdolności zakwaszania moczu → kwasica metaboliczna, początkowo wyrównana, później pH krwi spada.

5. Wzrost poziomu mocznika we krwi → gromadzi się w otrzewnej, opłucnej i w osierdziu → mocznicowe zapalenie błon surowiczych.

Mocznik tworzy kryształki na skórze → ropnie skóry

Mocznik dyfunduje do przewodu pokarmowego → biegunki, wymioty

Mocznik dyfunduje do wątroby → zaburzenia wytwarzania czynników krzepnięcia krwi  skaza krwotoczna

6. Skaza krwotoczna → niedokrwistość

Zmniejszenie wydzielania erytropoetyny → niedokrwistość

7. Pokarm człowieka dostarcza dużo fosforanów. Fosforany są wydalane w dwóch frakcjach:

I – wydala się czynnie w zależności od PTH

II – wydala się biernie w zależności od objętości moczu.

Bierne wydalanie spada → zaburzenia wydalania fosforanów → fosforany wiążą wapń zjonizowany → spadek stężenia wapnia zjonizowanego w osoczu → wzrost wydzielania PTH → odwapnienie kości, osteoporoza i osteomalacja. Uwolniony z kości wapń w kompleksach z fosforanami odkłada się w OUN, rogówce, a czasami też w tkankach miękkich.

8. Zaburzenia mózgowe – przyczyny:

I – PTH w dużych stężeniach ma toksyczne działanie na OUN (prowadząc m.in. do odkładania się tam wapnia)

II – mocznik i kreatynina w dużych stężeniach dyfundują do mózgu.

Jeśli są duże ubytki błony filtracyjnej to dochodzi do białkomoczu. Białkomocz prowadzi do :

- obrzęków

- hipoalbuminemii

- zaburzeń lipidowych (nerka traci albuminy, wątroba w drodze kompensacji zwiększa produkcję wszystkich białek, w tym lipoprotein). Prowadzi to do akceleracji miażdżycy.

Zespół chorobowy przebiegający z białkomoczem, ale bez objawów niewyrównanej niewydolności nerek nazywamy zespołem nerczycowym. Kryterium rozpoznawczym zespołu nerczycowego jest utrata białka z moczem przewyższająca 3.5 g/dobę. Wśród traconych z moczem białek mogą przeważać albuminy (białkomocz selektywny) lub mogą być obecne wszystkie frakcje białek osocza (białkomocz nieselektywny). Białkomocz nieselektywny świadczy zazwyczaj o większym stopniu uszkodzenia błony filtracyjnej. Zespół nerczycowy zawsze świadczy o procesie zapalnym w kłębuszkach nerkowych, i nieleczony prędzej czy później przechodzi w niewyrównaną niewydolność nerek. Ponadto mogą wystąpić inne powikłania zespołu nerczycowego, takie jak: obrzęki (spowodowane hipoalbuminemią), zwiększona podatność na zakażenia (spowodowana hipogammaglobulinemią), skłonność do zakrzepów i zatorów (spowodowana zmianami we frakcjach czynników krzepnięcia), a w przypadku masywnego białkomoczu – wyniszczenie ogólne.

Najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego są pierwotne glomerulopatie, choć zdarza się on również w przebiegu chorób tkanki łącznej (czasami bywając jedynym ich objawem) i niektórych infekcji (np. zimnicy).

Niewydolność kanalikowa. Jej przyczyną najczęściej są zatrucia substancjami powodującymi martwicę nabłonka kanalików (toksyny grzybów, związki rtęci). Filtracja jest wtedy normalna, ale ten mocz ucieka z powrotem do śródmiąższu. Jest mało moczu o niskim ciężarze właściwym (ok. 1001). Nabłonek kanalików ma zdolność regeneracji. Powrót chorego do zdrowia jest więc możliwy pod warunkiem prowadzenia dializoterapii przez okres regeneracji kanalików nerkowych.

