Osteoporoza - postępy 2011

dr hab. med. Piotr Głuszko¹, dr n. przyr. Elżbieta Karczmarewicz², prof. dr hab. med. Roman S. Lorenc²
Data utworzenia: 05.04.2012
Ostatnia modyfikacja: 05.04.2012
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2012/03 http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=66810&l=1231&u=46311862&_tc=4067DD229666628917038A36DF418EF0

¹ Klinika i Poliklinika Reumatologii Instytutu Reumatologii w Warszawie 
² Zakład Biochemii i Medycyny Doświadczalnej, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie 

Skróty: BMD - gęstość mineralna kości, BMI - wskaźnik masy ciała, GKS - glikokortykosteroid(y), IOF - International Osteoporosis Foundation, ISCD - International Society for Clinical Densytometry, RZS - reumatoidalne zapalenie stawów 

Diagnostyka 

W 2011 roku ukazała się aktualizacja polskich zaleceń postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie¹ uwzględniająca narzędzie FRAX zarówno w wersji elektronicznej (wersja dla Polski dostępna na stronie internetowej www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp), jak i tabelarycznej. Stanowisko polskich ekspertów odzwierciedla światowy trend doskonalenia narzędzia FRAX w celu uzyskania większej swoistości w identyfikacji pacjentów zagrożonych złamaniem. Przyjęto dwuetapową strategię diagnostyczną. Etap pierwszy, prowadzony głównie przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, obejmuje wybiórcze badanie przesiewowe obejmujące badanie przedmiotowe i ocenę klinicznych czynników ryzyka złamań z wykorzystaniem narzędzia FRAX ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) zamiast gęstości mineralnej kości (BMD) ocenianej badaniem densytometrycznym. 

Pacjenci z 10-letnim ryzykiem złamania wynoszącym >10% są kwalifikowani do drugiego etapu diagnostyki, który może zakwalifikować pacjenta do leczenia. Na tym etapie prowadzona jest kompleksowa, poszerzona ocena kliniczna pacjenta, która obejmuje: badanie densytometryczne szyjki kości udowej, wnikliwą analizę dawek glikokortykosteroidów (GKS) u pacjentów poddawanych kortykoterapii, ocenę metabolizmu za pomocą markerów obrotu kostnego, identyfikacje bezobjawowych złamań kręgów za pomocą badań morfometrycznych według kryteriów Genanta oraz wywiad pod kątem osteoporozy wtórnej. Do interwencji farmakologicznej kwalifikuje się pacjent obciążony 10-letnim ryzykiem złamania >20%. 

W ramach doskonalenia i optymalizacji narzędzia FRAX International Society for Clinical Densytometry (ISCD) oraz International Osteoporosis Foundation (IOF) opublikowały wspólne stanowisko.² Modyfikacja dotycząca stosowania GKS precyzuje, że stosowany algorytm FRAX dotyczy dawek 2,5-7,5 mg/d prednizolonu, natomiast przy dawkach ponad 7,5 mg/d ryzyko złamania wyliczone narzędziem FRAX należy zwiększyć o około 15%.³ GKS podawane wziewnie w dużych dawkach, jak również dawkowanie pozajelitowe GKS zazwyczaj w krótkich i nieregularnych seriach, także wpływają na metabolizm tkanki kostnej, ale nie ma obecnie możliwości uwzględnienia takiej formy stosowania GKS w algorytmie FRAX.⁴Problem wykorzystania danych z badania densytometrycznego lędźwiowego odcinka kręgosłupa rozwiązano, weryfikując pozytywnie możliwość wprowadzenia do kalkulacji FRAX średniej ważonej T-score z dwóch lokalizacji - lędźwiowego odcinka kręgosłupa i szyjki kości udowej, według opublikowanego algorytmu.⁵ 

