Cykl komórkowy.
Ten odcinek kursu wymyśliła i napisała Ela Zbozień - studentka biotechnologii z Wrocławia.
Narodziny, życie, rozmnażanie, starość i w końcu śmierć - to etapy, przez które przechodzi każda żywa istota. W przypadku komórek sytuacja jest trochę bardziej skomplikowana: życie komórek można podzielić na wiele powtarzających się okresów. Każdy taki okres to jeden cykl komórkowy (inaczej: cykl życiowy komórki).
Pojedynczy cykl komórkowy można podzielić na kilka głównych faz, które reguluje tykający zegar biologiczny:
- faza G1 - wysoka aktywność metaboliczna, wzrost komórki - komórka wykonuje zadania, do których została powołana, i przygotowuje się do skopiowania swojego materiału genetycznego, czyli replikacji DNA;
- faza S (synteza) - replikacja DNA;
- faza G2 - końcowe przygotowania do podziału;
- faza M - mitoza - podział, w którym powstają dwie komórki potomne o tej samej liczbie chromosomów.
Obie komórki powstające podczas mitozy wchodzą w fazę G1 i cykl komórkowy zaczyna się od nowa.
W cyklu życiowym komórki wyróżnia się jeszcze fazę G0. Komórka też musi odpocząć... Faza G0 jest właśnie taką fazą spoczynkową, do której komórka 'wychodzi' najczęściej z fazy G1 albo G2. Komórki znajdujące się w fazie G0 też pełnią funkcje, do których zostały powołane przez organizm, ale przestają się dzielić (takimi komórkami są np. dojrzałe neurony). Niektóre komórki mogą wracać z fazy G0 do cyklu komórkowego i dalej się dzielić, jeśli zostaną odpowiednio pobudzone na przykład przez hormony albo czynniki wzrostowe.
Jednak komórka nie może niezależnie podejmować decyzji o podziałach. Stwarzałoby to niebezpieczeństwo nadmiernego wzrostu albo powstania komórki nowotworowej. Dlatego w podejmowaniu decyzji o mitozie pomagają jej 'sąsiadki', czyli położone obok niej inne komórki, oraz zależność od zakotwiczenia komórki do podłoża (większość komórek swobodnie zawieszonych w roztworze nie chce się dzielić, w przeciwieństwie do komórek rakowych, które trąca kontrolę nad cyklem komórkowym oraz zależność od zakotwiczenia i mogą bez trudu dzielić się pływając w roztworze). 'Sąsiadki' wydzielają specjalne białka - czynniki wzrostowe, które łączą się ze swoimi receptorami w błonie komórkowej tej komórki, dla której przeznaczony jest sygnał, i w ten sposób uruchamiają kaskadę sygnałową. Taka kaskada może polegać np. na przyłączaniu grup fosforanowych do kolejnych cząsteczek białek, które po uaktywnieniu wędrują w dół, aż do jądra komórkowego, gdzie uaktywniane są czynniki transkrypcyjne. Aktywne czynniki transkrypcyjne pobudzają wybrane geny, które pozwalają komórce przejść do kolejnych faz cyklu komórkowego.
Białka takich kaskad sygnałowych często są kodowane przez tzw. protoonkogeny, czyli geny, które po uszkodzeniu mogą zmienić komórkę w komórkę nowotworowa, bezustannie pobudzając ją do wzrostu i podziałów. Protoonkogenami są np. geny białek Ras. Białka Ras są przyczepione do wewnętrznej powierzchni błony komórkowej i przekazują sygnały pobudzające od receptorów czynnika wzrostowego do innych białek znajdujących się niżej w kaskadzie sygnałowej.
Ale każdy mechanizm ma włącznik i wyłącznik - zegar cyklu komórkowego również...
W przypadku komórki takim wyłącznikiem są inne kaskady sygnałowe, czyli szlaki hamujące, które działają przeciwnie do szlaków pobudzających - zatrzymują cykl komórkowy. Geny kodujące białka należące do tych kaskad często są kodowane przez geny supresorowe, czyli geny przeciwdziałające transformacji nowotworowej komórek.
Przechodzenie komórki przez poszczególne fazy cyklu jest napędzane przez ewolucyjnie konserwatywny mechanizm regulujący. Ten mechanizm składa się z dwóch głównych rodzajów białek - cyklin i kinaz cyklinozależnych.
Cykliny to białka, których poziom w komórce zmienia się w różnych fazach cyklu komórkowego. W miarę przechodzenia komórki przez fazy G1, G2 i S gwałtownie wzrasta poziom cyklin typu D, A, E i w końcu B. Te cykliny łączą się ze swoimi kinazami cyklinozależnymi (kinazy to enzymy, które przyłączają grupy fosforanowe do innych cząsteczek, czyli przeprowadzają fosforylację tych cząsteczek; słowo 'cyklinozależne' wskazuje na to, że aktywność tych kinaz jest regulowana przez cykliny).
