Osteoporoza - postępy 2010

dr hab. med. Piotr Głuszko¹, dr n. przyr. Elżbieta Karczmarewicz², prof. dr hab. med. Roman S. Lorenc²
Data utworzenia: 19.05.2011
Ostatnia modyfikacja: 19.05.2011
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2011/04 ; http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=59221&l=1149&u=37037267&_tc=50A4EC39285D4677969DFE5673FEB1F8

¹ Klinika Reumatologii Instytutu Reumatologii w Warszawie 
² Zakład Biochemii i Medycyny Doświadczalnej, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie 

Skróty: BMD - gęstość mineralna kości, BKKU - bliższy koniec kości udowej, BMI - wskaźnik masy ciała,GIOP - osteoporoza posteroidowa, GKS - glikokortykosteroid(y) 

Diagnostyka 

Definicja osteoporozy opiera się na oznaczeniach densytometrycznych, przy czym - jak wykazały wieloletnie badania epidemiologiczne - uzupełnienie wartości densytometrycznych o czynniki ryzyka zwiększa ich czułość, bez zmniejszenia swoistości. Teza ta stanowi podstawę algorytmu FRAX, który integruje wartości densytometryczne z informacjami dotyczącymi wieku, płci, podłoża genetycznego, przebytych złamań, stosowania glikokortykosteroidów (GKS), a także palenia tytoniu i picia alkoholu. Informacje te w połączeniu z danymi o bezwzględnym ryzyku złamań oraz długości życia umożliwiły opracowanie algorytmów FRAX dla konkretnych populacji (państw). W Polsce nie ma dotychczas danych o bezwzględnym ryzyku złamań, co wymusza strategię zastępczą, czyli korzystanie z algorytmu FRAX dla kraju o zbliżonym profilu ryzyka złamań lub z innych algorytmów uwzględniających czynniki ryzyka. Zastosowanie w Polsce algorytmu FRAX w wersji dla Wielkiej Brytanii (złamania bliższego końca kości udowej [BKKU] występują w tym kraju częściej niż w Polsce) zawyża przewidywane ryzyko złamań w stosunku do ryzyka obserwowanego. Twórcy koncepcji wykorzystania w polskiej populacji brytyjskiej wersji algorytmu FRAX porównali występowanie złamań u 501 Polek z 10-letnim ryzykiem oszacowanym na podstawie tego algorytmu; okazało się, że algorytm zawyżył to ryzyko 2-krotnie.¹ 

Przeważa pogląd, że przed włączeniem algorytmu FRAX do lokalnych standardów postępowania w poszczególnych krajach wymaga on licznych uzupełnień, a przede wszystkim uwzględnienia rzetelnej statystyki złamań, której w wielu krajach wciąż brakuje. Wskazano także na konieczność wprowadzenia porównywalnych metod oceny efektywności kosztowej poszczególnych procedur diagnostycznych i terapeutycznych, co obecnie w Polsce i w krajach Europy Wschodniej napotyka spore trudności. 
Kompleksową ocenę zastosowania algorytmu FRAX do celów diagnostycznych przeprowadzono w Kanadzie.^2-8 Pozytywnie zweryfikowano zdolność algorytmu (zarówno w wersji pełnej, jak i uproszczonej) do przewidywania ryzyka złamań, po uwzględnieniu aktualnych danych o częstości występowania złamań BKKU w populacji kanadyjskiej. W porównaniu z poprzednimi zaleceniami, opartymi na danych o częstości występowania złamań w Szwecji (znacząco większej niż w Kanadzie) progi interwencji leczniczej uległy zmianie (przy wskaźniku T prawie 2-krotnie mniejszym niż uprzednio). W badaniach kanadyjskich podjęto także próbę wykorzystania w algorytmie FRAX badań densytometrycznych kręgosłupa lędźwiowego.⁹ 

Leczyć czy jeszcze nie leczyć? 