Przedstawiono także wspólne stanowisko IOF i International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine w sprawie włączenia do algorytmu FRAX markerów obrotu kostnego jako ważnych, niezależnych czynników ryzyka złamań w osteoporozie.⁶ Uzgodniono, że standardem w tej dziedzinie jest oznaczanie metodą automatyczną markera kościotworzenia - PINP (N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I) oraz markera resorpcji - CTX (C-końcowy telopeptyd łańcucha kolagenu typu I). Ilościowe włączenie markerów obrotu kostnego do światowych algorytmów FRAX będzie możliwe po standaryzacji metod oraz unifikacji danych epidemiologicznych. Polskie zalecenia wprowadzają w sposób jakościowy informacje o markerach do kalkulacji 10-letniego ryzyka złamań zgodnie z polskim algorytmem uwzględniającym kryteria oznaczeń metodą automatyczną.¹ Włączenie do algorytmów określających ryzyko złamań skłonności do upadków, ogólnego osłabienia i ubytku masy mięśniowej uznano za bardzo pożądane, ale tego jeszcze nie zrobiono.⁷ ISCD i IOF opublikowały podsumowanie szerokiej dyskusji dotyczącej przydatności i interpretacji algorytmu FRAX w praktyce klinicznej.⁴ Najistotniejsze wnioski ekspertów są podane w ramce. 

Te liczne ograniczenia i niedoskonałości modelu FRAX dobrze ilustruje publikacja, która wykazała, że niegdyś rekomendowane zastosowanie brytyjskiej wersji FRAX w populacji polskiej zawyża 2-krotnie ocenę ryzyka złamań.⁸ Pozostaje więc pytanie, czy wprowadzona w 2011 roku polska wersja FRAX oparta jest na rzetelnych, wiarygodnych danych epidemiologicznych. Jest to kolejny argument przemawiający za koniecznością utworzenia w Polsce centralnego rejestru złamań osteoporotycznych. 

Postępowanie niefarmakologiczne w osteoporozie 

Grupa ekspertów z Belgian Bone Club opublikowała stanowisko oceniające postępowanie niefarmakologiczne w osteoporozie na podstawie systematycznego przeglądu piśmiennictwa.⁹Niewątpliwy efekt przeciwzłamaniowy udokumentowano dla postępowania żywieniowego: suplementacji witaminy D (800 IU/d)¹⁰ oraz wapnia (do 2000 mg/d).¹¹ Wśród ekspertów wciąż toczy się dyskusja dotycząca wzrostu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u osób otrzymujących przewlekłą suplementację solami wapnia. Pytanie, czy korzyści przeważają nad potencjalnym i niewielkim ryzykiem wystąpienia zawału serca lub udaru mózgu, pozostaje wciąż bez odpowiedzi.¹² 

Aktywność fizyczna warunkuje wielkość szczytowej masy kostnej i BMD, nie ma jednak wystarczającej dokumentacji jej działania przeciwzłamaniowego. 9 Nie potwierdzono także skuteczności przeciwosteoporotycznej takich technik, jak np. terapia wibracyjna całego ciała.¹³ 

Leczenie farmakologiczne 

Leki antyresorpcyjne zapobiegają złamaniom u chorych z osteoporozą potwierdzoną densytometrycznie. Leki anaboliczne i leki o mieszanym mechanizmie działania wykazują skuteczność niezależnie od wyjściowych wartości BMD i aktywności metabolizmu kostnego. Ze względu na niski koszt generyki bisfosfonianów stosowane doustnie obecnie stanowią "złoty standard" leczenia przeciwzłamaniowego.¹Ze względu na przewlekłe leczenie ważny jest odpowiedni dobór leku pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności. Coraz częściej podnoszona jest kwestia bezpieczeństwa wieloletniego leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Szereg ekspertów i instytucji nadzorujących (Europejska Agencja Leków, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [URPLWMiPB], list z dnia 10.11.2011 r.) zwraca uwagę na pojawianie się nietypowych złamań podkrętarzowych u osób długo przyjmujących bisfosfoniany.¹⁴ Prawdopodobnie jest to efekt klasy. URPLWMiPB zwrócił się więc do lekarzy o zgłaszanie zauważonych działań niepożądanych (). Wielu ekspertów uważa jednak, że przyczyna złamań nietypowych wciąż pozostaje niewyjaśniona, a korzyści wynikające z leczenia i tak przewyższają potencjalne ryzyko powikłań.¹⁵ 