Jak kinazy cyklinozależne wymuszają przejście komórki do następnych faz cyklu?
Na początku fazy G1 wiele czynników transkrypcyjnych potrzebnych w kolejnych fazach cyklu wiąże się z białkiem Rb. Rb to główny hamulec cyklu komórkowego, który mocno 'przytrzymuje' czynniki transkrypcyjne potrzebne komórce do podziału (np. czynnik transkrypcyjny c-myc, zresztą protoonkogen). Uruchomione kinazy cyklinozależne fosforylują białko Rb. Wtedy hamulec puszcza i Rb uwalnia związane czynniki transkrypcyjne, a to pozwala komórce przygotować się do podziału. (Białko Rb jest znanym genem supresorowym nowotworów; jego uszkodzenie pozwala rozregulować cykl komórkowy. Mutacje genu Rb są przyczyną złośliwego siatkowczaka - retinoblastoma - oraz innych nowotworów złośliwych, np. nowotworu kości - osteosarcoma).
Moment, w którym komórka 'decyduje się' na podział, nosi nazwę punktu restrykcyjnego. Po przejściu tego punktu (czyli zwolnieniu hamulca, za który odpowiada głownie Rb) komórka dokończy podział, jeśli nie zdarzy się nic nieprzewidzianego. A co może się zdarzyć? Na przykład materiał genetyczny komórki może zostać uszkodzony przez promieniowanie jonizujące albo inne czynniki mutagenne. Wtedy powinien włączyć się inny hamulec, który zatrzymuje cykl komórkowy i pozwala naprawić uszkodzenia genów, bo skopiowanie błędów w DNA może ułatwić powstanie komórek nowotworowych. Za taki hamulec odpowiada m.in. białko p53, 'strażnik genomu' znajdujący się w jądrze komórkowym. Po wykryciu uszkodzeń DNA białko p53 jest fosforylowane przez specjalne enzymy, a potem jako czynnik transkrypcyjny uruchamia ekspresje innych genów. Między innymi - genu p21, który koduje białko hamujące kinazy cyklinozależne. Zatrzymanie kinaz cyklinozależnych oznacza zatrzymanie cyklu komórkowego.
Podsumowując: komórka przechodzi przez kolejne fazy cyklu, kiedy poziom poszczególnych cyklin zwiększa się i cykliny uruchamiają swoje kinazy cyklinozależne. Te kinazy fosforylują rożne białka (m.in. białko Rb) i pozwalają komórce przechodzić przez cykl komórkowy. Cykl życiowy komórki może zostać zatrzymany między innymi za pośrednictwem białka p53, które uruchamia białka hamujące kinazy cyklinozależne i w ten sposób neutralizuje działanie cyklin.
Poziom cyklin w komórkach znajdujących się w fazie G0 utrzymuje się na bardzo niskim poziomie. Jednak kiedy komórkę 'obleje się' czynnikami wzrostowymi, ilość cząsteczek cyklin wzrasta i komórka zaczyna przygotowywać się do podziału. Mniej więcej na tym polega powrót komórki z fazy G0 do cyklu komórkowego.
A skąd komórka wie, kiedy się zestarzeć i przestać się dzielić?
Niektórzy twierdzą, że duże znaczenie mają segmenty DNA zwane telomerami. Telomery znajdują się na końcach chromosomów i niczym 'kapturki' chronią chromosomy przed sklejaniem podczas podziałów i innymi uszkodzeniami. Jednak w fazie S, czyli podczas replikacji DNA, telomery nieznacznie się skracają... aż po (najczęściej) kilkudziesięciu podziałach osiągają wartość progową. To jest dla komórki sygnałem, że należy wejść w etap starzenia się, a potem śmierci.
Niektóre komórki wytwarzają enzym zwany telomerazą, który potrafi wydłużać telomery i 'oszukiwać' ten zegar biologiczny. Takie komórki mogą dzielić się dłużej niż inne. Telomerazę produkują m.in. komórki zarodkowe, komórki macierzyste szpiku kostnego, komórki jelit i inne komórki, które szybko się dzielą. Wiele komórek nowotworowych też wytwarza telomerazę; uważa się, że między innymi z tego powodu komórki raka mogą dzielić się tak szybko i w niekontrolowany sposób. Jednak rola telomerazy w powstawaniu nowotworów nie jest jeszcze do końca wyjaśniona: być może sama obecność telomerazy w komórce utrudnia mutacje (bo telomeraza przyczepia się do telomerow i zabezpiecza chromosomy przed uszkodzeniem), a długość telomerów nie ma tak dużego znaczenia. Istnieją też inne teorie tłumaczące starzenie się komórek. Niektóre z nich uwzględniają duże znaczenie uszkodzeń DNA (zwłaszcza mitochondrialnego) przez wolne rodniki.
Niektóre komórki, na przykład te, w których doszło do poważnych uszkodzeń DNA, opuszczają cykl komórkowy i umierają na drodze programowanej śmierci, czyli apoptozy.