Zagadnienie efektywnego klinicznie i ekonomicznie leczenia osteoporozy było w 2010 roku przedmiotem licznych publikacji i dyskusji na naukowych konferencjach (ISCD/IOF Clinical Task Force 2010. Position Development Conference, Bukareszt; Central European Summit, Praga [dane niepublikowane]). Większość leków stosowanych obecnie w leczeniu osteoporozy wdrażano do praktyki na podstawie wyników wieloośrodkowych badań klinicznych z randomizacją prowadzonych u osób ze złamaniami niskoenergetycznymi i/lub z małą masą kostną (wskaźnik T <-2,5 SD). Podjęcie decyzji o zastosowaniu tych leków jedynie na podstawie ryzyka złamań oszacowanego za pomocą algorytmu FRAX, i przy wartości progowej ustalonej arbitralnie, budzi szereg kontrowersji i zastrzeżeń, zwłaszcza jeśli do obliczeń użyto wskaźnika masy ciała (BMI), a nie gęstości mineralnej kości (BMD). Do dzisiaj praktycznie nie ma danych z badań klinicznych z randomizacją, w których włączano by farmakoterapię w zależności od wyniku FRAX, a próby retrospektywnej analizy wcześniej przeprowadzonych wieloośrodkowych (a więc wielopopulacyjnych) badań i wsteczne "dorabianie" FRAX-u są mało wiarygodne.¹⁰ Wstępne próby wykazywania skuteczności leków u osób o zwiększonym ryzyku złamań obliczanych za pomocą FRAX-u są nieliczne, prowadzone na stosunkowo małych grupach pacjentów, i zasadniczo dotyczą efektywności kosztowej (raloksyfen, ryzedronian).^11,12 

Kontrowersje wynikają m.in. z faktu, że zwiększone ryzyko złamań obliczone za pomocą tego algorytmu nie musi być wcale związane z małą masą kostną i z osteoporozą. Ponadto FRAX nie uwzględnia pomiarów BMD w lokalizacjach innych niż BKKU, markerów obrotu kostnego, makroarchitektury kości i innych czynników. Czy ma jakikolwiek sens stosowanie na przykład bisfosfonianów u osób z prawidłową masą kostną? Poza tym arbitralne przyjęcie 20% ryzyka złamań w perspektywie 10 lat jako progu terapeutycznego jest wynikiem przede wszystkim przesłanek ekonomicznych, a w mniejszym stopniu medycznych; warto o tym pamiętać przy podejmowaniu decyzji o leczeniu chorego. 

Kanadyjczycy rozsądnie zalecają wcześniejsze wykonanie badania densytometrycznego (DXA).⁵ Podobnie Amerykańskie Stowarzyszenie Endokrynologów Klinicznych (AACE) zaleca, by przed wdrożeniem leczenia wykonać pomiar BMD i powtarzać go co 1-2 lata w celu monitorowania efektu terapii.¹³ Wśród czynników ryzyka złamań AACE wymienia takie, nieujęte w algorytmie FRAX, jak: niski wzrost, zwiększone ryzyko upadków, zła współpraca chorego i brak akceptacji leczenia oraz osteopenia na radiogramach kości. 

Czym leczyć? 

Wybór leku wydaje się obecnie znacznie łatwiejszy niż ustalenie wskazań do podjęcia leczenia. Niewątpliwym wydarzeniem roku 2010 była rejestracja w Unii Europejskiej denozumabu. To monoklonalne ludzkie przeciwciało jest blokerem RANKL (receptor activator of NF-kB ligand), głównego czynnika pobudzającego dojrzewanie i czynność osteoklastów. Lek ten wykazuje więc działanie antyresorpcyjne (szybkie i odwracalne), powodujące redukcję ryzyka złamań u kobiet po menopauzie w szerokim przedziale wieku oraz u mężczyzn poddanych terapii antyandrogenowej z powodu raka stercza. 

Denozumab można stosować niezależnie od stopnia wydolności nerek. Stanowi alternatywę dla bisfosfonianów, ale można rozważać jego zastosowanie w leczeniu pierwszego rzutu. Denozumab stosuje się w dawce 60 mg s.c. co 6 miesięcy. Zarówno wytyczne kanadyjskie,⁵ amerykańskie,¹³ jak i belgijskie¹⁴zalecają stosowanie denozumabu w pierwszej linii leczenia osteoporozy pomenopauzalnej, wymieniając ten lek obok bisfosfonianów, raloksyfenu i ranelinianu strontu. Badania kliniczne dotyczące denozumabu opublikowane w 2010 roku wskazują m.in. na lepszą niż w przypadku doustnego alendronianu współpracę pacjenta i większy komfort leczenia.¹⁵ Denozumab ma szczególne zastosowanie u mężczyzn poddanych terapii antyandrogenowej z powodu raka stercza. Jest pierwszym lekiem, co do którego wykazano redukcję ryzyka złamań kręgów w tej grupie chorych i duże bezpieczeństwo leczenia.¹⁶ 