W takim kontekście na uwagę zasługuje 5-letnie badanie z zastosowaniem denozumabu.¹⁶ Denozumab (ludzkie, monoklonalne przeciwciało przeciwko RANKL) wykazuje szybkie i bardzo silne działanie antyresorpcyjne i powoduje znamienną redukcję ryzyka złamań kręgów, złamań pozakręgowych i złamań bliższego odcinka kości udowej u kobiet po menopauzie w szerokim przedziale wieku oraz u mężczyzn poddawanych terapii antyendrogenowej z powodu raka gruczołu krokowego. Skuteczność przeciwzłamaniowa denozumabu nie zależy od wyjściowego tempa metabolizmu kostnego. Zaplanowane wstępnie na 3 lata badanie FREEDOM zostało przedłużone do 5 lat. 

W toku badania, w którym uczestniczyło 4550 osób, ujawniono pozytywny wpływ leku na BMD i markery obrotu kostnego (BTM) przy utrzymaniu małego współczynnika złamań i niewystępowaniu poważnych objawów niepożądanych.¹⁶ Efekt terapeutyczny denozumabu nie zależy od stopnia upośledzenia czynności nerek, a jego profil bezpieczeństwa u osób z niewydolnością nerek (w odróżnieniu od bisfosfonianów) jest dobry.¹⁷ Skuteczność przeciwzłamaniową ranelinianu strontu potwierdzono u kobiet z osteoporozą w szerokim przedziale wieku, w tym u kobiet po 80. roku życia, a także u kobiet z BMD odpowiadającym osteopenii (wg kryteriów WHO). Biorąc pod uwagę działanie anaboliczne, lek ten można stosować u kobiet z osteopenią i niezależnie od wyjściowej aktywności metabolizmu kostnego. Lek podaje się codziennie doustnie w zawiesinie wodnej w dawce 2 g/d. Dokumentacja długotrwałego stosowania leku osiągnęła już 10 lat.¹⁸ W tym czasie zaobserwowano stałe wzrosty wartości BMD, utrzymaną efektywność przeciwzłamaniową leku oraz zadowalający profil bezpieczeństwa. Prowadzone jest także badanie leczenia strontem osteoporozy u mężczyzn; profil bezpieczeństwa i przyrost BMD u mężczyzn są podobne jak u kobiet.¹⁹ Na zakończenie warto przytoczyć badanie kliniczne II fazy z zastosowaniem nowego leku proanabolicznego - przeciwciała przeciwko sklerostynie.²⁰ Otrzymano efekt rozprzęgnięcia metabolizmu kostnego ze stymulacją kościotworzenia i zahamowania resorpcji, co w efekcie powodowało szybki i znamienny wzrost BMD w obserwacji 12-miesięcznej. 

