Talinolol (selektywny agonista rec. beta-1)

Badano związek między SNP (polimorfizm pojedynczego nukleotydu) genu

MDR1 w egzonach 12, 21 i 26, a wpływem na wchłanianie talinololu po

podaniu 100 mg p.o. jednorazowo grupie 192 chińskich mężczyzn.

- talinolol wchłonięty do enterocytów jest pompowany z powrotem do

światła jelita przez P-gp

- talinolol może być stosowany jako "sonda lekowa" do pomiaru aktywności P-gp

- brak wpływu występowania SNP w egzonach genu MDR1 na wchłanianie

talinololu w dawce 100 mg p.o.

- sprzężenie polimorfizmu egzonów 21 i 26 genu MDR1 nie ma wpływu na

farmakokinetykę absorbcyjną talinololu po pojedynczym podaniu dawki

100 mg p.o.

SSRI

badano wpływ polimorfizmu genów HTR1A i HTR1B na ekspresję

presynaptycznych autoreceptorów hamujących 5-HT1A i 5-HT1B na

leczenie citalopramem. (Wiemy że spadek liczby tych receptorów po 2-3

tyg odgrywa główną role w przeciwdepresyjnym działaniu SSRI).Osoby

które mają geny wysokiej ekspresji -> zapewne liczba pre 5-HT1A i 1B

nie spada= brak odpowiedzi na leczenie citalopramem.

Wiele polimorfizmów zbadano i interakcje między nimi,ale chyba nie

chodzi o to żeby wkuwać cyferki.

FENOFIBRAT

In vivo, fenofibrat przekształca się do do kwasu fibrowego, który

następnie przyłącza się do receptorów jądrowych PPAR-α, co prowadzi do

nasilenia lub hamowania aktywności genów odpowiedzialnych za

metabolizm lipoprotein.

Fibrarty także indukują ekspresję genów kodujących białko transbłonowe

ABCA1. Białko to bierze udział w komórkowym transporcie lipidów i

metabolizmie HDL.

W określonych genotypach ABCA1 obserwowano zwiększony efekt

farmakologiczny leku, tj. wzrost stężenia HDL (małych cząstek) oraz

spadek cholesterolu, LDL-C i triglicerydów.

Fenofibrat daje lepsze efekty terapeutyczne u pacjentów z określonym

genotypem ABCA1: allele K R219K i R1587K związane są 1,6- i

4,4-krotnym wzrostem w stężeniu małych HDL.

Metformina

Badano transportery metforminy:

OTC1 kodowany przez SLC22A1

OTC2 kodowany przez SLC22A2

MATE1 kodowany przez SLC47A1

U myszy OCT1-/- stężenia tkankowe metforminy w wątrobie i jelicie

cienkim były znacznie niższe niż u zwierząt z funkcjonalnym

transporterem.

U ludzi wykazano istotny wpływ genotypu OCT1 na farmakokinetykę metforminy:

nosiciele alleli związanych z upośledzoną funkcją tego transportera

mieli wyższe maksymalne stężenia metforminy w osoczu, oraz mniejszą

objętość dystrybucji.

Główną przyczyną różnej odpowiedzi na leczenie tamoksifenem jest

polimorfizm genu CYP2D6(jest 80 róznych alleli), homozygoty

zawierające dwa zerowe allele spośród: CYP2D6 *2,*3,*4.*5,*6 są

wolnymi metabolizerami a ci co zawierają CYP2D6*10 są średnimi i u

nich terapia jest mniej skuteczna.Inna przyczyna jest polimorfizm w

transporterach: badania wykazały, że ABCB1(glikoproteina p, białko

MDR1) jest zaangażowany w transport aktywnych metabolitów tamoksyfenu:

endoxifenu i 4-hydroxytamoxifenu, SNPs: 1236C> T, 2667G> T i 3435C> T

i ich haplotypy są uważane za ważne w funkcji ABCB1. ABCC2 (MRP2 )

- odgrywa ważną rolę w wydzielaniu z żółcią sprzężonych metabolitów

tamoksifenu.

Trastuzumab(Herceptin)-rekombinowane,humanizowane przeciwciało

monoklonalne IgG1,łączące się wybiórczo z receptorem ludzkiego

naskórkowego czynnika wzrostu typu 2(Human Growth Factor

Receptor-HER2).Preparat jest stosowany do leczenia przypadków raka

piersi z przerzutami, w których stwierdzono nadekspresją HER2 albo

amplifikacja odpowiednego genu

Rodzina Erbb reptorów składa się z czterech ściśle związane typu 1

transbłonowych receptorów kinazy

tyrozynowej:EGFR(HER1),Erbb2(HER2),Erbb3(HER3) i Erbb4(HER4).Każdy

receptor składa się z zewnątrzkomórkowej domeny,w której ligand

występuje,alfa-heliks segmentu transbłonowego i wewnątrzkomórkowe

kinazy tyrozynowej domeny.