W 2010 roku opublikowano wyniki badania oceniającego wpływ 6-letniego leczenia denozumabem na masę kostną, metabolizm i bezpieczeństwo terapii.¹⁷ Była to 2-letnia obserwacja w próbie otwartej po zakończeniu wcześniejszego badania II fazy przeprowadzona u 200 kobiet z pomenopauzalnym zmniejszeniem masy kostnej (wskaźnik T <-1,8 SD). Leczenie denozumabem - niezależnie od tego jakie leczenie stosowano przez pierwsze 4 lata - powodowało stały przyrost BMD w stosunku do wartości wyjściowych, w niektórych podgrupach nawet o 13,3% w kręgach lędźwiowych i o 6,1% w zakresie "total hip". U pacjentek, u których po pierwszych 2 latach leczenia przerywano kurację na rok lub 2 lata (w tych przypadkach BMD zmniejszyła się w 4. roku obserwacji) i następnie powracano do niej, także następował szybki przyrost BMD. Redukcja stężenia markerów metabolizmu kostnego utrzymywała się podczas kontynuacji leczenia denozumabem. 

Czas trwania leczenia bisfosfonianami sięga już w niektórych ośrodkach kilkunastu lat, mnożą się więc wątpliwości i pytania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa takiej terapii. Rene Rizzoli18 w listopadzie 2010 roku (dostęp online Springerlink.com), reprezentując grupę ekspertów Międzynarodowej Fundacji Osteoporozy, opublikował szeroką analizę ryzyka nietypowych złamań podkrętarzowych kości udowej związanych z przewlekłym stosowaniem bisfosfonianów. Złamania te pojawiają się pod wpływem bardzo słabych urazów, czasem trudnych do określenia przez pacjenta, poprzedza je ból w tej okolicy. Szacuje się, że częstość takich złamań jest mała (1/1000/rok) i stanowią one nie więcej niż 3% wszystkich złamań kości udowej. W przeprowadzanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem bisfosfonianów złamań podkrętarzowych nie obserwowano. Nie wszyscy potwierdzają związek tych złamań z podawaniem bisfosfonianów, a metaanaliza zakończona jest konkluzją, że korzyści wynikające z przewlekłego stosowania bisfosfonianów znacznie przewyższają ewentualne ryzyko takich powikłań. Ryzyko pojawiania się działań niepożądanych podczas wieloletniego leczenia tymi lekami jest niewielkie, niemniej "optymalny" i bezpieczny czas terapii pozostaje nieokreślony. 

Ranelinian strontu, który w krajach europejskich także jest polecany jako lek pierwszej linii, zwłaszcza w starszych grupach wiekowych¹⁴ (w USA i w Kanadzie nie jest stosowany), zmniejsza ryzyko złamań kręgów i złamań pozakręgowych u kobiet z osteopenią (wskaźnik T <-1,5 SD) i osteoporozą. Stront zmniejsza ryzyko złamań pozakręgowych, w tym BKKU, u kobiet w wieku >80 lat. Wykazuje inne niż bisfosfoniany działanie na mikrostrukturę kości. Za pomocą ilościowej tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HR-pQCT) porównano efekty działania alendronianu i ranelinianu strontu po 12 miesiącach leczenia kobiet z osteoporozą.¹⁹ W grupie leczonych strontem stwierdzono w piszczeli pogrubienie kości korowej i zwiększenie gęstości beleczek kostnych. Ponieważ za wytrzymałość mechaniczną kości odpowiada głównie kość korowa, dokonane obserwacje pozwalają lepiej zrozumieć przeciwzłamaniowe działanie strontu. 