Ramka. Przydatność i interpretacja algorytmu FRAX w praktyce klinicznej

 FRAX może być narzędziem pomocnym dla lekarzy w identyfikacji pacjentów obciążonych dużym ryzykiem złamań.  FRAX może nie doszacowywać ryzyka złamań u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS).  Nie ma pewnych danych potwierdzających, że farmakoterapia (nie dotyczy GKS) może zmieniać ryzyko złamań u chorych na RZS.  Palenie tytoniu może wpływać na ryzyko złamań, ale obliczenie tego ryzyka nie jest możliwe.  Skłonność do upadków stanowi czynnik ryzyka złamań, który nie jest ujęty w aktualnej wersji FRAX, a obliczenie tego ryzyka nie jest obecnie możliwe.  Istnieje zależność pomiędzy liczbą dokonanych złamań u pacjenta a ryzykiem kolejnych złamań kości, natomiast FRAX nie doszacowuje ryzyka złamań u osób z wielokrotnymi złamaniami.  Istnieje zależność pomiędzy ciężkością dokonanych złamań kręgów a ryzykiem kolejnych złamań, natomiast FRAX nie doszacowuje tego ryzyka (zaniża je).  Dokonane złamania bliższego odcinka kości udowej, kręgów i kości ramiennej wiążą się z większym ryzykiem kolejnych złamań niż złamania innych kości, ale obliczenie tego ryzyka za pomocą FRAX nie jest możliwe.  FRAX może zaniżać ryzyko złamań u pacjentów, których rodzice mieli złamania niskoenergetyczne innych kości niż bliższego odcinka kości udowej.  Przydatność markerów obrotu kostnego w ocenie ryzyka złamań niezależnego od BMD pozostaje nierozstrzygnięta i nie są one ujęte w algorytmie FRAX.  Istnieje zależność między wielkością dawki i czasem stosowania GKS (>3 miesięcy) a ryzykiem złamań (p. wyżej).  Częste, nieregularne stosowanie GKS w większych dawkach powoduje wzrost ryzyka złamań, jednakże zmienność dawek i czasu przyjmowania leku uniemożliwia obliczenie ryzyka za pomocą FRAX.  FRAX może nie doszacowywać ryzyka złamań u chorych przyjmujących GKS wziewne w dużych dawkach.  Odpowiednio prowadzona terapia zastępcza GKS w przebiegu niewydolności nadnerczy nie zwiększa ryzyka złamań.  Nie zaleca się innych pomiarów niż BMD lub wskaźnik T (T-score) techniką dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) w zakresie szyjki kości udowej do obliczenia FRAX.  FRAX może zaniżać lub zawyżać ryzyko złamań głównych, jeśli wskaźnik T w zakresie kręgów lędźwiowych jest znacznie mniejszy lub większy niż w zakresie szyjki kości udowej.  Procedura oparta na uwzględnieniu różnic między wskaźnikami T w zakresie kręgosłupa i szyjki kości udowej może poprawić przewidywanie ryzyka złamań.  Stosowanie techniki ultradźwiękowej i ultrasonografii ilościowej (QUS) kości piętowej w przewidywaniu ryzyka złamań zyskuje lepsze uzasadnienie w porównaniu z oceną ISCD z 2007 roku.  Obecnie walidowane urządzenia do QUS kości piętowej przy zastosowaniu kryteriów ISCD z 2007 roku w podobny sposób oceniają ryzyko złamań.  FRAX z uwzględnieniem BMD lepiej określa ryzyko złamań niż kalkulacja jedynie klinicznych czynników ryzyka lub sama BMD (bez uwzględnienia innych czynników).  FRAX nie jest przydatny do monitorowania leczenia osteoporozy.  Dane, że tempo utraty masy kostnej może być niezależnym czynnikiem wzrostu ryzyka złamań, nie są spójne i nie ma zastosowania tego wskaźnika w algorytmie FRAX.  Osobne modele FRAX przygotowuje się dla różnych grup etnicznych.  Zaleca się okresową aktualizację danych epidemiologicznych, takich jak liczba złamań czy umieralność w poszczególnych krajach oraz ich uwzględnienie w algorytmie FRAX.  Istnieją duże różnice w częstości występowania złamań bliższego odcinka kości udowej w poszczególnych krajach; do przygotowania modelu FRAX dla konkretnego kraju niezbędna jest dokładna i wiarygodna informacja o częstości występowania złamań bliższego odcinka kości udowej.  Dokładność FRAX dla danej populacji się zwiększa, jeśli zostaje uwzględniona częstość złamań w zależności od wieku i płci w innych lokalizacjach głównych.  Jeśli nie ma wiarygodnych danych dotyczących epidemiologii złamań w danym kraju, można tworzyć model FRAX na podstawie danych pochodzących z kraju "zastępczego" z uwzględnieniem jednak właściwych dla konkretnego kraju danych dotyczących umieralności ogólnej.  Jeśli nie ma jakichkolwiek danych dotyczących złamań, można przyjąć, że FRAX dotyczy kraju o małym, średnim lub dużym ryzyku złamań, z dostosowaniem jedynie do umieralności w danym kraju.

