RETINOIDY:
- Terminem retinoidy określa się retinol oraz jego naturalne pochodne (retinal, kwas retinolowy), syntetyczne analogi
- każda komórka ludzkiego organizmu dla prawidłowego funkcjonowania i rozwoju wymaga obecności retinolu
- podstawowym fizjologicznym retinolem jest kwas retinowy
- mechanizm działania retinoidów jest związany z bezpośrednim działaniem na receptory jadrowe, poprzez które wpływaja na transkrypcję DNA (proces syntezy DNA na matrycy DNA przez różne polimerazy RNA)
Wit A i jej pochodne:
- retinol - jest nienasyconym alkoholem diterpenowym
- prowitamina witaminy A - karotenoidy
- kwas witaminy A - kwas retinowy i jego pochodne - retinoidy
W organizmie biologicznie czynne są:
- forma aldehydowa - trans-retinol
- forma aldehydowa - 11-cis-retinol
- forma aldehydowa - trans-retinol Wit A1
- forma aldehydowa - 3-dehydro-retinol Wit A2
- kwas retinowy - tretionina
Prowitamina A - karotenoidy
- zielone, żółte, czerwone, pomarańczowe i fioletowe barwniki roślinne - beta karoten, likopen, ksantofile
- należą do naturalnych przeciwutleniaczy
- są fotolabilne - ulegają przemianie w obecności światła
- są wykorzystywane jako naturalne barwniki przy barwieniu żywności
Karotenoidy - betakaroten:
- bezpieczna odmiana karotenu - organizm przetwarza tylko taką jego ilość jaka jest mu potrzebna
- w organizmie ulega oksydacyjnemu rozszczepieniu
- magazynowany jest w skórze (pochłania UV), nerkach, wątrobie, tkance tłuszczowej
Karotenoidy - likopen:
- czerwony barwnik pomidorów
- znajduje się w skórze w stężeniu podobnym do beta karotenó
- ma właściwości antyoksydacyjne i otoprotekcyjne
- ma działanie hipolipeniczne
Witamina A - źródła pokarmowe:
- odporna na gotowanie
- produkty pochodzenia zwierzęcego (tran, wątroba, pełnotłuste mleko, masło, sery, żółtka jaj)
- procesy przebiegające w bardzo wysokich temperaturach - smażenie, pieczenie powodują jej straty
Witamina A - rola w organizmie :
- niezbędna w procesie widzenia (rodopsyna - białko siatkówki), zawiera retinal i białko rodopsynę
- ma korzystny wpływ na regeneracją skóry oraz procesy rogowacenia naskórka
- współuczestnicy w syntezie śluzu chroniącego tkankę nabłonkową
- wzmacnia układ immunologiczny - utrzymuje sprawność grasicy
Metabolizm Wit A w keratynocytach:
Białka komórkowe dla witaminy A i jej pochodnych:
-CRBPi - cytoplazmatyczne białko wiążące retinol
- CRBPI i CRBPII - cytoplazmatyczne białko wiążące kwas retinowy (tretioninę) i transportujące je do jądra kom.
- CRBPII - stymuluje wpływ kwasu retinowego na aktywność transkrypcyjną
Receptory jądrowe dla retinoidów:
Rec. Retinoidowe:
- przyłączają się do specyficznej sekwencji DNA
- wchodzą w skład hgfgf receptorów jądrowych
- tworzą dwie rodziny:
RAR - rec. Kwasu retinowego (alfa, beta i gamma)
RXR - rec. Retinoidowe X (alfa, beta, gamma)
- wystepują jako dimery:
RAR - tworza heterodimery RXR
RXX - tworzą homodimery lub heterodimery z RAR lub innymi receptorami jądrowymi
Receptory retinoidowe regulują ekspresję genów na drodze:
- bezpośredniej - wynika to z wracania do RARE w rejonie paromotorowym genów, których transkrypcja jest aktywowana (indukcja różnicowania)
- pośredniej- antagonizują inne czynniki transkrypcyjne (AP1, aktywujące proliferacje i procesy zapalne poprzez rywalizację o koaktywatory)
- nie połączone z ligandem receptory retinoidów wiążą się z czastkami korepresorów i tworzą cząsteczki blokujące czynność promotora genu - tłumienie transkrypcji
Podział retinoidów - 3 generacje:
pierwsza generacja - retinoidy naturalne działające nieselektywnie: retinol i jego metabolity - retinal, tretionina, kwas all-transretinowy, izotretynoina
druga generacja - retinoidy monoaromatyczmne i syntetyczne analogi Wit A
- etretinat
- acitretin
3) trzecia generacja - syntetyczne retinoidy poliaromatyczne (arotinoidy) o selektywnym działaniu na receptory jądrowe dla retinoidów (RAR-beta i RAR-gamma), adapalen, tazaroten, seletinoid G, beksaroten, alitretinoina (kwas 9-cis-retinowy).