Niewydolność śródmiąższowa. Jest spowodowana przez procesy zapalne toczące się w śródmiąższu nerek. Najczęstszym z nich jest przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek. Choroba ta może być wynikiem niedoleczonego ostrego zapalenia odmiedniczkowego (które najczęściej jest spowodowane wstępującym zakażeniem bakteryjnym) lub indukowaną przez bakterie reakcją krzyżową układu immunologicznego (swoista odpowiedź immunologiczna, która pierwotnie była przeciwbakteryjna, zostaje skierowana przeciw antygenom nerek). Reakcji krzyżowej sprzyjają długo utrzymujące się lub nawracające infekcje układu moczowego. Hipoteza reakcji krzyżowej została wysunięta, gdyż najczęściej w przewlekłym odmiedniczkowym zapaleniu nerek nie stwierdza się bakteriurii, a jedynie leukocyturię (tzw. jałowy ropomocz).

Patogeneza: tworzą się skupiska granulocytów obojętnochłonnych w śródmiąższu nerek (mikroropnie). Granulocyty obojętnochłonne wydzielają enzymy proteolityczne, które niszczą otaczającą tkankę. Po pewnym czasie w miejscu mikroropnia tworzy się ubytek tkankowy, który w procesie naprawy zostaje zastąpiony tkanką łączną włóknistą. Tkanka łączna włóknista ulega retrakcji, zaciągając swoje otoczenie (w którym są nefrony). Część nefronów wskutek zaciągnięcia ulega zniszczeniu. Dochodzi do ubytku czynnych nefronów, co po pewnym czasie doprowadza do niewydolności.

Niewydolność ta rozwija się dużo wolniej niż w kłębuszkowych zapaleniach nerek, ponieważ nefrony nie są wciągnięte w proces zapalny bezpośrednio, a jedynie pośrednio. Niemniej przewlekłe odmiedniczkowe zapalenia nerek są przyczyną ok. 15% wykonywanych dializ.

Niewydolność nerek na podłożu naczyniowym. Przyczyną są choroby uszkadzające tętniczki doprowadzające kłębuszka. Najczęstsze z nich to cukrzyca, choroby tkanki łącznej i nadciśnienie tętnicze.

W przebiegu cukrzycy uszkodzenie naczyń zachodzi w wyniku mikroangiopatii, która ma podłoże głównie spichrzeniowe (odkładanie się glikozylowanych białek w ścianie naczynia). Nie można tutaj również wykluczyć słabej komponenty zapalnej (glikozylacja białek zmienia ich antygenowość).

W chorobach tkanki łącznej patomechanizm jest głównie zapalny. Do zajęcia tętniczek doprowadzających kłębuszka może dojść w przebiegu tocznia, reumatoidalnego zapalenia stawów, a także guzkowego zapalenia tętnic.

Nadciśnienie tętnicze uszkadza natomiast tętniczki na drodze czysto mechanicznej. Uszkodzenie to następuje bardzo szybko, gdy ciśnienie rozkurczowe przekracza 110 mmHg.

Dlatego należy szczególnie dbać o prawidłowe wartości ciśnienia rozkurczowego u chorych z nadciśnieniem tętniczym.

3.3 Pozanerkowa niewydolność nerek. Prowadzą do niej wszystkie ostre stany zastoju moczu w drogach moczowych (np. przerost gruczołu krokowego, obturacja cewki moczowej przez kamień). W patomechanizmie główną rolę odgrywa wzrost ciśnienia moczu w drogach moczowych, co prowadzi do zaniku różnicy ciśnień napędzającej filtrację kłębuszkowwą.

Długotrwały zanik filtracji powoduje trwałe uszkodzenie funkcji nerek. Dlatego zarówno niewydolność przednerkowa, jak i pozanerkowa mają tendencję do przekształcania się z czasem w niewydolność nerkową.