Trastuzumab ma zdolność do specyficznego wiązania się z domeną

czwartej pozakomórkowej części białka HER2.Blokując receptor hamuje

nadmierną proliferacje komórek,które wskazuje nadekspresję.Odbywa się

to przez zatrzymanie cyklu w fazie G1 i osłabiony zostaje również

proces angiogenezy.

Fawizm

jest to choroba związana z genetycznie uwarunkowanym niedoborem

dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Po spożyciu bobu może wystąpić

hemoliza krwi. Bada się polimorfizm genu ACP1 kodującego kwaśną

fosfatazę. Podobna odpowiedź może wystąpić także po podaniu leków np.

primachiny (na zajęciach fawizm był omawiany jako nadwrażliwość na

primachinę).

lek: irinotekan (chemioterapia),hamuje topizomerazę I, działania niepożądane: toksyczność dla szpiku, leukopenia, silne biegunki, METABOLIZM: dwie drogi

1. do nieaktywnego metabolitu przu udziale CYP3A4

2.Do aktywnego metabolitu SN-38, który następnie dzięki UGT1A1 sprzęga się z glukuronidem powstaje SN-38G

W populacji kaukaskiej występuje mutacja w genie, dodatkowy dinukleotyd TA [A(TA) 7 TAA] (oznaczono ich jako UGT1A1*28), dziki gen [A(TA) 6 TAA]

bilirubina-marker aktywności UGT1A1

5-fluorouracyl hamuje enzym TS. Enzym TS katalizuje wewnątrzkomórkową konwersję dUMP do dTMP. Brak dTMP zaburza proces syntezy DNA, a w konsekwencji prowadzi do apoptozy komórki.

Ludzki gen MTHFR koduje enzym odpowiedzialny za przemianę CH2THF (5,10-metylenotetrahydrofolianu) do CH3THF (5-metylotetrahydrofolianu). Enzym ten bezpośrednio odpowiada za regulację przepływu folianów niezbędnych do syntezy kwasów nukleinowych.

5-FU w połączeniu z leukoworyną (LV) stosuje się w leczeniu raka jelita grubego.

W bardziej zaawansowanych stadiach stosuje się poza kombinacją 5-FU/LV dodatkowo irinotekan lub oksaliplatynę.

curzyca typu MODY- choroba genetyczna, objaiwa sie wystepowaniem tej

choroby u osob poniżej 25 roku życia, 6 róznych mutacji, w MODY3 -

wystepuje nadwrazliwosc na pochodne sulfonylomocznika-objawem jest

silna hipoglikemia.

POCHODNE SUFONYLOMOCZNIKA: (CKURZYCA TYPU 2 )

znaczenie maja geny :

- KCNJ11 i ABCC8 koujace receptor(SUR1- rec. dla tych leków), rózne

mutacje moga objawiac sie zmienna wrazliwościa na te leki, przy

wystepowaniu mutacji tego pierwszego wystepuje zeiwkszone ryzyko

cukrzycy typu 2

- cytochrom CYP2C9, allele *2 i *3 - produkcja enzymu o zmineijszonej

katywnosci, zmniejszony metabolizm leku nawet przy zmnijszonej dawce.

- CYP2C19- *2 i *3 enzym nieczynny- głownie u chinczyków

- inne geny kodujace receptor insulinowy, których nazw nie da sie zapamietac

Acenokumarol (AC) i Fenoprokumon (FC):

są to leki o działaniu antagonistycznym do witaminy K (VKA, vitamin K antagonists)

Znaczenia mają geny:

-CYP2C9 (odpowiada za metabolizm tych związków),

-VKORC1 (podjednostka 1 reduktazy epoksydu witaminy K)

Polimorfizm pojedynczego nukleotydu VKORC1 leków metabolizowanych przez CYP2C9 stanowi istotną różnicę w doborze indywidualnych dawek.

Nosiciele alleli CYP2C9*2 i CYP2C9*3 wymagają stosowania niższych niż nosiciele allela CYP2C9*1 dawek leku, występuje u nich większe ryzyko krwawień zwłaszcza w pierwszej fazie leczenia i ustalenia właściwej dawki leku wymaga znacznie dłuższego czasu.

polimorfizm genu MDR1(ABCB1) - odpowiedź terapeutyczna na paroksetynę

wśród pacjentów z głęboką depresją

P-gp - glikoproteina P kodowana jest przez gen MGR1((multi drug resistans).