Leczenie farmakologiczne osteoporozy jest korzystne nie tylko w aspekcie redukcji złamań - zmniejsza także śmiertelność. Bolland i wsp. przeprowadzili metaanalizę badań z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo, opublikowanych w latach 2000-2008; w badaniach tych stosowano ryzedronian, ranelinian strontu, kwas zoledronowy i denozumab (badań z zastosowaniem teryparatydu, estrogenów i raloksyfenu nie uwzględniono).²⁰ Leczenie bisfosfonianami zmniejszało ryzyko zgonu o około 10% (RR 0,89, 95% CI: 0,80-0,99), zwłaszcza w starszych grupach chorych o dużym ryzyku złamań. 

Kontrowersje dotyczące suplementacji wapnia i witaminy D 

Rok 2010 przyniósł wiele publikacji dotyczących suplementacji witaminy D w związku z coraz lepiej udokumentowanym działaniem plejotropowym tej witaminy oraz jej powszechnym niedoborem w populacjach Europy i Ameryki Północnej. Według polskich wytycznych^21-23 profilaktyczna suplementacja doustna zależy od pory roku i powinna wynosić dla osób dorosłych 800-1000 IU/d, natomiast dawka terapeutyczna dla osób z niedoborem witaminy D może wynosić 5000-7000 IU/d. Jeśli stężenie 25(OH)D w surowicy wynosi <20 ng/ml, powinno się podawać witaminę D aż do uzyskania stężenia 30-100 ng/ml (kontrolne oznaczenie należy wykonać po upływie 3-6 miesięcy). Podobne zalecenia przyjęto dla pacjentów obciążonych ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, immunologicznych, nowotworowych, upadków i złamań, ponieważ niedobór witaminy D okazał się ważnym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka tych chorób.^24-26 U tych pacjentów zaleca się oznaczanie 25(OH)D w surowicy metodą automatyczną identyfikującą zarówno 25(OH)D₂, jak i 25(OH)D₃ w laboratorium posiadającym międzynarodowy certyfikat DEQAS.²⁵ Dawki codzienne witaminy D można zastąpić dawką tygodniową lub miesięczną, ale nieprzekraczającą jednorazowo 60 000 IU. Badanie Sanders i wsp. potwierdziło, że stosowanie dawek uderzeniowych (500 000 IU p.o.) nie tylko nie rozwiązuje problemu przestrzegania suplementacji, ale jest niebezpieczne dla zdrowia osób starszych, powodując wzrost liczby złamań i upadków.²⁷ 
Institute of Medicine of the National Academy of Sciences 30 listopada 2010 roku opublikował zalecenia suplementacji wapniem i witaminą D dla populacji Stanów Zjednoczonych i Kanady, rekomendując dawki witaminy D 400-600 IU/d w zależności od wieku i przyjmując jako wskaźnik właściwego zaopatrzenia organizmu w witaminę D stężenie 25(OH)D w surowicy >20 ng/ml.²⁸ Za największą bezpieczną dawkę witaminy D uznano 4000 IU/d. Rekomendacje oparto na analizie 1000 publikacji, w których oceniano punkty końcowe dotyczące głównie gospodarki wapniowo-fosforanowej i badań kości. 

Problem suplementacji wapniem w kontekście zagrożenia chorobami sercowo-naczyniowymi postawili Bolland i wsp., przeprowadzając metaanalizę 15 badań klinicznych z udziałem 8151 pacjentów.²⁹Metaanaliza ta wykazała, że spożycie wapnia w ilości >500 mg/d zwiększa ryzyko zawału serca (HR 1,31, 95% CI: 1,02-1,67), ale nie wpływa na ryzyko udaru mózgu i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Należy jednak podkreślić, że nie uwzględniono jednoczesnego podawania z wapniem witaminy D. Ponadto wzrostowi ryzyka wystąpienia zawału serca nie towarzyszył wzrost ryzyka zgonu. Profesor Marcinowska-Suchowierska podkreśla, że wyniki metaanalizy Bollanda są sprzeczne z wynikami innych badań interwencyjnych i obserwacyjnych, w których wykazano korzystne działanie wapnia na układ sercowo-naczyniowy. American Society of Bone and Mineral Research do czasu przeprowadzenia odpowiednich badań klinicznych proponuje utrzymanie suplementacji wapnia u osób, u których jest to wskazane. Wobec udowodnionej skuteczności przeciwzłamaniowej i przeciwupadkowej wapnia konieczne są dalsze badania w celu rozstrzygnięcia wątpliwości dotyczących bilansu korzyści i zagrożeń związanych z suplementacją tego pierwiastka. 