Stany, w których dochodzi do przewlekłego wzrostu ciśnienia w drogach moczowych, obejmuje się wspólną nazwą nefropatii obturacyjnej. Może ona występować jednostronnie, nie dając żadnych objawów. Wśród przyczyn nefropatii obturacyjnej wymienia się wady rozwojowe układu moczowego (np. zastawka cewki tylnej), refluksy pęcherzowo-moczowodowe, a także obturację moczowodów przez kamienie lub nowotwory.

Nefropatia obturacyjna prowadzi po pewnym czasie do zaniku miąższu nerki (wodonercze).

4. Ilościowy pomiar czynności nerek. Pojęcie klirensu substancji.

Klirensem danej substancji nazywamy ilość osocza, którą nerki oczyszczają z tej substancji w ciągu 1 minuty. Innymi słowy jest to ilość osocza, w której znajduje się taka sama ilość danej substancji, jak w jednominutowej porcji moczu ostatecznego. Przepływ krwi przez nerki wynosi ok. 1200 ml/min, z tego osocze stanowi ok. 55% (45% stanowią krwinki). Czyli przepływ osocza przez nerki kształtuje się na poziomie ok.650 ml/min (u zdrowego człowieka). Klirens danej substancji zależy nie tylko od przepływu osocza przez nerki, ale także od tego, czy substancja ta jest tylko filtrowana, czy np. aktywnie transportowana do światła kanalików, czy ulega resorpcji zwrotnej i ewentualnie ile procent przesączonej w kłębuszkach substancji ulega resorpcji zwrotnej. Na klirensy poszczególnych substancji wpływa więc o wiele więcej czynników niż przepływ osocza przez nerki i wielkość filtracji kłębuszkowej. Największy klirens spośród wszystkich znanych substancji ma kwas para-amino-hipurowy (PAH). Klirens PAH jest prawie równy 650 ml/min, co oznacza, że jest on najaktywniej wydalaną substancją spośród wszystkich znanych substancji i że całe osocze przepływające w danym momencie przez nerki jest “oczyszczane” z PAH.

Kolejnym przykładem jest inulina. Na klirens inuliny ma wpływ wyłącznie wartość filtracji kłębuszkowej, gdyż nie jest ona ani wydalana aktywnie, ani nie ulega resorpcji zwrotnej. Oznacza to, że z inuliny ulega oczyszczeniu tylko to osocze, które przeszło przez błonę filtracyjną i stało się moczem pierwotnym. Klirens inuliny jest więc dokładnie równy filtracji kłębuszkowej i wynosi ok. 125 ml/min.

Jeśli dana substancja (np. chlorek sodu) ma klirens mniejszy niż inulina, to oznacza, że jest ona resorbowana zwrotnie w kanalikach nerkowych. Natomiast substancje mające klirens większy (np. kreatynina) są nie tylko filtrowane w kłębuszkach , ale również aktywnie transportowane do światła kanalików. Klirens kreatyniny u zdrowego człowieka wynosi ok. 140 ml/min. Jest on najczęściej używanym parametrem do pomiaru stopnia wydolności nerek, a to dlatego, że jej stężenie w osoczu nie zmienia się zbyt gwałtownie w czasie, pozostając na w miarę stałym poziomie. Gdy stężenie danej substancji zmienia się w czasie, to nie jest wygodnie oceniać jej klirens, ponieważ trzeba byłoby obliczać chwilowe stężenie tej substancji w osoczu i chwilowe wydalanie tej substancji z moczem w tym właśnie momencie.

Ilościowy pomiar niewydolności nerek. Niewyrównana niewydolność nerek pojawia się w chwili, gdy przesączanie kłębuszkowe spadnie poniżej 20 ml/min, a klirens kreatyniny endogennej – poniżej 30 ml/min.

W większości chorób nerek można określić stopień wydolności nerek na podstawie klirensu kreatyniny.