Paroxetyna jest substratem dla P-gp

Celem badań było zbadanie możliwości wpływu zarówno polimorfizmu MDR1

na eksonie 26 C3435T i eksonie 21 C2677T/A na leczenie ludzi z głeboką

depresją paroksetyną - wniosek był taki, że polimorfizm genu nie

wpływa na odpowiedź terapeutyczną (potrzebne dokładniejsze badania)

występują różnice w częstotliwości alleli i genotypów u różnych grup

etnicznych

KODEINA jest metabolizowana przez izoenzym CYP2D6 do morfiny. Badano

genotyp kobiet po porodzie (z probek krwi) na obecność 15 alleli

CYP2D6. W badaniu genetycznym wyróżniono allele:

*2, *3, *4, *5 (delecja genu)

*6, *7, *8, *9, *10, *12, *14, *17, *29, *41, *XN (duplikacja genu)

Uwzględniono allele związane ze słabym (*3, *4, *5, *6), średnim

(*10, *17, *41) i rosnącym metabolizmem (geny duplikacji) u różnych

grup etnicznych

Allele nieprowadzące do mutacji sklasyfikowano jako *1 (typu dzikiego).

Pacjentow sklasyfikowano w 4 fenotypowe klasy:

1. Słabi metabolizerzy (PMs) – brak osiągnięcia znieczulenia mimo

podawania wielu dawek

2. Częściowi metabolizerzy (IMs)

3. Rozlegli metabolizerzy (Ems)

4. Ultra szybcy metabolizerzy (Ums)

Zależność pomiędzy polimorfizmem genu MDR1 , a terapeutyczną odpowiedzią pacjentów ze schizofrenią na bromperidol ( haloperidol).

Formy polimorficzne genu MDR1: C3435T i G2677T/A – odpowiedzialne za regulację ekspresji glikoproteiny P, która odpowiada za transport leków z i do komórek, a także reguluje ich biodostępność w mózgu. Wykazano, że polimorfizm genu MDR1 wpływa na stężenie brompeidolu w mózgu.

przesyłam ważniejsze informacje o G6PD (dehydrogenazie glukozo-6-fosforanowej):

jest najczęstszym niedoborem u ludności (najwięcej w Indiach) wśród genetycznych niedoborów enzymowych;

osoby cierpiące na ten niedobór najczęściej nie mają objawów, dopóki nie doświadczą stresu oksydacyjnego (wywołanego przez niektóre leki, np.: p/malaryczne, sulfonamidy, sulfony, inne- acetanilina, furazolidon, nitrofurantoina, doksyrubicyna, błękit metylenowy, fenazopirydyna)

skutki niedoboru G6PD: noworodki-żółtaczka, dorośli:ostra i przewlekła niedokrwistość hemolityczyna;

badania przesiewowe w kierunku niedoboru G6PD uzasadnione dla: noworodków, ludności z Azji Wschodniej

+ pytania jakie mieliśmy :

1. Napisz przykłady polimorfizmów leków wpływających na OUN(coś w tym

stylu) i opisz dwa z nich

2.Wyjasnij pojęcia:farmakogenomika,nutrigenomika,i chyba profil

Farmakogenetyczny

Co warto wiedzieć z tego tematu?
Nadekspresja HER-2 wiąże się z gorszym rokowaniem (czyli "gorszy przypadek raka") i jednocześnie szansą na odpowiedź na leczenie z udziałem trastuzumabu (herceptyny). Chore bez nadekspresji HER-2 praktycznie nie odpowiadają na ten lek i dlatego nie powinien on być u nich stosowany. Lek jest kardiotoksyczny u 2-7% leczonych, powoduje bóle mięśni, stany grypopodobne i przerzuty do mózgu.

1. 5-fluorouracyl

• W połączeniu z leukoworyną stosowany w chemioterapii nowotworów jelita grubego

• Inhibitor syntazy tymidylanowej

• Badany gen MTHFR kodujący enzym reduktazę metylenotetrahydrofolianową, która bezpośrednio odpowiada za regulację przepływu folianów niezbędnych do syntezy kwasów nukleinowych.