Osteoporoza wtórna 

W 2010 roku uwagę badaczy skupiły takie zagadnienia jak: wątpliwości co do przydatności algorytmu FRAX w osteoporozach wtórnych, wprowadzenie nowych grup leków działających niekorzystnie na metabolizm kostny,³⁰ osteoporoza indukowana przewlekłym podawaniem GKS (glucocorticoid-induced osteoporosis - GIOP)^30,31 oraz korzystny wpływ leczenia biologicznego na masę kostną w chorobach reumatycznych.³²Ważnym wydarzeniem podczas zjazdu American College of Rheumatology (ACR) w Atlancie, było zaprezentowanie rekomendacji ACR dotyczących zapobiegania i leczenia GIOP. Jennifer Grossman i wsp.³¹ wymieniają jako czynniki zwiększające o jedną kategorię ryzyko złamań u osoby z GIOP: mały BMI, złamanie BKKU u rodziców, palenie papierosów, nadużywanie alkoholu, większe dzienne dawki GKS, dużą dawkę kumulacyjną GKS, pulsy dożylne GKS oraz zmniejszenie BMD (w BKKU lub kręgach). Ze względu na to że obecna wersja FRAX nie została sprawdzona w populacji chorych leczonych GKS (nie uwzględnia np. dawki kumulacyjnej GKS ani pomiaru BMD kręgów), eksperci amerykańscy zalecają alternatywne zastosowanie tabel ilustrujących ryzyko złamań (małe, średnie, duże) w zależności od wartości wskaźnika T, wieku i płci chorego (np. wskaźnik T -2,5 SD u kobiety lub mężczyzny w wieku >50 lat to zawsze ryzyko duże; -1,5 SD u kobiety rasy białej w wieku 55-75 lat to ryzyko średnie, a w wieku >80 lat - duże), a występowanie innych klinicznych czynników ryzyka przesuwa chorego do wyższej kategorii itd. W zależności od ustalonej grupy ryzyka i dziennej dawki GKS eksperci zalecają następujące postępowanie: 
1) ryzyko małe, dawka GKS <7,5 mg/d - nie zaleca się leczenia farmakologicznego 
1a) ryzyko małe, dawka GKS >=7,5 mg/d - stosować alendronian, ryzedronian lub zoledronian 
2) ryzyko średnie, dawka <7,5 mg/d - stosować alendronian lub ryzedronian 
2a) ryzyko średnie, dawka >=7,5 mg/d - stosować aledronian, ryzedronian lub zoledronian 
3) ryzyko duże, dawka GKS <5 mg/d przez =<1 miesiąc - stosować alendronian, ryzedronian lub zoledronian 
3a) ryzyko duże, dawka GKS >=5 mg/d przez =< 1 miesiąc lub jakakolwiek dawka GKS przez >1 miesiąc - stosować alendronian, ryzedronian, zoledronian lub teryparatyd. 

U kobiet w okresie prokreacyjnym i u mężczyzn przed 50. rokiem życia eksperci ACR zalecają (chociaż nie ma wystarczających danych z badań klinicznych i nie można użyć algorytmu FRAX) w przypadku przebytego złamania niskoenergetycznego i przyjmowania GKS dłużej niż 3 miesiące w dawce >=7,5 mg - stosowanie bisfosfonianów doustnych lub teryparatydu; u kobiet, u których nie istnieje możliwość zajścia w ciążę, można też zastosować zoledronian. Dla kobiet mogących zajść w ciążę leczonych GKS krócej niż przez 3 miesiące nie sformułowano zaleceń z powodu braku wystarczających danych. 