PIŚMIENNICTWO 

1. Lorenc R.S., Głuszko P., Karczmarewicz E. i wsp.: Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie: aktualizacja 2011. Med. Prakt. wyd. specj. Reumatologia 1/2011 
2. Lewicki E.M., Compston J.E., Miller P.D. i wsp.: FRAX. bone mineral density task force of the 2010 Joint International Society for Clinical Densitometry & International Osteoporosis Foundation Position Development Conference. J. Clin. Densitom., 2011; 14: 223-225 
3. Kanis J.A., Johansson H., Oden A. i wsp.: Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporosis Int., 2011; 22: 809-816 
4. Hans D.B., Kanis A.J., Baim S. i wsp.: Joint official position of the International Society for Clinical Densitometry and International Osteoporosis Foundation on FRAXŽ in clinical practice. J. Clin. Densitom., 2011; 14: 171-180 
5. Leslie W.D., Lix L.M., Johansson H. i wsp.: A comparative study of using non-hip bone density inputs with FRAX.. Osteoporosis Int., 2011; Oct 19 (przed drukiem) 
6. Vasikaran S., Eastel R., Bruyere O. i wsp.: Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment; a need for international reference standards. Osteoporosis Int., 2011; 22: 391-420 
7. Masud T., Binkley N., Boonen S. i wsp.: Official positions for FRAX clinical regarding falls and frailty: can falls and frailty be used in FRAX? J. Clin. Densitom., 2011; 14: 194-204 
8. Czerwinski E., Kanis A.J., Osiedleniec J. i wsp.: Evaluation of FRAX to characterise fracture risk in Poland. Osteoporosis Int., 2011; 22: 2507-2512 
9. Body J.J., Bergman P., Boonen S. i wsp.: Non-pharmacological management of osteoporosis: a consensus of the Belgian Bone Club. Osteoporosis Int., 2011; 22: 2769-2788 
10. Holick F.H., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. i wsp.: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011; 96: 1911-1930 
11. Warensjo E., Byberg L., Melhus H. i wsp.: Dietary calcium intake and risk of fracture and osteoporosis: prospective longitudinal cohort study. BMJ, 2011; 342: d1473; DOI: 10.1136/bmj.d1473 
12. Bolland M.J., Grey A., Avenell A. i wsp.: Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ, 2011; 342: d2040; DOI: 10.1136/bmj.d2040 
13. Slatkovska L., Alibhai S., Beyne J. i wsp.: Effect of 12 month of whole-body vibration therapy on bone density and structure in postmenopausal women. Ann. Intern. Med., 2011; 155: 668-679 
14. Park-Wyllie L., Mamdani M.M., Juurlink D.N. i wsp.: Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA, 2011; 305: 783-789 
15. Rizzoli R., Akesson K., Bouxsein M. i wsp.: Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphoshonates: a European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis and International Foundation Working Group Report. Osteoporosis Int., 2011; 22: 373-390 
16. Papapoulos S., Chapurlat R., Libanati C. i wsp.: Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J. Bone Miner. Res., 2011; Nov 23; DOI: 10.1002/jbmr.1479 (przed drukiem) 
17. Jamal S., Ljunggren O., Stheman-Breen C. i wsp.: Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J. Bone Miner. Res., 2011; 26: 1829-1835 
18. Reginster J.Y., Kaufman J.M., Goemaere S. i wsp.: Maintenance of antifracture efficacy over 10 years with strontium ranelate in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int., 2011; Nov 29 (przed drukiem)
19. Kaufman J.M., Audran M., Bianchi G. i wsp.: Strontium ranelate in the tratment of male osteoporosis: one year results of a placebo controlled study. Arthritis Rheum., 2011; 63 (supl. 10): abstr. 1104 
20. Padki D., Jang G., Stouch B., Posvar E.: Single-dose, placebo controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J. Bone Miner. Res., 2011; 26: 19-26 

---