Podział ze względu na budowę i właściwości:
- I generacja - r. naturalne, działające nieselektywnie: retinol i jego metabolity - retinol, tretynoina (kwas all-trans retinowy), izotretynoina
- II generacja - retinoidy monoaromatyczne, syntetyczne analogi witaminy A: etretinat, acitretin
- III generacja - syntetyczne retinoidy poliaromatyczne (erotinoidy) o selektywnym działaniu na receptory jhgdfg dla retinoidów (RAR-beta, RAR-gamma): adapalen, tazaroten, seletinoid G, beksaroten, altretinoina (kwas 9-cis-retinowy)
Miejsce działania retinoidów:
- są litofilne, przenikają przez barierę naskórkową
- działanie antyproliferacyjne, normalizują procesy rogowacenia i różnicowania keratynocytów
- zmniejszają przyleganie i ułatwiają złuszczanie korneocytów
- pobudzają syntezą glikoprotein, glikolipidów, kolagenu
- pobudzają angiogenezę
- hamują przemiany kwasu arachidonowego, zależne od lipoksygenazy, zmniejszają stan zapalny
- regulują procesy złuszczania w przewodach gruczołów łojowych (ograniczają komedogenezę)
- hamują aktywność dekarboksylazy ornityny (enzym regulujący syntezę poliamin)
- hamują aktywność metaloproteinaz (enzymy odpowiedzialne za degradację kolagenu)
Wskazania do stosowania retinoidów w dermatologii:
- trądzik pospolity
- trądzik różowaty
- choroby grudkowo- złuszczające - łuszczyca, liszaj płaski, łupież czerwony mieszkowy
- genodermatozy z zaburzeniami rogowacenia - choroba Dariera, rybia łuska
- stany przednowotworowe - rogowacenie słoneczne, leukoplakia błony śluzowej jamy ustnej
- skóra pergaminowata i barwnikowa
- choroby rozrostowe - rogowiak kolczystokomórkowy, rak kolczystokomórkowy, skórne postaci chłoniaków z komórek T
- choroby autoimmunologiczne - toczeń rumieniowaty
- choroby wirusowe - brodawki płaskie
Wskazania do stosowania w onkologii:
- ostra białaczka promielocytowa
- rak jajnika
- MK
- chłoniaki nieziarnicze z limfocytów T
Wskazania do stosowania w kosmetologii:
- zmiany pozapalne - przebarwienia, blizny zanikowe- działanie odbarwiające i złuszczające
- terapia przeciwzmarszczkowa
- redukcja objawów związanych z uszkodzeniem dosłonecznym skóry
- przygotowanie do zabiegów powierzchownego złuszczania naskórka i jako kontynuacja leczenia po zabiegach
Działanie promieniochronnych (neturalne retinoidy - kw. Retinowy, retinaldehyd) - zapobiegają indukowanej promieniami UVB apoptozie oraz uszkodzeniu DNA
Przeciwwskazania do ogólnego stosowania retinodów:
- zakaz stosowania u kobiet w ciąży ;ub planujących zajście w ciążę (są teratogenne)
- okres laktacji
- leukopenia
- umiarkowana do ciężkiej hipercholesterolemii, hipertriglicerydermia
- choroby wątroby i nerek
- niedoczynność tarczycy
- dzieci
- depresja, guz rzekomy mózgu
Zaleca się także unikania zażywania suplementów Wit A w nadmiarze
Działanie uboczne retinoidów stosowanych ogólnie:
Ostre efekty uboczne:
1) śluzówkowe
- rogowacenie ze świądem
- zapalenie warg, sucha śluzówka (usta, oczy, nos)
- krwawienie z nosa
2) skórne:
- zapalenie skóry retinoidowe
- łuszczenie skóry rąk i palców
- wrażliwość na światło
- zapalenie spojówek i powiek
- potliwośc dłoni i stóp
- ziarniniaki i zmiany przypominające ziarniniak naczyniowy
- telogenowe wypadanie włosów
- kruchość paznokci
3) ogólnoustrojowe:
- bóle mięśni i stawów
- jadłowstręt, mdłości, biegunka, ból brzucha
- bóle głowy, rzekomy guz mózgu
- męczenie, letarg, drażliwość, ospałość, depresje, myśli samobójcze
- zatrucia wątroby
- hiperurikemia z dną
- niedoczynnośc tarc`zycy, zapalenei trzustki na tle hiperglicerydemii
- hiperkalcemia
- leukopenia, agranulocytoza, małopłytkowość
- podniesiony cholesterol, VLDL i LDL, obniżone HDL
Przewlekłe:
1) śluzówkowo-skórne:
- łysienie
- suchośc oczu
- zwiększona tendencja do powstawania blizn
- zapalenie wałów paznokciowych
2) ogólnoustrojowe
- zapalenie ścięgien, zwłóknienie ścięgien i więzadeł
- zapalenie stawów
- - rozsiane rozrosty kości, zwapnienia ścięgien i więzadeł
- zwapnienie zewnątrzrdzeniowe, osteofity
- miopatie
- mostki kostne, zmiany osteoporotyczne w obrębi kości długich
Działanie uboczne stosowania retinoidów miejscowo:
- podrażnienie skóry (retinoid dermatitis)
- rumień
- złuszczanie, suchość
- wrażliwość na światło
- kiper i hipopigmentację
- alergiczne kontaktowe zapalenie skóry
- łysienie
- suchość oczu