W wytycznych ACR potwierdzono potrzebę: oceny ryzyka upadków, pomiaru stężenia 25(OH)D3 w surowicy, suplementacji witaminy D i wapnia, usuwania modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie papierosów), natomiast wycofano się z wcześniejszych zaleceń (z 2001 r.) dotyczących stosowania estrogenów lub testosteronu. Eksperci podkreślają jednocześnie, że samo użycie algorytmu FRAX w celu określenia ryzyka złamań związanych z GIOP nie może zastąpić pełnej oceny klinicznej. Szeroką falę dyskusji, także krytycznej, wywołała głównie propozycja "prewencyjnego" rozpoczęcia podawania bisfosfonianu wraz z rozpoczęciem kortykoterapii i to nawet u osób obciążonych małym ryzykiem złamań. Wiadomo przecież, że bisfosfoniany przeciwdziałają złamaniom tym skuteczniej, im mniejsza jest masa kostna, a ponadto nie ma badań klinicznych potwierdzających efektywność i bezpieczeństwo takiej farmakoterapii prewencyjnej. Zalecenie to ma raczej charakter opinii ekspertów, aczkolwiek patogeneza GIOP i mechanizm działania bisfosfonianu na kość mogą przemawiać za przyjęciem takiej właśnie strategii postępowania. 

Nowe terapie 

Obiecujące są wyniki badań nad inhibitorami sklerostyny - wydzielanego przez osteocyty białka hamującego proces kościotworzenia. Zahamowanie jego aktywności powoduje stymulację kościotworzenia i odbudowę tkanki kostnej. Już pojedyncze wstrzyknięcia monoklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko sklerostynie w badaniach wstępnych I fazy u zdrowych kobiet po menopauzie powodowały wzrost markerów kościotworzenia i były dobrze tolerowane.³³ 
Na uwagę zasługują także badania inhibitorów katepsyny, które pozostają w badaniach klinicznych II fazy. Opublikowane w 2010 roku 2-letnie badanie ujawniło, że podanie odanakatybu (inhibitora katepsyny K) powodowało wzrost BMD kręgosłupa i BOKU, przy dobrej tolerancji leku.³⁴ 