• Badano polimorfizm MTHFR 677C>T i 1298A>C

• Wynik obecność polimorfizmu nie wpływa na długość przeżycia pacjentów, redukuje jednak objawy niepożądane

2. Haloperidol

• Właściwie w badaniu chodziło o bromperidol Lek przeciwpsychotyczny - powinowactwo do receptorów dopaminowych D2, na metabolizm wpływa CYP3A4 i P-glikoproteiny

• Badano polimorfizmy genu MDR1: C3435T (ekson 26 genu) i G2677T (ekson 21 genu ) (MDR1 reguluje ekspresje glikoproteiny P)

• polimorfizm C3435T jest związany z pewną odpowiedzią terapeutyczną na bromperidol u chorych na schizofrenię.

3. Talinolol

• badanie : wpływ genotypu MDR1 na absorpcję doustnej pojedynczej dawki 100mg talinololu

• Talinolol to lek z grupy β blokerów, kardioselektywny, stosowany w nadciśnieniu, ChNS, po zawale

• zidentyfikowano liczne SNP w sekwencji genu MDR1 (multi-drug resistance-1, gen oporności wielolekowej-1), którego produktem białkowym jest glikoproteina P (P-gp). P-gp jest transporterem ksenobiotyków

• Badania wykazały, że istnieje związek pomiędzy SNP w eksonie 26 (C3435T) i eksonie 21 (G2677T / A)

• Ponieważ talinolol nie jest u człowieka metabolizowany i ulega wydzielaniu do światła przewodu pokarmowego, przyjmuje się go za substancję testową, służącą do pomiaru funkcjonowania P-gp

• połączony polimorfizm MDR1 w eksonie 21 oraz eksonie 26 nie przyczynia się do zmian farmakokinetyki procesu absorpcji pojedynczej dawki (100 mg) talinololu, po przyjęciu doustnym

4. trastuzumab

• Trastuzumab to p/c monoklonalne, które poprzez połączenie się z zewnątrzkomórkową domeną her2 hamuje ścieżkę przekazywania sygnału w komórkach nowotworowych o zwiększonej ekspresji her2

• W badaniach nad zastosowaniem p/c w nowotworach piersi i żołądka wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z rakiem HER2-pozytywnych.

• Wśród pacjentów z rakiem HER2-negatywnym 75% osób z nowotworem żołądka/piersi) wykazano brak odpowiedzi na leczenie.

5. citalopram

• Lek p/depresyjny z gupy SSRI

• Cel badania – znalezienie lokalizacji genów odpowiadających za odpowiedź na ten lek

• W badaniu analizowane były polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP)

• Wynik: znaleziono 3 główne miejsca związane z odpowiedzią

• w pobliżu genu UBE3C (gen ubikwitynowego białka ligazy E3C)

• okolice genu BMP7 (białko morfogenne kości 7)

• fragment intronowy w genie RORA

• Dodatkowo przeanalizowano polimorfizmy genu HTR2A (prezentacja Karoliny i Anki )

6. fawizm

• Inaczej: niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej– genetycznie uwarunkowana, dziedziczna choroba związana z niedoborem enzymu G6PD

• Cel badania - Badanie hipotez, że fawizm jest spowodowany przez toksyczne substancje zawarte w nasionach bobu, które w niektórych fenotypach ACP1 mogą powodować wzrost fosforylacji, a tym samym zwiększenie glikolizy, z silną redukcją produkcji zredukowanego glutationu, co powoduje hemolizę.

• Istnieją dwie izoformy ACP1: s i f. Izoforma f ma inną funkcje fizjologiczną, jest głównie odpowiedzialna za aktywność fosfatazy. Jest mniej stabilna w obecności substancji utleniających.

• Badanie - Zgenotypowano ACP1 używając metody RFLP- PCR. Zmierzono aktywność enzymatyczna izoformy ACP1 z dodatkiem i bez dodatku ekstraktu z bobu.

• Wyniki - aktywność izoformy f jest wyższa w fenotypach BB, BA i BC niż w pozostałych. Zaobserwowano też znaczny spadek aktywności tej izoformy w obecności ekstraktu z bobu.

6. Irynotekan

• Lek p/nowotworowy z grupy inhibitorów topoizomerazy I

• Ma aktywny, szkodliwy metabolit SN-38 odpowiedzialny za działania niepożądane: ostre biegunki i ciężkie osłabienie.

• Badano polimorfizm genu kodującego enzym UGTA1A (który sprzęga ten metabolit z kw. glukuronowym, ale też metabolizuje bilirubinę) na pacjentach z rakiem j. grubego

• „zły” allel to UGTA1A*28 -> wtedy SN-38 nie jest usuwany z organizmu, bo jest upośledzone sprzęganie z kw glukuronowym

• Homozygoty 6/6 –„typ dziki”, heterozygoty 6/7 i homozygoty 7/7

• Działania niepożądane po irynotekanie dotyczyły głównie grup 6/7 i 7/7