PIŚMIENNICTWO 

1. Czerwiński E., Osieleniec J., Kumorek A. i wsp.: Evaluation of FRAX to characterise fracture risk in Poland. Osteoporos. Int. DOI: 10.1007/s00 198-010-1502-0 
2. Leslie W.D., Lix L.M., Langsetmo L. i wsp.: Construction of a FRAX® model for the assessment of fracture probability in Canada and implications for treatment. Osteoporos. Int., 2010 Dec 16. PubMed PMID: 21 161 509 (publikacja elektroniczna przed drukiem) 
3. Fraser L.A., Langsetmo L., Berger C. i wsp.; CaMos Research Group: Fracture prediction and calibration of a Canadian FRAX® tool: a population-based report from CaMos. Osteoporos. Int., 2010 Dec 16. PubMed PMID: 21 161 508 (publikacja elektroniczna przed drukiem) 
4. Leslie W.D., Berger C., Langsetmo L. i wsp.; Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos) Research Group: Construction and validation of a simplified fracture risk assessment tool for Canadian women and men: results from the CaMos and Manitoba cohorts. Osteoporos. Int., 2010 Oct 22. PubMed PMID: 20 967 422 (publikacja elektroniczna przed drukiem) 
5. Papaioannou A., Morin S., Cheung A.M. i wsp.; Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada: 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary. CMAJ, 2010;182: 1864-1873 
6. Leslie W.D., Berger C., Langsetmo L. i wsp.; Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos) Research Group: Construction and validation of a simplified fracture risk assessment tool for Canadian women and men: results from the CaMos and Manitoba cohorts. Osteoporos. Int., 2010 
7. Leslie W.D., Lix L.M.: Simplified 10-year absolute fracture risk assessment: a comparison of men and women. J. Clin. Densitom., 2010, 13: 141-146 
8. Leslie W.D., Lix D., Langsetmo L. i wsp.: Construction of a FRAX model for the assessment of fracture probability in Canada and implications for treatment. Osteoporos. Int., 2010 (w druku) 
9. Leslie W.D., Lix L.M., Johansson H. i wsp.: Spine-hip discordance and fracture risk assessment: a physician-friendly FRAX enhancement. Osteoporos. Int., 2010; Oct 20. PubMed PMID: 20 959 961 (publikacja elektroniczna przed drukiem) 
10. Kanis J.A., Johansson H., Oden A., McCloskey E.V.: A meta-analysis of the efficacy of raloxifene on all clinical and vertebral fractures and its depency on FRAX. Bone, 2010; 47: 729-735 
11. Ivergard M., Ström O., Borgström F. i wsp.: Identifying cost-effective treatment with raloxifene in postmenopausal women using risk algorithms for fractures and invasive breast cancer. Bone, 2010; 47: 966-974 
12. Borgström F., Ström O., Coelho J. i wsp.: The cost-effectiveness of risedronate in the UK for the management of osteoporosis using the FRAX. Osteoporos. Int., 2010; 21: 495-505 
13. Watts N.B., Bilezikian J.P., Camacho P.M. i wsp.: American Association of Clinical Edocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr. Pract., 2010; 16 (supl. 3): 1-37 
14. Body J.J., Bergmann P., Boonen S. i wsp.: Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document by the Belgian Bone Club. Osteoporos. Int. DOI: 10.1007/s00 198-010-1223-4 
15. Kendler D.L., McClung M.R., Freemantle N. i wsp. Adherence, preference and satisfaction of postmenopausal women taking denosumab or alendronate. Osteoporos. Int., 2010. DOI: 10.1007/s00 198-010-1378-z 
16. Silver D.S.: Denosumab reduces the incidence of new vertebral fractures in men with prostate cancer. Curr. Osteoporos. Rep., 2010; 8: 1-3 
17. Miller P.D., Wagman R.B., Peacock M. i wsp.: Effect of denosumab on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: six-year results of phase 2 clinical trial. J. Clin. Endocrin. Metab., 2010. DOI: 10.1210/jc.2010-1805 
18. Rizzoli R., Akesson K., Bouxsein M. i wsp.: Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporos. Int., 2011; 22: 373-390 
19. Rizzoli R., Laroche M., Krieg M.A. i wsp.: Strontium ranelate and alendronate have differing effects on distal tibia bone microstructure in women with osteoporosis. Rheumatol. Int., 2010. DOI: 10.1007/s00 296-010-1542-y 
20. Bolland M.J., Grey A.B., Gamble G.G., Reid I.R.: Effect of osteoporosis treatment on mortality: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 95: 1174-1181 
21. Prophylaxis of vitamin D deficiency - Polish recommendations 2009. Pol. Merkur. Lek., 2010; 28: 130-133 
22. Prophylaxis of vitamin D deficiency - Polish recommendation 2009, Ginekol. Pol., 2010; 81: 149-153 
23. Marcinowska-Suchowiersha E., Walicka M., Tałałaj M. i wsp.: Suplementacja witaminy D u ludzi dorosłych, Standardy Med., 2010; 7: 749-756 
24. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada, 11 Experts and The Guidelines Committee of the Scientific Advisory Counsil Of Osteoporosis Canada. CMAJ, 2010; 182: E610-E618 
25. Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: recommendation for clinical practice, 25 International Experts. Autoimmun. Rev., 2010; 9: 709-715 
26. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos. Int., 2010; 27: 1151-1154 
27. Sanders K.M., Stuart A.L., Williamson E.J. i wsp.: Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women a randomized controlled trial. JAMA, 2010; 303: 1815-1861 
28. IOM Report: Dietary reference intake for calcium and vitamin D. http://www.iom.edu/ Reports/2010/Dietary-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D.aspx 
29. Bolland M.J., Avenell A., Baron J.A. i wsp.: Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ, 2010; 341: c3691. DOI: 10.1136/bmj.c3691 
30. Mazziotti G., Canalis E., Giustina A.: Drug-induced osteoporosis: mechanisms and clinical implications. Am. J. Med., 2010;123: 877-884 
31. Grossman J.M., Gordon R., Ranganath V.K. i wsp.: American College of Rheumatology 2010 recomendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthitis Care. Res., 2010; 62: 1515-1526 
32. Confavreux C.B., Chapurlat R.D.: Systemic bone effects of biologic therapies in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Osteoporos. Int., 2010. DOI: 10.1007/s00 198-010-1462-4 
33. Padhi D., Jang G., Stouch B. i wsp.: Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J. Bone Miner. Res., 2010; 26: 19-26 
34. Bone H.G., McClung M.R., Roux C. i wsp.: Odanacatib a cathepsin K inhibitor for osteoporosis, a two year study in postmenopausal women with low bone density. J. Bone Miner. Res., 2010; 25: 937

---